АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Фармакокинетика. При применении менадиона натрия бисульфита внутрь его эффект развивается через 12-24 ч, а при внутримышечном введении - через 2-3 ч

При применении менадиона натрия бисульфита внутрь его эффект развивается через 12-24 ч, а при внутримышечном введении - через 2-3 ч. При внутривенном введении менадиона натрия бисульфита в дозе 15 мг ПИ увеличивается на 10-30% уже через 30 мин. Длитель­ность латентного периода зависит от активности синтеза факторов свёртывания в печени. Увеличение доз витамина К не сокращает ла­тентного периода действия, но часто приводит к возникновению ре­зистентности к антикоагулянтам непрямого действия. У больных с повышенной чувствительностью к непрямым антикоагулянтам по­вышена также чувствительность к витамину К,.

Витамин К, хорошо всасывается при приёме внутрь, витамин К₃ - несколько хуже. Всасывание витамина К, происходит только с учас­тием жёлчи. Витамин К, хорошо растворим в жирах, плохо - в воде. Менадиона натрия бисульфит хорошо растворим в воде. Выводится частично с жёлчью, частично через почки.

Показания

Менадиона натрия бисульфит и другие препараты витаминов К применяют при чрезмерном снижении ПИ, в случае развития тяжё­лых или опасных кровотечений на фоне применения антикоагулян­тов непрямого действия, нарушениях протромбинсинтетической фун­кции печени.

Побочные эффекты и противопоказания

При применении данной группы препаратов возможны повышен­ная свёртываемость крови, тромбоэмболия.

Препараты противопоказаны при повышенной к ним чувствитель­ности, повышенной свёртываемости крови, тромбозах, эмболиях, гемолитической болезни новорождённых.

Фибринолитики - активаторы плазминогена

Основные тромболитические препараты - стрептокиназа, стрептодеказа и алтеплаза.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Стрептокиназа - фермент, продуцируемый Р-гемолитическим стрептококком группы С. Стрептокиназа - непрямой активатор плазминогена, образующий с ним комплекс, активирующий переход плазминогена в плазмин. Плазмин обладает способностью расщеп­лять фибрин тромба и фибриноген, циркулирующий в крови. Анти­генные свойства стрептокиназы могут быть причиной аллергических реакций, однако частота развития их развития ьевысока (0, 1%). Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение 1 года.

Алтеплаза - тканевой активатор плазминогена, фермент, синте­зируемый клетками млекопитающих и способный превращать плаз- миноген в плазмин в присутствии фибрина. Активе ция плазминоге­на алтеплазой происходит на поверхности фибрина; образующийся плазмин защищён от действия ингибитора а₂-антиплазмина.

Стрептодеказа - препарат стрептокиназы из груг пы иммобилизи- рованных ферментов; получен путём нанесения стрептокиназы (её иммобилизации) на водорастворимую полисахаридн>ю матрицу. В свя­зи с этим стрептодеказа длительно циркулирует в крови, оказывая про­лонгированное фибринолитическое действие. Активность препарата оценивают в фибринолитических единицах (ФЕ). Разовое введение одной средней терапевтической дозы стрептодеказь вызывает повы­шение фибринолитической активности крови в течение 48-72 ч. В те­рапевтических дозах стрептодеказа вызывает значительное увеличение в крови активатора плазминогена и выраженное тромболитическое действие, незначительно влияя на показатели свёртываемости крови.

Фармакокинетика

Стрептокиназа имеет белковую структуру, при приёме внутрь она разрушается в ЖКТ. При внутривенном введении T препарата со­ставляет около 30 мин, Т_|/2 комплекса стрептокиназа-плазминоген - 80-90 мин. Стрептокиназа распределяется в системном кровотоке, наибольшее её количество определяют в органах и тканях, содержащих отложения фибрина в мелких тромбах. Часть её связывается с антистрептокиназами (AT, образовавшимися в результате предшествующей сенсибилизации стрептококками) с образованием комплексов, час­тично выводимых с мочой, а частично разрушающихся в печени и селезёнке до аминокислот и пептидов, также элиминируемых почками.

Стрептокиназа проникает во внесосудистые пространства (интерстициальную жидкость и лимфу). Достаточно хорошо проникает через плаценту в I триместре беременности, а во II и III триместрах через интактную плаценту проходит лишь небольшое количество вве­дённого препарата, что незначительно активирует оибринолитичес- кую систему плода. Применение стрептокиназы приводит к увели­чению содержания антистрептокиназ в крови беременной и плода. В молоко матери переходит в незначительном количестве.

Показания и режим дозирования

Основные показания к применению тромболитических препара­тов - острый распространённый тромбоз глубоких вен таза и ниж­них конечностей, острая массивная тромбоэмболия лёгочной арте­рии или менее выраженная тромбоэмболия на фоне нарушений функций дыхательной системы и ССС, острая периферическая эм­болия или артериальный тромбоз при невозможности хирургическо­го вмешательства, хронические стенозы крупных артериальных со­судов длительностью несколько недель (месяцев), нестабильная стенокардия с выраженным прогрессированием симптоматики и вы­соким риском возникновения инфаркта миокарда, острый инфаркт миокарда в первые 6-12 ч.

Установлена линейная зависимость между временем начала тром- болитической терапии и смертностью, поэтому предполагают её начинать на 1-2 ч раньше по сравнению с существующими на сегод­няшний день требованиями.

Наиболее распространена схема внутривенного введения стрептокиназы в дозе 1500000 ME в 90 мл физиологического раствора. Пер­вую половину дозы вводят в течение 20 мин, вторую - 40 мин. При развитии артериальной гипотензии скорость введения препарата можно уменьшить. Перед введением стрептокиназы целесообразно определить содержание фибриногена, тромбиновое время и активи­рованное частичное тромбопластиновое время, а также количество тромбоцитов и гематокрит. В связи с коротким Т_1/2 стрептокиназу следует назначать в виде непрерывной инфузии; прерывистое введе­ние её с большими (часовыми) интервалами небезопасно. Как пра­вило, препарат вводят в течение 16-18 ч. При выраженных артери­альных и венозных тромбозах может потребоваться введение препарата в течение 4 дней, а при достижении частичного успеха те­рапия может быть продолжена до 6 дней. Более длительное лечение не проводят вследствие быстрого нарастания содержания AT к стреп- токиназе и развития резистентности к ней.

