АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Биотрансформация лекарственных средств

Прочитайте:
  1. B. Медленно действующие противоревматоидные средства
  2. I). Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы).
  3. II). Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.
  4. II. Острые нарушения памяти и сознания, обусловленные алкоголем и лекарственными средствами
  5. II. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. ДЕПОНИРОВАНИЕ
  6. III). Сосудорасширяющие препараты прямого миотропного действия (миотропные средства).
  7. III. Главная причина преждевременной старости, выпадения и поседения волос: средство сохранения молодости и красоты
  8. VI. ОСНОВНЫЕ ПРИНЯТЫЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. ИОНИЗИРУЮЩИЕ ИЗЛУЧЕНИЯ И ГИПЕРБАРИЧЕСКАЯ ОКСИГЕНАЦИЯ ПРОТИВ РАКА — ОШИБКИ ОНКОЛОГИИ
  9. VII. НОВЫЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
  10. VII. Побочные действия средств, применяемых для лечения заболеваний глаз

При введении лекарства в организм происходит включение процессов, направленных на его разрушение и выделение из организма. Некоторые растворимые в воде лекарства выделяются почками в неизмененном виде, другие подвергаются воздействию ферментов.

Биотрансформация (метаболизм) – это универсальное понятие, отражающее химические изменения, которым подвергаются в организме ксенобиотики (чужеродные вещества, включая и лекарства). Основной биологической идеей биотрансформации является освобождение организма от ксенобиотика либо путем его утилизации в качестве энергетического или пластического субстрата, либо путем его перевода в форму, удобную для выделения. Поэтому соответствующие биохимические процессы можно было бы рассматривать как систему дезинтоксикации, однако такой взгляд был бы слишком упрощенным.

Во-первых, токсичность многих ксенобиотиков обусловлена не самим веществом, а продуктами его биотрансформации. Это в полной мере относится и к лекарствам. Так, например, токсичность лидокаина определяется образованием в процессе его биотрансформации ксилидид моноэтилглицина.

Во-вторых, большое число препаратов имеет активные дериваты (метаболиты), фармакологическое действие которых, сравнимо или значительно превышает таковое у первоначального вещества. Так, активность 4-гидрокси-пропранолола, образующегося в печени при первом прохождении, сравнима с активностью самого пропранолола (анаприлин, обзидан); однако, в связи с тем, что первый обладает меньшим периодом полувыведения (см. ниже), разные способы введения данного препарата обеспечивают разную его эффективность. На примере ингибитора АПФ эналаприла (ренитека, энапа), можно продемонстрировать увеличение активности фармакологического вещества в процессе биотрансформации, поскольку его метаболит эналаприлат, образующийся в процессе гидролиза, в 10 раз превышает активность исходного вещества. В ряде случаев одни лекарства могут превращаться, в вещества, используемые как другие лекарства: например, кодеин способен трансформироваться в морфин или теофиллин (у новорожденных) – в кофеин.

В-третьих, существует ряд препаратов, которые, будучи сами фармакологически неактивными, представляют собой как бы транспортные вещества. Они метаболизируются до фармакологически активных веществ только после абсорбции и прохождения через печень, например, муколитик бромгексин, или при попадании в вирус, например, противовирусное средство ацикловир. Такие препараты называются пролекарствами. Со временем иногда появляется возможность отказаться от них, перейдя к выпуску непосредственно активного начала: вместо не применяющегося сегодня фенацетина («пролекарства») широко используется его активный дериват – парацетамол.

Биотрансформация лекарств протекает во многих органах. В порядке убывания значимости органы и ткани, принимающие участие в биотрансформации, можно расположить следующим образом: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. В этом процессе могут участвовать также надпочечники, гладкие и поперечнополосатые мышцы, эндотелий сосудов, кровь и т. п.

В реакциях биотрансформации выделяют два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение.

