АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ГИСТОГЕНЕЗ И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ МЕДУЛЛЯРНЫХ КАРЦИНОМ

Прочитайте:
  1. IV. ОСОБЕННОСТИ ВЕНОЗНОГО ОТТОКА ОТ ОРГАНОВ ГОЛОВЫ И ШЕИ
  2. LgE-опосредованные заболевания. Принципы диагностики заболеваний. Особенности сбора анамнеза. Наследственные аспекты аллергический заболеваний
  3. V2: Кости нижней конечности, их соединения. Особенности строения стопы человека. Рентгеноанатомия суствов нижней конечности. Разбор лекционного материала.
  4. V2:Анатомо-физиологические особенности зубов и слизистой оболочки полости рта. Эмбриогенез полости рта и зубов
  5. VI. Особенности влияния различных факторов на фармакологический эффект ЛС.
  6. А. Особенности инволюционных (пресенильных) психозов.
  7. Аденокарцинома почки
  8. Аденокарцинома почки
  9. Аденокарциномные предраки
  10. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ КЛИНИЧЕСКОЙ СМЕРТИ

Медуллярные карциномы выделены в отдельную группу зло­качественных опухолей щитовидной железы. За последние 20 лет они явились предметом самого пристального изучения предста­вителями различных медицинских специальностей (клинициста­ми, морфологами, генетиками, биохимиками). В результате иссле­дований удалось доказать, что медуллярные карциномы представ­ляют собой совершенно особую нозологическую группу, отличную от других злокачественных опухолей щитовидной железы, что обусловлено в первую очередь особенностями гистогенеза медул­лярных карцином [12, 66].

Медуллярный рак щитовидной железы развивается из парафол-ликулярных С-клеток. Это единственная опухоль щитовидной же­лезы, развивающаяся из С-клеток. Последние входят в состав дис-семинированной или диффузной нейроэндокринной системы (APUD-системы), представленной отдельными клетками или небольшими клеточными группами, способными вырабатывать биогенные амины и полипептидные гормоны. Вопрос о гистогенезе APUD-клеток окончательно не решен. Большинство исследователей считают, что эти клетки происходят из неврального гребешка. Гистогенетические особенности медуллярных опухолей щитовидной железы столь отчетливы и значительны, что существуют сомнения в правильности отнесения этих опухолей к карциномам. Ряд морфологов счита­ют более правильным говорить о доброкачественных (аденомы) и злокачественных опухолях из С-клеток.

И. М. Кветной [46] предлагает называть все клетки, относя­щиеся к APUD-системе, апудоцитами, а опухоли, развившиеся из


248 Глава 14

апудоцитов, — апудомами. В таком случае, медуллярный рак щи­товидной железы является одним из видов апудом. С точки зре­ния гистогенеза, такое обозначение, конечно, совершенно правиль­ное. Но в литературе прочно укрепился привычный для всех термин медуллярный рак или солидный рак с амилоидозом стро-мы, которого мы и будем придерживаться.

Клиническое своеобразие медуллярных карцином в значитель­ной степени определяется особенностями гистогенеза.

Медуллярные карциномы щитовидной железы гормонально ак­тивны, они секретируют кальцитонин. Известно, что этот гормон вырабатывается С-клетками щитовидной железы и обладает ги-покальциемирующим действием. У больных медуллярным раком щитовидной железы содержание кальцитонина в плазме резко по­вышено (в 1000-10 000 раз больше, чем в норме). Подтвержде­нием того, что медуллярная карцинома продуцирует кальцито­нин, являются следующие факты:

1) у больных медуллярным раком всегда определяется высо­кая концентрация гормона в сыворотке;

2) опухолевая ткань содержит заметно больше гормона, чем нормальная ткань щитовидной железы;

3) кальцитонин обнаруживается иммуноцитохимическими ме­тодами в цитоплазме опухолевых клеток;

4) в культуре ткани медуллярного рака in vitro происходит синтез чистого гормона.

Кальцитонин является специфичным и очень чутким мар­кером медуллярного рака щитовидной железы. Концентрация гормона может быть надежным критерием оценки радикаль­ности операции и самым ранним признаком рецидива заболе­вания [35, 66].