Схема внутривенного введения алтеплазы: 100 мг препарата ра­створяют в 100 мл апирогенной воды. В течение 1-2 мин вводят 15 мг болюсно, затем в виде инфузии (50 мг в течение 30 мин, последующие 35 мг за 60 мин). После завершения инфузии вводят гепарин (5000 ЕД болюсно, затем капельно со скоростью 1000 ЕД/ч) под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, удлиняя его в 2-2,5 раза больше нормальных показателей (60-80 с).

По действию, показаниям, противопоказаниям стрептодеказа ана­логична стрептокиназе. Вводят стрептодеказу в/в струйно в пробной дозе 300 000 ФЕ. Затем через 1 ч при отсутствии побочных явлений вводят дополнительно ещё 2 700 000 ФЕ. Скорость введения 300 000-600 000 ФЕ/мин. Для предупреждения ретромбозов вводят гепарин в терапевтической дозе не ранее чем через 4 ч после прекращения фиб- ринолитической терапии с последующим переходом на профилакти­ческие дозы или анти коагулянты непрямого действия.

Побочные эффекты и противопоказания

Геморрагический синдром при назначении стрептокиназы на­поминает ДВС, а иногда и провоцирует его. В зависимости от степе­ни нарушения свёртываемости крови и дозы препарата его частота колеблется от 10 до 20%, однако при точном соблюдении правил назначения он не носит тяжёлого характера, его частота снижает­ся до 1%. Возможны распространённые подкожные кровоизлияния, гематомы в местах внутримышечных инъекций. Спонтанные кро­воизлияния и кровотечения без наличия предрасполагающих фак­торов, как правило, не возникают. Вероятность развития гемор­рагического синдрома значительно увеличивается при сочетанном применении стрептокиназы и гепарина. При развитии геморрагичес­ких осложнений применяют аминокапроновую кислоту, антигемо- фильную плазму.

Применение стрептокиназы нередко приводит к таким нежела­тельным последствиям, как повышение температуры тела, озноб, го­ловная боль, боли в суставах, спине, тошнота, рвота, потливость, тахикардия, чувство нехватки воздуха, тревога, возбуждение, крапив­ница, артериальная гипотензия. Они могут быть результатом массив­ного поступления в кровь продуктов тромболиза или следствием ал­лергических реакций. Титр антистрептокиназы увеличивается с 8-14-го дня от начала лечения, достигает максимума к 3-4-й неделе и снижается через 3-6 мес. Повторный курс более; опасен развитием побочных эффектов; к тому же необходимы более высокие дозы пре­парата в связи с большим количеством циркулирующих AT.

При применении стрептодеказы геморрагический синдром возни­кает значительно реже, а общие аллергические реакции аналогичны таковым при введении стрептокиназы. Геморрагические осложнения, как правило, отмечают лишь при наличии факторов риска, а также при сочетании стрептодеказы и гепарина.

Противопоказания - кровотечения (в том числе менструации), кровоизлияния или высокий риск их возникновения, беременность, ранний послеродовой период, индивидуальная непереносимость препарата.

Контроль за эффективностью

Контроль за эффективностью стрептокиназы нередко затрудни­телен, что обусловлено высокой активностью препарата - на высоте его действия определение времени свёртывания, оценка тромбоэла- стограммы неинформативны, так как кровь практически не свора­чивается. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, каждую порцию мочи исследовать на эритроциты. Крити­ческий уровень фибриногена 100-200 мг%.

Ингибиторы фибринолиза

К группе относят аминокапроновую кислоту, а также естествен­ный ингибитор кининовой системы и протеаз - апротинин.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты этой группы угнетают фибринолиз за счёт конкурент­ного блокирования активаторов плазминогена и (частично) некон­курентного ингибирования плазмина, что препятствует лизирова- нию сформировавшегося фибринового сгустка. Механизм действия аминокапроновой кислоты связан с торможением физиологической секреции урокиназы или повышением уровня эндогенного плаз­мина. При кровотечениях, связанных с первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, аминокапроновая кислота не вызывает резкой гиперкоагуляции, а лишь нормализует уровень фибриногена, время свёртывания и тромбиновое время, не влияя на ПИ.

Гемостатический эффект аминокапроновой кислоты при нормаль­ной или даже сниженной фибринолитической активности крови и тканей связан с умеренным усилением адгезии и агрегации тром­боцитов, а также с ингибированием местной фибринолитической активности. Воздействие на фибринолитическую активность при про­филактическом использовании аминокапроновой кислоты сохраня­ется в течение 1-3 дней после её отмены, а затем постепенно умень­шается. Аминокапроновая кислота ингибирует также высвобождение кининов, подавляет химотрипсин и а-химотрипсин, что определя­ет её умеренную десенсибилизирующую и противовоспалительную активность, а также способность повышать АД у больных с эссен- циальной артериальной гипотензией. Аминокапроновая кислота обладает также умеренной иммуносупрессивной активностью, бло­кируя реакцию Аг-АТ и снижая титр AT. Снижение цитотоксической активности лейкоцитов возникает после 2-4 введений препарата и длится нередко в течение 2-3 нед после его отмены. Даже при доста­точно длительном назначении толерантность к постоянной дозе воз­никает редко.

Фармакокинетика

Аминокапроновая кислота быстро всасывается из ЖКТ (на 60% и более). С_тах в крови наблюдают через 1-2 ч после однократно­го перорального приёма. Т, _/2 составляет 2 ч. Препарат практически не связывается с белками плазмы. Через 2 ч после приёма ами­нокапроновой кислоты внутрь 40-60% выделяется почками в неиз­менённом виде, в последующие 12 ч - только 2-4%. При внутри­венном введении С_тах отмечают через 10-15 мин, Т составляет 1 ч. Торможение системного фибринолиза наиболее выражено при концентрации аминокапроновой кислоты в крови 130 мг/мл и бо­лее. При нормальных функциях почек за 4 ч выводится почти весь препарат.

Аминокапроновая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер. Её поступление в молоко матери достоверно не доказано.

Показания и режим дозирования

Препараты применяют при кровотечениях, сопровождающихся первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, а также для профилактики геморрагий при хирургических вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолиза.

Суточная доза аминокапроновой кислоты составляет обычно 10-15 г. Для достижения быстрого эффекта (при острой гипо- фибриногенемии) в/в капельно вводят до 100 мл 5% раствора. При необходимости введение можно повторять каждые 4 ч под контро­лем коагулограммы. При приёме внутрь назначают одномоментно 4-5 г, а затем 1 г каждые 4 ч, растворяя или запивая вещество слад­кой водой. В отдельных случаях доза препарата может достигать 20-30 г/сут.