На первом этапе ЛС подвергается окислению, восстановлению или гидролизу. Ключевую роль в эту фазу играет система изоферментов цитохрома Р450 – главная окисляющая система организма, связанная с эндоплазматическим ретикулумом (эндоплазматическая или микросомальная система). Клетки печени и кишечника особенно богаты ферментами системы цитохрома Р450. Важнейшими свойствами этой системы являются:

- возможность биотрансформировать практически все известные химические соединения;

- способность связывать молекулярный кислород;

- высокая индуктивность (повышение активности фермента под влиянием внешних факторов).

Возможна селективная индукция определенных изоферментов и более или менее неселективная индукция. Последняя может возникать под влиянием алкоголя и ингредиентов табачного дыма, в связи с чем, у лиц с, так называемыми, вредными привычками может существенно снижаться эффективность множества препаратов. Важно подчеркнуть возможность не только индукции, но и ингибиции ферментов этой системы (например, уксусным альдегидом, образующимся при восстановлении этанола под влиянием алкогольдегидрогеназы).

Хотя, как уже указывалось, конечной целью биотрансформации служит «дезинтоксикация», из лекарственных средств могут образовываться эпоксиды и азотосодержащие оксиды, способные вступать во взаимодействие с белками, повреждая их и делая чужеродными для организма. В результате запускается иммунный ответ и процесс аутоагрессии. Повреждая клеточные мембраны, нарушая синтез нуклеиновых кислот эпоксиды, азотосодержащие оксиды и некоторые другие метаболиты вызывают процессы канцерогенеза, мутагенеза или тератогенеза. Среди таких потенциально опасных лекарств в качестве примера можно назвать дифенгидрамин (димедрол) и триметоприм (составная часть комбинированного препарата ко-тримоксазола – бисептола, бактрима и др.)

На втором этапе происходят завершение дезинтоксикации. В результате образования конъюгатов с остатками неорганических и органических кислот, включая аминокислоты (серной, уксусной, глюкуроновой, глутаминовой, глицином, глутатионом) или метильными группами лекарственные средства почти полностью утрачивают свою фармакологическую активность и, приобретая растворимость в воде, выводятся с мочой или желчью.

Особо необходимо подчеркнуть, что в случаях, когда каждая из фаз выступает в качестве самостоятельной биотрансформирующей системы (например, окисление алкоголя до углекислого газа и воды или ацетилирование сульфаниламидов), высокая активность одной из них обычно сочетается с низкой активностью другой (что детерминировано генетически). Так, среди коренных северных народов очень высок процент «быстрых ацетиляторов», что сочетается с низкой способностью к окислению ксенобиотиков и плохой переносимостью алкоголя.

Биохимические процессы как I, так и II этапа, зависят от функционального состояния множества систем организма – от характера оксигенации тканей, от состояния печеночного кровотока (его уменьшение может вести к замедлению биотрансформации), от белково-синтетической функции в целом и активности синтеза ферментов в частности и т.д. и т.п. Поскольку активность синтеза белка и ферментов меняется с возрастом, у лиц старших возрастных групп наблюдается снижение биотрансформации ксенобиотиков (что требует особой осторожности при дозировании лекарств у них). Существенные особенности биотрансформации лекарств наблюдаются в разные периоды созревания детей (с чем связаны известные ограничения применения определенных препаратов в педиатрии и детские дозы). Например, недостаточная зрелость ферментных систем у новорожденных и грудных детей приводит к тому, что жирорастворимые лекарства дольше остаются фармакологически активными.

Многие лекарства одновременно подвергаются нескольким реакциям каждой из фаз. Такое дублирование обеспечивает высокую надежность деятельности системы в целом. При этом конечные продукты биотрансформации могут различаться при измененном состоянии отдельных систем организма, например, у детей разного возраста.

Поскольку наиболее активно биотрансформация протекает в печени, все лекарства могут быть разделены на препараты с высоким и низким печеночным клиренсом (см. ниже).


Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1640 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.004 сек.)