Кальцитонин и паратгормон являются основными регуля­торами обмена кальция. Удивительно, что столь значительное повышение концентрации кальцитонина в плазме у больных медуллярным раком щитовидной железы не сопровождается за­метными нарушениями минерального обмена. Казалось бы, что в такой ситуации следует ожидать выраженной гипокальцие-мии вплоть до тетании. Однако этого не происходит. Отсут­ствие выраженного гипокальциемического эффекта при медул­лярных карциномах щитовидной железы объясняют включением механизма саморегуляции мембранных рецепторов клеток-


Медуллярный рак щитовидной железы 249

мишеней. При повышении концентрации гормона среднее число мембранных рецепторов снижается [29].

Такое объяснение вряд ли можно считать исчерпывающим, уж очень велика концентрация гормона крови. Можно представить, что имеется какая-то субстанция, блокирующая гормон или пере­водящая его в неактивную форму. Во всяком случае, следует признать, что истинная роль кальцитонина в регуляции внекле­точного гомеостаза кальция не совсем понятна.

Способность продуцировать кальцитонин является показа­телем высокой органоспецифичности опухоли и свидетельствует о высокой степени ее дифференцировки. Медуллярный рак щи­товидной железы продуцирует и целый ряд других активных гормоноподобных веществ — простагландины, серотонин, ме­ланин, раковоэмбриональный антиген (РЭА), пролактин, сома-тостатин и другие. Медуллярная карцинома может быть ис­точником эктопической продукции и адренокортикотропного гормона (АКТГ) [29, 66].

Большой клинический интерес представляет продукция опу­холью простагландинов. Известно, что эти биологически актив­ные вещества участвуют в деятельности эндокринной системы и активно влияют на различные системы организма. Установлено, что один из видов простагландинов (Е) является медиатором ангиогенеза. Известно также, что ангиогенез играет ведущую роль в развитии опухоли, поскольку рост опухоли начинается только тогда, когда она прорастает капиллярами и скорость ее роста пропорциональна степени васкуляризации. Таким образом, медул­лярные карциномы, с одной стороны, в высшей степени органо-специфичны (то есть способны продуцировать тиреокальцитонин, как и нормальные С-клетки щитовидной железы), с другой сто­роны, они продуцируют вещества, стимулирующие канцерогенез. Эта двойственность, возможно, объясняет их клинические особен­ности и особенности темпа роста, их промежуточное положение между высокодифференцированными и анапластическими кар­циномами щитовидной железы.

Гормональная активность медуллярного рака щитовидной же­лезы объясняет ряд необычных клинических проявлений этого заболевания. Среди клинических симптомов, которые характерны для медуллярного рака щитовидной железы и необычны для других форм опухоли, на первое место следует поставить диа-


250 __________________________________________________ Глава 14

рею. Подобные жалобы наблюдаются приблизительно у '/3 боль­ных. Длительное время развитие диареи связывали с действием кальцитонина. Однако в эксперименте было показано, что вве­дение кальцитонина не приводит к усилению перистальтики ки­шечника. В последние годы получены убедительные данные, что причиной поносов при медуллярном раке щитовидной железы является усиленная продукция простагландинов. Диарея пре­кращается после удаления опухоли и возобновляется при развитии рецидива заболевания. Таким образом, этот клини­ческий признак является достаточно чувствительным в отно­шении оценки эффективности проведенного лечения. При наличии опухоли поносы носят упорный характер, изнуряют больных и в случаях, когда радикальное оперативное вмеша­тельство и не выполнимо, плохо поддаются симптоматической терапии. Необходимо отметить, что этот характерный клини­ческий симптом медуллярного рака обычно недооценивают и врачи, и пациенты. Одна из наблюдаемых нами пациенток в течение 8 лет многократно и безуспешно лечилась в гастро­энтерологических стационарах по поводу предполагаемого ко­лита. Имеющиеся у нее изменения щитовидной железы расце­нивались как сопутствующее заболевание (зоб). Между тем сим­птом этот столь характерен, что, по-видимому, следует считать правилом при упорной диарее определение содержания каль­цитонина в сыворотке крови.

Характерной особенностью медуллярного рака щитовидной же­лезы является частое сочетание с другими эндокринными опухо­лями. В 1961 г. J,Sipple отметил,что у больных феохромоцито-мой рак щитовидной железы наблюдается в 14 раз чаще, чем сре­ди лиц, не страдающих опухолью надпочечника. Такое сочетание — опухоль надпочечников и медуллярный рак щитовидной железы — получило название синдрома Сиппла. Позднее оказалось, что у боль­ных синдромом Сиппла часто имеются аденомы или гиперплазия паратиреоидных желез. Существует мнение о том, что гиперпла­зия околощитовидных желез у больных медуллярным раком щитовидной железы является компенсаторной реакцией на высо­кое содержание кальцитонина. Однако такая точка зрения вызывает ряд возражений.