При внутривенном введении аминокапроновой кислоты её содер­жание в растворе должно быть не более 250 мг/мл. Курс лечения со­ставляет обычно 6-8 дней, но при необходимости его можно про­длить до 3-4 нед.

Побочные эффекты и противопоказания

Аминокапроновая кислота малотоксична, и выраженность побоч­ных эффектов уменьшается или они полностью исчезают при сни­жении дозы. Риск передозировки увеличивается при назначении обычных доз больным с нарушениями выделительной функции по­чек. Описаны аллергические реакции в виде слабо выраженного ка­тарального воспаления верхних дыхательных путей, кожной сыпи, покраснения глаз, заложенности носа. Иногда наблюдают звон в ушах, клинические признаки миопатии. Пероральный приём может вызвать тошноту, боль в эпигастральной области, диарею, а при быс­тром внутривенном введении возможны снижение и ортостатичес- кие колебания АД, головокружение, брадикардия, аритмия. Не ре­комендовано одновременное применение аминокапроновой кислоты и ингибиторов протеаз (апротинина), так как это может привести к массивному тромбообразованию.

Противопоказания — склонность к тромбозам и эмболиям, забо­левания почек с нарушением их выделительной функции, беремен­ность. С осторожностью применяют при нарушениях мозгового кро­вообращения, инфаркте миокарда и тромбоэмболических осложнениях. Не рекомендуют использовать аминокапроновую кис­лоту при синдроме ДВС в тех случаях, когда повышение фибринолитической активности носит вторичный характер.

Контроль за эффективностью

Контроль за эффективностью проводят путём анализа коагуло­граммы (содержание фибриногена в плазме крови, фибринолитичес- кая активность). Возможно использование времени вторичного ли­зиса сгустка.

Антиагреганты

Антиагреганты представлены следующими группами JIC.

• Ингибиторы фосфодиэстеразы (например, пентоксифиллин).

• Ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота).

• Ингибиторы аденозиндезаминазы (дипиридамол).

• Блокаторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопидогрел).

• Ингибиторы рецепторов гликопротеинов Ilb/IIIa (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пентоксифиллин блокирует фосфодиэстеразу и увеличивает со­держание цАМФ и цГМФ в ГМК сосудов, различных органах и тка­нях, форменных элементах крови. Препарат тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улуч­шает условия микроциркуляции крови, снижает её вязкость. Усили­вает фибринолиз и снижает уровень фибриногена плазмы (даже при пероральном приёме в дозе 600 мг/сут). Пентоксифиллин обладает слабым сосудорасширяющим и положительным инотропным дей­ствиями, незначительно увеличивает ударный объём сердца, несколь­ко уменьшает ОПСС, существенно не меняя ЧСС и АД. Препарат слабо влияет на коллатеральное кровообращение. Благоприятный эффект пентоксифиллина при нарушении периферического крово­обращения, обусловленном стенозом, в большей степени связан с улучшением микроциркуляции. Пентоксифиллин умеренно увели­чивает диурез, натрийурез и кровоток в почках. В большей степени кровообращение улучшается в конечностях и ЦНС. Препарат также незначительно расширяет коронарные сосуды.

Ксантинола никотинат сочетает в себе свойства JIC группы тео­филлина и никотиновой кислоты. Присоединение никотиновой кис­лоты к теофиллину смягчает его действие на сосуды и нивелирует неблагоприятное влияние на липидный обмен, ослабляет диурети­ческий и бронхорасширяющий эффекты. Ксантинола никотинат по­давляет гликогенолиз, активирует фибринолиз, высвобождает гистамин, расширяет мелкие сосуды. Препарат обладает несколько более выраженным сосудорасширяющим действием, чем пентоксифиллин, сильнее влияет на коллатеральное кровообращение. Ксантинола ни­котинат снижает уровень ХС и ТГ плазмы крови. На фибринолиз кли­нически значимо действует лишь при парентеральном введении в средних и высоких дозах.

Ацетилсалициловая кислота стойко ингибирует циклооксигеназу за счёт ацетилирования её активного центра, приводя к подавлению син­теза тромбоксана А₂ - эндогенного соединения, способствующего аг­регации тромбоцитов и образованию тромбов. Этот эффект необратим и сохраняется в течение всей жизни тромбоцита. Кратковременно угне­тает синтез простациклина (обладающего антиагрегантной активностью) в сосудистой стенке. Таким образом, препарат выраженно ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает их адгезию. На продолжительность жизни тромбоцитов он практически не влияет. По мере увеличения концентрации препарата в плазме крови последовательно развивают­ся антиагрегантный эффект, затем жаропонижающий и аналгезирую- щий, а далее урикозурический и противовоспалительный эффекты.

Дипиридамол - конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы; повышает концентрацию аденозина и цАМФ в тка­нях, умеренно потенцирует активность простациклина. Препарат уве­личивает срок жизни тромбоцитов (при их ускоренном разрушении), незначительно уменьшает их агрегацию. Обладает умеренным сосу­дорасширяющим действием, несколько снижает АД. Незначительно увеличивает ЧСС, не влияя на сердечный выброс и сократительную способность миокарда. Оказывает влияние на скорость выхода из ко­стного мозга и продолжительность жизни тромбоцитов при приёме в дозах не менее 400 мг/сут. Не изменяет венозный кровоток и ПИ.

Фармакокинетика

Пентоксифиллйн быстро и полно всасывается из ЖКТ. Т_1/2 состав­ляет около 1 ч. Независимо от пути введения препарат практически полностью выделяется в виде метаболитов через почки.

Дипиридамол быстро всасывается при приёме внутрь: после при­ёма 100 мг С_тах в крови наблюдают через 1, 5-2 ч; через 6 ч возникает резкое снижение концентрации. Метаболизируется в печени до моноглюкуронида и выделяется с калом.

Показания и режим дозирования

Антиагреганты применяют при функциональных и органичес­ких ишемических нарушениях кровообращения в конечностях (бо­лезнь Рейно, Бюргера, облитерирующий эндартериит, атеросклероз, диабетическая ангиопатия, эритремия). Препараты эффективны при трофических язвах, на поздних стадиях периферического атероскле­роза, посттромбофлебитическом синдроме, лечении и профилакти­ке некоторых форм тромбозов и эмболий (в сочетании с другими JIC). Пентоксифиллин можно использовать при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения ишемического типа, диа­бетической нефропатии.

Начальное сосудорасширяющее действие пентоксифиллина вы­являют непосредственно после внутривенного введения, а через 45-60 мин отмечают стойкое усиление кровотока и улучшение микро­циркуляции, связанное с улучшением реологических свойств крови. При среднетяжёлых состояниях пентоксифиллин сначала вводят в вену 1-2 раза в сутки по 100 мг в 15-20 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 5-10 мин. После курса лечения (2-3 нед) назначают внутрь ещё в течение месяца или дольше. При тяжёлых нарушениях целесообразна инфузионная терапия. Вводят в/в 100 мг препарата, растворённого в 250-500 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида, в течение 90-180 мин (в зависимости от переносимости скорость введения от 30 до 60 капель в мин). В дальнейшем при необходимости и отсутствии признаков непереносимости суточная доза препарата при инфузионной терапии может быть увеличена до 600 мг, а иногда и более. В этих случаях пентоксифиллин вводят 2 раза в сутки. Возможно дополнительное его назначение внутрь до максимальной дневной дозы 1400 мг (при отсутствии эффекта от лечения и удовлетворительной переносимос­ти). Инфузионную терапию продолжают обычно в течение 3-7 дней, а курсовое лечение с учётом индивидуальных особенностей пациен­та - от 2-3 нед до нескольких месяцев. Одновременно в/в и внутрь обычно назначают на срок не более 2 нед. Пентоксифиллин можно вводить внутриартериально по 100 мг в 20 мл изотонического ра­створа натрия хлорида, а при необходимости по 200-300 мг в 50 мл изотонического раствора со скоростью 100 мг в течение 10 мин. Эффективность пентоксифиллина оценивают по динамике клини­ческой картины с учётом локализации патологического процесса (выраженность болевого синдрома, окраска и температура кожных покровов, пульсация сосудов). При необходимости определяют содержание фибриногена в плазме крови, оценивают тромбоэласто грамму.

Ксантинола никотинат эффективнее пентоксифиллина при лёг­кой и средней степенях нарушения кровоснабжения тканей, доста­точном коллатеральном кровообращении. Препарат применяют при острых нарушениях мозгового кровообращения (при отсутствии про­тивопоказаний к усилению мозгового кровотока). Он эффективен при нарушениях липидного обмена в начальной стадии ИБС. Для оцен­ки действия препарата при инфузионной терапии необходим конт­роль АД и диуреза, а у больных ИБС - фазы реполяризации на ЭКГ. При парентеральном введении ксантинола никотината клинический эффект обычно развивается не ранее чем на 2-3-и сутки, а при при­ёме внутрь - не раньше 10-14-го дня.

Ацетилсалициловая кислота в дозе 300-400 мг блокирует агрега­цию в течение 96 ч, необратимое действие на циклооксигеназу мо­жет возникнуть уже при дозе 180 мг/сут. В дозе 1000-1500 мг/сут зна­чительно ингибирует функции тромбоцитов, усиливает венозный кровоток через 1-3 ч на 3-7 дней, что соответствует продолжитель­ности жизни тромбоцита. В суточной дозе 2-3 г ацетилсалициловая кислота незначительно усиливает фибринолитическую активность и снижает синтез фибриногена. В больших дозах ацетилсалициловая кислота уменьшает синтез витамин К-зависимых факторов свёрты­вания в печени, снижает уровень липидов плазмы, в малых дозах уменьшает содержание глюкокортикоидов и увеличивает уровень инсулина плазмы. В качестве антиагрегантного средства ацетилса­лициловую кислоту применяют следующим образом: в первые сутки по 0, 5 г 2 раза, в последующем по 0,25 г ежедневно. Приём ацетилса­лициловой кислоты в качестве профилактического антиагрегантно­го средства продолжают несколько месяцев, а иногда и лет.

Средние дозы антиагрегантов вызывают задержку в организме мочевой кислоты, большие дозы снижают уровень глюкозы у боль­ных сахарным диабетом, обусловливают урикозурический эффект, угнетая связывание уратов с альбуминами плазмы. В лёгких случаях достаточно принимать пентоксифиллин внутрь (3 раза в день после еды, не разжёвывая) в суточной дозе 600 мг. При необходимости дозу увеличивают до 900-1200 мг/сут с последующим переходом на под­держивающую дозу 300 мг/сут.

Дипиридамол эффективен в качестве средства, предотвращающе­го тромбообразование, у больных с протезами клапанов сердца, при гемодиализе и (частично) при тромбозах мелких сосудов. Эффектив­ность препарата для первичной и вторичной профилактики ИБС со­мнительна. Комбинация дипиридамола и ацетилсалициловой кисло­ты потенцирует антиагрегантный эффект. Препарат неэффективен для профилактики венозных тромбозов, а также при тромбоцитозе.

Побочные эффекты и противопоказания

Пентоксифиллин хорошо переносится даже при длительном при­менении. Лишь у 1% больных наблюдают нежелательные эффекты. Увеличивая желудочную секрецию, препарат может вызывать диспеп- тические расстройства. Большие его дозы способствуют возникно­вению или усилению кровотечений у больных с предрасположен­ностью к ним. Введение пентоксифиллина пожилым и больным с сердечной недостаточностью без предшествующей адекватной диги- тализации может способствовать усилению признаков декомпенса­ции. При внутривенном введении могут возникнуть общая слабость, головокружение, чувство давления и прилива в голове, потливость, ощущение дурноты, тошнота, рвота, чувство жара в конечностях. Кратковременная, нерезко выраженная гиперемия кожных покровов лица, туловища иногда с кожным зудом обычно не связана с гипер­чувствительностью и бывает проявлением действия пентоксифиллина на сосуды кожи.

После внутривенного введения ксантинола никотината возника­ют ощущение тепла, лёгкого жжения и кожного зуда, дрожи или оз­ноба, покраснение кожных покровов, повышение температуры тела на 0,5-1°С. Эта реакция, длящаяся от нескольких минут до получа­са, обусловлена расширением кожных сосудов, её выраженность за­висит от реактивности сосудов. У больных с тяжёлыми органически­ми поражениями периферических коронарных артерий применение ксантинола никотината может привести к синдрому обкрадывания. Другие побочные эффекты при приёме возникают редко и, как пра­вило, при использовании доз выше 200 мг/сут. Возможны аллерги­ческие кожные высыпания. Внутривенное введение ксантинола ни­котината нежелательно при артериальной гипотензии.