У значительного числа больных медуллярным раком щито­видной железы отмечается нормальное содержание паратгормо-


Медуллярный рак щитовидной железы 251

на, несмотря на высокую концентрацию кальцитонина. Кроме того, у родственников больных медуллярным раком определяется иног­да высокое содержание паратгормона задолго до развития у них опухоли щитовидной железы.

Для обозначения такого рода сочетаний нескольких эндок­ринных опухолей принят термин «синдром множественных эн­докринных неоплазий» — синдром МЭН типа I* и II. Синд­ром МЭН-П включает сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитому и поражения околощитовидных же­лез, обусловленное их гиперплазией или аденомой. Такое со­четание обычно называют синдромом МЭН-Па (синдром Сип-пла). К синдрому МЭН-Пб относят сочетание медуллярного рака щитовидной железы с множественными поражениями нервной системы. Проявлением такого поражения могут быть множественные невромы слизистой оболочки рта, языка, губ, век. кожи. Описаны сочетания медуллярного рака щитовидной железы с нейрофиброматозом Реклингхаузена, несахарным диабетом, обусловленным поражением гипофиза. Некоторые авторы от­мечают своеобразную внешность у больных с синдромом МЭН-Пб — «марфаноподобная» внешность — вытянутое лицо, от­топыренные уши, толстые губы. Нередко наблюдаются аномалии скелета — впалая грудь, кифоз. По мнению К. Я. Казеева и соавт. [38], нет ни одного опухолевого поражения нейроэкто-дермального генеза, которое не было бы описано при синдро­ме МЭН-11б (рис. 21).

Такое многообразие и характерная комбинация симптомов позволяет рассматривать медуллярный рак щитовидной железы как, в определенном смысле, системное заболевание, которое, кроме поражения С-клеток, часто характеризуется множествен­ными поражениями и других элементов APUD-системы. Иными словами, для медуллярного рака щитовидной железы характерно частое сочетание с другими апудомами. Подтверждением та­кой точки зрения является часто наблюдаемая мультицентрич-ность поражения парных органов при этом заболевании. Так, при синдроме МЭН-Па нередко имеются двусторонние фео-хромоцитомы и гиперплазии (или аденомы) всех четырех око-

* Синдром МЭН-I (синдром Вернера) — сочетание опухолей гипофиза, поджелудочной и околощитовидных желез.


252 Глава 14

Рис. 21. Больная А., 17 лет. Синдром МЭН-Пб. а — толстые губы; б, в — невромы слизистой оболочки языка.

лощитовидных желез, поражение щитовидной железы носит многофокусный характер с вовлечением обеих долей. Таким образом, синдром МЭН-П представляет собой поражение не­скольких звеньев APUD-системы. Такое строго избирательное поражение определенных звеньев APUD-системы само по себе позволяет предполагать, что в патогенезе заболевания опреде­ленную роль играют генетические дефекты.


Медуллярный рак щитовидной железы 253

В настоящее время убедительно доказано, что в патогенезе ме­дуллярного рака щитовидной железы наследственные факторы иг­рают важную роль. Дело в том, что эти опухоли могут носить как спорадический, так и семейный характер.

Семейный медуллярный рак щитовидной железы — генети­ческое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследо­вания. Он может быть составной частью синдрома МЭН-Па или МЭН-11б [19, 35, 54].

Существование наследственной формы медуллярного рака щи­товидной железы — это еще одна принципиальная особенность этих карцином.

Наследственные формы заболевания, по литературным дан­ным, составляют приблизительно 1/3 всех медуллярных кар­цином щитовидной железы [35, 54, 66]. Создается впечатление, что наследственные формы этих опухолей в действительнос­ти, вероятно, наблюдаются заметно чаще. Дело в том, что клиницисты, как правило, довольствуются только анамнести­ческими данными, клинико-генеалогические исследования про­водятся редко. Понятно, что достоверно отвергнуть наследствен­ную форму заболеваний можно только после соответствующего обследования родственников больного медуллярным раком щитовидной железы. Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что наследственные формы медулляр­ного рака бывают одним из проявлений синдрома МЭН-П, однако возможны семейные формы изолированной опухоли щи­товидной железы.

При обследовании родственников больных медуллярным ра­ком щитовидной железы, кроме обычного физикального исследо­вания, проводится обязательное определение уровня кальцитонина в крови, который является очень чувствительным маркером опу­холи, а также содержания РЭА.