Даже невысокие дозы ацетилсалициловой кислоты приводят к уве­личению риска возникновения кровотечений в послеоперационном периоде, а также увеличивают объём кровопотери при небольших операциях (экстракция зуба, тонзиллэктомия). Это особенно опасно при наличии скрытых дефектов тромбоцитарного гемостаза. Ацетил­салициловая кислота приводит к снижению продукции слизи, син­теза гликопротеидов, что считают основой механизма её повреждаю­щего действия на слизистую оболочку желудка {диспептические расстройства и желудочно-кишечные кровотечения). Повреждения последней и кровотечения возникают чаще при дефиците витамина С, высокой кислотности, забросе жёлчи в желудок, хронических по­ражениях ЖКТ, нарушениях режима питания и дозирования ацетил­салициловой кислоты, приёме алкоголя. Длительный приём ацетил­салициловой кислоты в дозе 2-3 г/сут вызывает потерю через ЖКТ до 10 мл/сут крови у 10% пациентов, а в дозе до 3-6 г/сут - у 70%. Всё это может привести к железодефицитной анемии (чаще у женщин). Препарат может вызвать острый внутрисосудистый гемолиз у боль­ных с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы в эритроцитах, а длительный приём больших его доз способствует развитию дефици­та фолиевой кислоты и может привести к макроцитарной анемии. При приёме ацетилсалициловой кислоты возможно возникновение тром- боцитопении, агранулоцитоза, апластических анемий, ДВС.

Ацетилсалициловая кислота может вызвать различные аллергичес­кие реакции и обусловить аспириновую бронхиальную астму. Возмо­жен тератогенный эффект ацетилсалициловой кислоты.

На фоне приёма средних терапевтических доз дипиридамола иног­да может развиться потеря слуха, обычно проходящая после отмены препарата и связанная с его влиянием на слуховой нерв.

Пентоксифиллин и ксантинола никотинат не следует применять при остром инфаркте миокарда, стенокардии напряжения IV функ­ционального класса, массивных кровотечениях, декомпенсирован- ных пороках сердца, выраженной застойной сердечной недостаточ­ности без предварительной адекватной дигитализации.

Лекарственное взаимодействие

Ксантинола никотинат усиливает антикоагулирующий эффект гепарина, стрептокиназы, фибринолизина, поэтому его можно при­менять в комбинации с ними. Пентоксифиллин потенцирует гипотен­зивный эффект ганглиоблокаторов и симпатолитиков, гипогликемизирующее действие инсулина и пероральных противодиабетических ЛC (при парентеральном применении в достаточно высоких дозах). Он может усиливать диуретический, противовоспалительный и антибак­териальный эффекты различных ЛC, облегчая доставку лекарственного вещества и улучшая микроциркуляцию (особенно при патологии почек).

Контроль безопасности

В начале применения антиагрегантов следует провести клиничес­кий анализ крови с подсчётом тромбоцитов и других элементов кро­ви, затем повторять его каждые 2 нед в течение первых 3 мес терапии и через 15 дней после её прекращения, если лечение прекращено в первые 3 мес. При развитии нейтропении (менее 1500 в мм³) или тромбоцитопении (менее 100000 в мм³) препарат отменяют и контроли­руют показатели крови до их нормализации.

Ингибиторы рецепторов гликопротеинов llb/llla

Тромбоз коронарных артерий, опосредованный тромбоцитами, патофизиологический механизм острого коронарного синдрома и острых ишемических осложнений чрескожных вмешательств. Конеч­ный общий путь агрегации тромбоцитов, приводящий к тромботи- ческой окклюзии коронарных артерий, включает перекрёстное свя­зывание гликопротеиновых рецепторов смежных тромбоцитов с помощью адгезивных протеинов плазмы, а именно фибриногена. Раз­личные ингибиторы гликопротеинов Ila/IIIb имеют равную антитромботическую активность у больных с острым коронарным синд­ромом и во время коронарной ангиопластики.

Абциксимаб применяют для поддерживающей терапии во время чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или за 24 ч до ней для профилактики ишемических осложнений. Дей­ствие препарата связано с неконкурентным блокированием глико­протеиновых рецепторов Ilb/IIIa. Скорость диссоциации препарата на тромбоцитарных рецепторах низкая. Несвязанный препарат раз­рушается путём протеолиза. Т, _/2 составляет около 10 мин. Влияние на свёртывание крови проявляется в увеличении времени кровотече­ния более чем в 6 раз (до 30 мин).

Тирофибан - дозозависимый обратимый ингибитор ГП Ilb/IIIa рецепторов; эффективен при лечении острого коронарного синдро­ма в комбинации с гепарином, а также у больных, подвергающихся ЧТКА. Препарат выводится почками (40%). Т равен 2,2 ч (увеличи­вается при почечной недостаточности). Применение тирофибана приводит к угнетению АТФ-индуцированной агрегации тромбоци­тов на 90% и в 2,9 раза удлиняет время кровотечения. После прекра­щения введения препарата в течение 4-8 ч агрегация тромбоцитов восстанавливается на 90% (через 1,5 ч - на 50% исходной). При кли­ническом использовании увеличивается вероятность массивного или малого кровотечения.

Эптифибатид - обратимый ингибитор гликопротеиновых рецеп­торов Ilb/IIIa - также показан для лечения острого коронарного син­дрома, а в комбинации с гепарином - больным, подвергающимся

ЧТКА. Имеет короткий латентный период действия. 50% дозы выво­дится почками, Т, равен 2,5 ч (удлиняется при почечной недоста­точности). При достижении терапевтической концентрации в плаз­ме препарат на 50-90% угнетает агрегацию тромбоцитов. После прекращения введения препарата агрегация тромбоцитов в течение ч восстанавливается на 70%. Угнетение функций тромбоцитов уве­личивает риск кровотечения при использовании аппарата искусст­венного кровообращения.

Активаторы образования тромбопластина

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Этамзилат оказывает действие на капилляры и тромбоциты без выраженного прямого влияния на коагуляцию. Обладая антигиалуронидазной активностью и стабилизируя аскорбиновую кислоту, этамзилат препятствует расщеплению мукополисахаридов сосудис­той стенки, повышает резистентность капилляров, уменьшая их про­ницаемость. Он стимулирует ферментные реакции тромбоцитов, об­разование новых тромбоцитов из мегакариоцитов и выход их из депо; умеренно ускоряет образование тканевого тромбопластина; способ­ствует увеличению скорости образования первичного тромба в по­ражённом сосуде и усилению его ретракции. Введение этамзилата почти не влияет на уровень фибриногена и ПИ. Препарат кратковре­менно и незначительно увеличивает свёртываемость крови, причём степень влияния зависит от первоначального состояния свёртываю­щей системы: чем меньше время свёртывания до начала лечения, тем больше выражено влияние этамзилата.

Фармакокинетика

Этамзилат хорошо абсорбируется как при внутримышечном, так и при пероральном назначении. Его эффективная концентрация в кро­ви 0,05-0,02 мг/мл. Препарат равномерно распределяется в различ­ных органах и тканях в зависимости от степени их васкуляризации, слабо связывается с белками и форменными элементами крови, быст­ро выводится из организма, в основном в неизменённом виде. Через 4 мин после внутривенного введения почками выделяется 20-30% по­ступившей дозы, а полностью из организма он выводится через 4 ч.

Показания и режим дозирования

Этамзилат наиболее эффективен при паренхиматозных и капил­лярных кровотечениях, в основе которых лежат ангио- и капилляропатии; при вторичных кровотечениях, связанных с нарушением фун­кций и уменьшением количества тромбоцитов. Назначают этамзилат для снижения объёма кровопотери во время операции и профилак­тики послеоперационных кровотечений, особенно при хирургичес­ких вмешательствах на сосудах и сильно васкуляризованных тканях, также показан при некоторых микрохирургических операциях, диабетических микроангиопатиях, некоторых геморрагических диатезах, носовых кровотечениях при артериальной гипертензии, кровохарка­нье. Препарат эффективен для профилактики и лечения геморраги­ческого синдрома, связанного с приёмом аскорбиновой кислоты, антикоагулянтов непрямого действия.

Наиболее эффективны дозы от 2 до 10 мг/кг - в этом диапазоне действие препарата пропорционально дозе. Дальнейшее её увеличе­ние незначительно изменяет терапевтический эффект. При повтор­ных введениях эффект усиливается. После курсового применения этамзилата его влияние на показатели гемостаза сохраняется в тече­ние 5-8 сут, затем постепенно ослабляется. Молодые люди более чув­ствительны к действию препарата, чем пожилые. При внутривенном введении гемостатический эффект появляется через 5-15 мин, дос­тигая максимума через 1-2 ч, сохраняясь на достаточном терапевти­ческом уровне 4-6 ч, постепенно ослабевая и прекращаясь к 24 ч.

При внутримышечном назначении действие начинается несколь­ко позже. При применении внутрь максимальный эффект отмечают через 3 ч.

С целью профилактики этамзилат вводят по 250-500 мг в/м или в/в или назначают по 500-750 мг внутрь. При необходимости во вре­мя операции вводят ещё 250-500 мг в/в. Для уменьшения выражен­ности послеоперационного кровотечения в течение первых суток послеоперационного периода вводят 500-1000 мг парентерально или назначают 500-2000 мг внутрь. С лечебной целью сразу же вводят 250-500 мг в/м или в/в, а затем каждые 4-6 ч по 250 мг в/м или по 500 мг внутрь. При диабетических микроангиопатиях с очагами ге- моррагий этамзилат назначают в течение 2-3 мес внутрь по 250 мг 3 раза в сутки или по 250 мг в/м 2 раза в сутки в течение 10-14 дней.

При длительном лечении наиболее эффективен внутримышечный путь введения. Пероральный и парентеральный пути введения дают примерно одинаковые результаты; отличия заключаются только в быстроте развития эффекта. Для достижения максимального антиге­моррагического эффекта этамзилат вводят не реже чем каждые 6 ч в средней суточной дозе 10-20 мг/кг. Если при этом режиме дозирова­ния к концу 2-х суток выраженность кровотечения не уменьшается, дальнейшее применение препарата нецелесообразно. По мере умень­шения геморрагических проявлений дозу препарата можно постепен­но снижать и назначать пероральный приём.

Побочные эффекты

Этамзилат, как правило, хорошо переносится. Препарат не вызы­вает выраженной гиперкоагуляции и не способствует развитию фле­битов, тромбозов и эмболий, не обладает тератогенным действием. Иногда при суточной дозе более 1000 мг наблюдают небольшое голо­вокружение и головную боль, исчезающие после уменьшения дозы.

Лекарственное взаимодействие

Этамзилат нельзя смешивать с другими препаратами в одном шприце. Введение этамзилата в дозе 10 мг/кг за час до вливания рео- полиглюкина полностью ингибирует эффекты последнего, а после него не оказывает действия. При лечении геморрагического синдро­ма по показаниям можно комбинировать этамзилат с аминокапро- новой кислотой, антикоагулянтами, менадиона натрия бисульфитом, хлоридом кальция. Препарат оказывает выраженное профилактичес­кое действие путём ослабления даже в малых дозах венозного крово­тока и выраженности геморрагического синдрома, вызванного при­ёмом ацетилсалициловой кислоты. При одновременном приёме антикоагулянтов непрямого действия и этамзилата уменьшается вы­раженность гематурии и других геморрагических проявлений без существенного изменения ПИ.

Препараты, применяемые при гемофилии и недостатке факторов свёртывания

К препаратам этой группы относят факторы свёртывания крови VIII и IX. В процессе свёртывания крови фактор IX активирует­ся фактором Х1а, их комплекс в свою очередь активирует фактор X, способствующий переходу протромбина в тромбин и образованию тромбинового сгустка. Таким образом, применение этих факторов компенсирует их недостаточность и восстанавливает нормальные процессы свёртывания крови.

Показания и режим дозирования

Фактор свёртывания крови VIII применяют при гемофилии А (осо­бенно при кровотечениях и хирургических вмешательствах), синд­роме фон Виллебранда-Юргенса. Фактор свёртывания крови IX применяют для профилактики и лечения гемофилии В (болезнь Кри- стмаса).

Фактор свёртывания крови VIII вводят в/в, доза зависит от степе­ни его недостаточности у больного и характера кровотечения. Уста­новлено, что введение I МЕ/кг повышает его активность на 1% нормы.