Высокий базальный уровень кальцитонина в крови или рез­кое повышение его в ответ на провоцирущий тест (введение со­лей кальция или пентагастрина) является основанием для выде­ления обследуемого в группу риска в отношении медуллярного рака щитовидной железы.

По мнению Р. Ф. Гаркавцевой и И. Е. Лисянского [25], при клинико-генетических исследованиях семей пробанда основанием для формирования группы риска могут быть следующие признаки:


254 Глава 14

1) «марфаноподобный» фенотип, наличие хромаффином или других нейрокристопатий (опухолей из дериватов нервного гре­бешка, апудом);

2) повышение концентрации кальцитонина;

3) наличие хромосомных аномалий (деления хромосомы XX на участке р 12.2 и/или повышение уровня хромосомной неста­бильности в лимфоцитах).

Таким образом, обследование родственников больного медул­лярным раком щитовидной железы включает клиническое био­химическое и генетическое обследование.

Патологическим принято считать базальный уровень кальци­тонина, превышающий 100 пг/мл, и пик стимулированного — более 500 пг/мл [35]. Уровень базального и стимулированного кальцитонина повышен у детей и уменьшается с возрастом.

Очень перспективными представляются генетические обсле­дования. Установлено, что у больных с семейной формой ме­дуллярного рака щитовидной железы наблюдаются мутации в RET-проонкогене [35]. Оказалось, что это очень специфич­ный маркер опухоли, более чувствительный, чем уровень каль­цитонина. Проведение генетического исследования на наличие мутаций в RET-проонкогене показано всем членам семьи боль­ного МЭН или семейным медуллярным раком, а также в слу­чае спорадического медуллярного рака. Носители генетических мутаций принципиально подлежат профилактической тиреоид-эктомии. Во всяком случае, они требуют диспансерного наблю­дения с ежегодным биохимическим тестированием (уровень каль­цитонина). При положительной пентагастриновой пробе показана операция [35].

Частота выявления опухолей среди родственников пробанда различна. Вероятно, в определенной степени выявление «скры­тых» форм наследственного медуллярного рака зависит от тща­тельности и полноты обследования возможно большего числа лиц, находящихся в родстве. Такое обследование иногда трудно орга­низовать по чисто техническим причинам.

Н. Blaser [97] наблюдал 117 членов семьи больного МЭН-Иа на протяжении 20 лет. Оперированы 35 человек, у 12 из них медуллярный рак щитовидной железы обнаружен при скринин-говом обследовании. Автор рекомендует в соответствии с се-мейно-генетической картиной обследовать родственников боль-


Медуллярный рак щитовидной железы 255

ного, включая группу риска детей начиная с 4 лет, хотя, по его мнению, признаки заболевания могут проявиться и в более раннем возрасте.

Мы наблюдали двух сестер-близнецов, у которых в возрасте 16 лет был диагностирован медуллярный рак щитовидной желе­зы. Девочки были оперированы в одной из больниц Хабаровско­го края, а потом наблюдались в НИИ онкологии в связи с пере­ездом в Санкт-Петербург. Мать больных здорова. У обеих боль­ных опухоль щитовидной железы была одним из проявлений синдрома МЭН-Пб и сочеталась с невромами слизистой оболоч­ки ротовой полости и языка.

Существование наследственных форм медуллярного рака щи­товидной железы — факт чрезвычайно важный с нескольких точек зрения. Прежде всего, это убедительное доказательство роли наследственного фактора в канцерогенезе конкретного вида опухолей щитовидной железы. Тем более что имеются цитоге-нетические исследования, показывающие связь этого заболевания с определенными хромосомными аномалиями [19, 35]. Результаты клинико-генетических исследований позволяют врачу совершенно осмысленно и объективно определить группу риска в отношении возможного развития С-клеточных опухолей щитовидной же­лезы. Формирование подобных групп риска — это уже реальный путь к действительно раннему (доклиническому) выявлению опухоли.

Следует еще раз подчеркнуть, что кальцитонин является чрез­вычайно специфичным, высокочувствительным маркером медул­лярного рака, что позволяет делать отбор пациентов наиболее объективно. Так как наследственные медуллярные карциномы щи­товидной железы часто являются одним из факторов проявления синдрома МЭН типа Па или Пб, то больные, страдающие фео-хромоцитомой, множественными невромами слизистых оболочек языка и полости рта, должны быть обследованы в отношении воз­можной опухоли щитовидной железы.