Фактор свёртывания крови IX вводят в/в в дозе 20-30 МЕ/кг при небольших спонтанных кровотечениях и до 75 МЕ/кг при обширных травмах и хирургических вмешательствах. Необходимо контролиро­вать степень повышения его содержания - рекомендованное увели­чение должно составлять 25-50%. С осторожностью применяют пре­парат у больных с заболеванием печени, в раннем послеоперационном периоде, у новорождённых и в других случаях повышенного риска развития тромбозов и ДВС.

Побочное действие и противопоказания

При применении препаратов могут возникнуть аллергические ре­акции, лихорадка. Противопоказание - повышенная чувствитель­ность к препарату.

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕСРЕДСТВА

Гиперлипидемия - одна из основных причин развития атеро­склероза. Поражения ССС атеросклеротического генеза считают основной причиной смерти и инвалидизации населения развитых и развивающихся государств. Путь к решению этой проблемы - уст­ранение факторов риска развития атеросклероза, главный из кото­рых - коррекция гиперлипидемий.

Основные классы липидов - триглицериды (ТГ), фосфолипиды и ХС, находящиеся в связанной с белками форме [липопротеины (ЛП)], и не связанные с белками свободные жирные кислоты. Все ЛП подразделяют на 4 класса: хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП). Основные характеристики ЛП сыворотки крови представлены в табл. 22-1. Атерогенностью обладают ЛПОНП и ЛПНП, антиатерогенными признаны ЛПВП.

В зависимости от увеличения и соотношения концентраций в кро­ви различных классов ЛП выделяют следующие типы гиперлипо- протеинемий (табл. 22-2).

Недостаток представленной классификации - она не учитывает содержание антиатерогенных ЛПВП и не отражает этиологических факторов гиперлипопротеинемий.

Примечание. (ТТ) - умеренно повышено; (ТТТТ) - резко повышено; (+) - невысокая; (+++) - очень высокая.

Клиническая классификация гиперлипопротеинемий (табл. 22-3) предполагает выделение первичных и вторичных её форм. Первич­ные гиперлипопротеинемии подразделяют на моногенные и полиген­ные, вторичные осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут возникнуть при применении некоторых 1С.

• Первичные полигенные гиперлипопротеинемии включают в себя подавляющее большинство всех гиперлипопротеинемий (распрос­транённые гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии). Термин моногенные гиперлипопротеинемии подразумевает роль на­следственной предрасположенности в их развитии. В происхожде­нии первичных полигенных гиперлипопротеинемий большое зна­чение имеют, например, характер питания, малоподвижный образ жизни, ожирение.

• Основное значение при коррекции вторичных гиперлипопротеинемий имеет диагностика и лечение основного заболевания, эффек­тивность терапии определяется нормализацией липидного состава крови. При необратимых органических поражениях (например, билиарном циррозе печени, хронических заболеваниях почек) необ­ходимо проведение гиполипидемической терапии.

Классификация

Гиполипидемические препараты можно подразделить на следую­щие группы.

• Статины: ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин.

• Секвестранты жёлчных кислот (анионообменные смолы): холестирамин, колестипол. Оба препарата в России не зарегистрированы.

• Фибраты: гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат.

• Никотиновая кислота.

• Разные (пробукол, ненасыщенные жирные кислоты, жирораство­римые витамины).

Из гиполипидемическихсредств предпочтительнее препараты, сни­жающие уровень ТГ, ХС, ЛПОНП и повышающие содержание ЛПВП.

Представители перечисленных выше групп гиполипидемических препаратов по характеру и степени влияния на липидный спектр кро­ви различаются (табл. 22-4).

При первичных моногенных гиперлипидемиях монотерапия ма­лоэффективна, поэтому обычно назначают комбинированную гипо- липидемическую терапию.

Гиполипидемическая терапия показана больным с гиперлипопро- теинемией при концентрации ХС в крови выше 6, 5 ммоль/л и ТГ выше 2, 3 ммоль/л. Лечение гиполипидемическими средствами про­водят длительно (как правило, в течение нескольких лет).

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)

Статины - наиболее эффективная и изученная группа гиполи- пидемических препаратов.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Гиполипидемический эффект статинов основан на конкурентном ингибировании ключевого фермента синтеза ХС - З-гидрокси-З- метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). При уг­нетении синтеза ХС и снижении его содержания в печени повыша­ется активность ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП и, в меньшей степени, ЛПОНП и ЛПП. Это приводит к уменьшению в крови концентрации ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению уровня ЛПОНП и ТГ. При при­менении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения мио­карда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшением структурно-функциональных свойств мемб­ран тромбоцитов на фоне уменьшения процессов ПОЛ. Они также вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке.

При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего ХС на 8-10% и повышение ХС ЛПВП на 7%. Ловастатин так­же активирует фибринолитическую систему крови, угнетая актив­ность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии.

Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловас- татину. При его приёме выявлено снижение смертности от коронар­ной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При при­менении его в дозе 40 мгдля первичной профилактики ИБС выявлено снижение ХС на 20%, ХС ЛГТНП на 26% и уменьшение относитель­ного риска развития ИБС на 31%.

Флувастатин по гиполипидемическому эффекту несколько усту­пает другим статинам.

Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее снижает уровень ТГ.

Фармакокинетика

Ловастатин - липофильное трициклиновое лактоновое соедине­ние, является пролекарством, преобретающим биологическую актив­ность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении селек­тивного воздействия на синтез ХС в печени. Максимальная концен­трация в крови ловастатина достигается через 2-4 ч после приёма, Т,_/2 равен 3 ч, выводится преимущественно с жёлчью.

Симвастатин также является пролекарством.

Правастатин и флувастатин в исходном состоянии фармакологи­чески активны.

Основные фармакокинетические параметры статинов представле­ны в табл. 22-5.

Показания и режим дозирования

Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидеми- ях, они неэффективны при гиперлипидемиях с нормальным содер­жанием ХС ЛПНП (например, V типа).

Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается син­тез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). На­чальная доза ловастатина 20 мг, затем её при необходимости по­степенно повышают до 80 мг или снижают до 10 мг. Симвастатин назначают в дозе 5-40 мг, правастатин - 10-20 мг, флувастатин - 20-40 мг, аторвастатин - 10-40 мг.

Побочные эффекты и противопоказания

Ловастатин относительно хорошо переносится пациентами. Иног­да он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах - повышение активности трансаминаз. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань (миалгии, увеличение содержания креатинин фосфокиназы) выявлено менее чем у 0,2% больных.