Медуллярный рак щитовидной железы — сравнительно редкая форма опухоли и занимает, по данным литературы, от 3 до 13% всех злокачественных опухолей щитовидной железы [66, 153].

Заболевание встречается у женщин несколько чаще, чем у муж­чин. Соотношение мужчин и женщин при медуллярном раке щи­товидной железы составляет 1:1,2. Таким образом, медуллярный


256 Глава 14

рак наблюдается у мужчин несколько чаще, чем другие злокаче­ственные опухоли щитовидной железы. Возрастной состав боль­ных медуллярным раком очень «пестрый». Опухоли наблюда­ются у детей и глубоких стариков, но чаще после 40 лет. Надо заметить, что средний возраст больных спорадической формой опухоли выше, чем при синдроме МЭН-Н [126, 153]. Более моло­дой возраст больных с наследственными формами опухоли в оп­ределенной степени объясняется, вероятно, тем, что по крайней мере часть этих больных активно выявляют на доклинических стади­ях опухоли. Эта возрастная разница бывает очень существенна. Так, по данным К. Kakudo и соавт. [126], средний возраст боль­ших со спорадической формой медуллярного рака щитовидной железы составил 48,5 лет, а при синдромах МЭН-На и МЭН-Нб — 37,7 и 23,4 соответственно.

В нашей стране наибольшим опытом в отношении медулляр­ного рака щитовидной железы обладает ОНЦ РАМН, в клиниках которого лечились 82 больных, что составило 12% пациентов, стра­давших злокачественными опухолями щитовидной железы [67].

Мы наблюдали 78 больных медуллярным раком щитовидной железы, в том числе 54 женщин и 24 мужчин в возрасте от 16 до 72 лет. Возрастной состав больных представлен в табл. 7.

Как видно из таблицы, только 4 больных были моложе 20 лет, а 49 пациентов (63%) — старше 40 лет. Таким образом, возраст­ной состав больных заметно отличался от больных папиллярным раком щитовидной железы.

Кроме указанных проявлений, свойственных только С-кле-точным карциномам, эти опухоли сопровождаются симптома­ми, общими для всех новообразований щитовидной железы и

Таблица 7 Возраст больных медуллярным раком щитовидной железы

 

Возраст(в годах) Число больных
До 20  
21-30  
31-40  
41-60  
Старше 60  
Всего  

Медуллярный рак щитовидной железы 257

обусловленными размерами, локализацией опухоли и стадией процесса.

Основная жалоба больных — наличие опухоли на передней поверхности шеи. Опухоль медленно увеличивается и сравнитель­но редко достигает таких размеров, чтобы вызвать стеноз трахеи. В отличие от анапластических карцином, у больных, страдающих медуллярным раком щитовидной железы, обычно бывает доста­точно длительный анамнез.

Среди наблюдавшихся нами 78 больных медуллярным раком щитовидной железы только у 15 был анамнез до года, 58 человек считали себя больными в течение 2-10 лет, а 5 - даже более 10 лет. Эти данные свидетельствуют о достаточно медленном темпе рос­та медуллярных карцином. Однако наблюдаются и случаи зна­чительно более бурного течения заболевания с обширным мета-стазированием и генерализацией процесса.

Медуллярные карциномы метастазируют преимущественно лимфогенным путем, причем чаще, чем при других опухолях щи­товидной железы, поражаются загрудинные лимфатические узлы. К моменту госпитализации регионарные метастазы определяют­ся у 30-50% больных [66], у 52% больных медуллярным раком щитовидной железы регионарные метастазы были первым клини­ческим симптомом заболевания. Из наблюдаемых нами 49 пер­вичных больных медуллярным раком щитовидной железы толь­ко у одного к моменту госпитализации не определялись регио­нарные метастазы. В дальнейшем этому больному потребовалась шейная лимфаденэктомия. Только у 10% больных в анализируе­мой группе первичная опухоль не определялась клинически.

Гематогенными метастазами поражаются легкие и кости (пре­имущественно легкие). Гематогенные метастазы появляются срав­нительно поздно и являются признаками генерализации про­цесса.

Характер метастазирования медуллярных карцином прибли­жает их к высокодифференцированным (папиллярным) опу­холям щитовидной железы. Пожалуй, отличием является бо­лее частое поражение загрудинных и медиастинальных лим­фатических узлов.

При синдромах МЭН типа 11а и 11б клиническая картина может быть самой разнообразной и определяется характером и локали­зацией других новообразований.


258 __________________________________________________ Глава 14


Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1312 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.011 сек.)