Побочные эффекты гиполипидемических препаратов представле­ны в табл. 22-6.

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота - традиционное гиполипикемическое сред­ство; гиполипидемический эффект проявляется в дозах, превышаю­щих потребность в ней как в витамине.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Никотиновая кислота угнетает синтез ЛПОНП в печени, что в свою очередь снижает образование ЛПНП. Приём препарата приво­дит к снижению уровня ТГ (на 20-50%) и в меньшей степени ХС (на 10-25%) При приёме никотиновой кислоты повышается содержание ХС ЛПВП (на 15-30%), что предположительно связано с уменьше­нием катаболизма ЛПВП, особенно апопротеида AI, входящего в их состав. Препарат назначают при гиперлипопротеинемиях ПА, ПБ и IV типов.

Фармакокинетика

Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на её всасывание. В печени она превращается в фармако­логически активный метаболит никотинамид, а затем - в неактив­ный метилникотинамид. Более 88% дозы никотиновой кислоты экскретируется почками. Т_|/2 равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых в качестве гиполипидемического средства, никотиновая кислота в незначительной степени подвергается биотрасформации и почками выводится в основном в неизменённом виде. Клиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожило­го возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождать­ся развитием артериальной гипертензии.

Показания и режим дозирования

Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5-3 г/сут, ре­же - до 6 г/сут. Для предупреждения побочных эффектов, связанных с сосудорасширяющим действием, к которому развивается толе­рантность, рекомендовано начинать лечение с 0,25г 3 раза в сутки, затем в течение 3-4 нед повышать дозу до терапевтической. При пе­рерыве в приёме препарата на 1-2 дня чувствительность к нему вос­станавливается, и процесс постепенного наращивания доз начинают заново. Сосудорасширяющее действие никотиновой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольшими доза­ми ацетилсалициловой кислоты.

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более сла­бое сосудорасширяющее действие. Однако безопасность пролонги­рованных форм изучена недостаточно.

Побочное эффекты и противопоказания

Кроме побочных эффектов, представленных в табл. 22-6, ни­котиновая кислота может также вызвать повышение содержания мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также гинеко­мастию.

Противопоказания - язвенная болезнь желудка и двенадцатипер­стной кишки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная гиперурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью.

Лекарственное взаимодействие

Никотиновая кислота может потенцировать действие гипотензив­ных препаратов, что может приводить к внезапному резкому сниже­нию АД.

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Фибраты повышают активность липопротеин липазы, способству­ющей катаболизму ЛПОНП, уменьшают синтез в печени ЛПНП и усиливают выделение ХС с жёлчью. В результате преимущественно­го влияния на метаболизм ЛПОНП фибраты снижаот содержание ТГ в плазме крови (на 20-50%); содержание ХС и ХС ЛПНП умень­шается на 10-15%, а ЛПВП - несколько увеличивается. Кроме то­го, при лечении фибратами увеличивается фибринолитическая ак­тивность крови, уменьшаются содержание фибриногена и агрегация тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости Зольных с ИБС на фоне длительного применения фибратов отсутствуют, что ограни­чивает их широкое применение при первичной и вторичной профи­лактике ИБС.

Гемфиброзил хорошо абсорбируется из ЖКТ; биодоступность составляет 97% и не зависит от приёма пищи. Препарат образует че­тыре метаболита. Т_1/2 равен 1,5 ч при регулярном применении. В плаз­ме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится почка­ми (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в неизменённом виде (2%). Кишечником выводится 6% дозы. При почечной недоста­точности и у пожилых лиц гемфиброзил может кумулироваться. При нарушений функций печени биотрансформация гемфиброзила ог­раничена.

Фенофибрат представляет собой пролекарство, превращающееся в тканях в финофиброевую кислоту.

Ципрофибрат имеет самый большой Т_1/2 (по разным данным 48-80-120 ч). Стационарная концентрация в крови достигается после 1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глюкуронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата в крови и гиполипидемическим эффектом. При почечной недоста­точности и у пожилых Т_1/2 увеличивается.

Показания и режим дозирования

Фибраты - препараты выбора при гиполипопротеинемии III типа, а также IV типа с высоким содержанием ТГ; при гиполипопротеине­мии IIA и IIB типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил на­значают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат - по 200 мг 3 раза в сутки, фенофибрат - по 200 мг 1 раз в сутки, ципрофибрат - по 100 мг 1 раз в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания

Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 22-6).

Противопоказания - почечная и печёночная недостаточность, кормление грудью.

Лекарственное взаимодействие

Фибраты иногда потенцируют действие непрямых антикоагулян­тов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьшить вдвое.

Пробукол

Пробукол по химической структуре близок к гидрокситолуолу - соединению, обладающему мощными антиоксидантными свой­ствами.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пробукол оказывает гиполипидемическое действие, активи­руя нерецепторные пути экстракции из крови ЛПНП. Он снижа­ет содержание общего ХС (на 10%). В отличие от других гиполипи- демических препаратов, пробукол снижает содержание ЛПВП (на 5-15%).

Фармакокинетика

Пробукол незначительно всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет лишь 2-8% и зависит от приёма пищи. 95% дозы препа­рата связывается с белками крови. Т_]/2 варьирует от 12 до 500 ч. Выде­ляется в основном с жёлчью (кишечником) и частично (2%) почка­ми. При нарушении функций печени препарат кумулируется.

Показания и режим дозирования

Пробукол показан при гиперлипидемии НА и ИБ типов. Пре­парат назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки во время или после приёма пищи, содержащей растительные масла. Через 1-1,5 мес приёма дозу уменьшают на 50%, а при более длительном примене­нии - на 80%.

Побочное действие и противопоказания

Пробукол обычно хорошо переносится. Побочные эффекты см. табл. 22-6. Кроме того, пробукол может увеличивать интервал Q-T, что приводит к тяжёлыми желудочковым аритмиям, поэтому при его применении необходим тщательный контроль ЭКГ.

Противопоказания -острый период инфаркта миокарда, желу­дочковые нарушения ритма, а также увеличение Q-T на ЭКГ на 15% верхней границы нормы.

Комбинированное применение гиполипидемических препаратов

Комбинированную терапию гиперлипопротеинемий проводят для усиления холестеринпонижающего эффекта при выраженной гиперхолестеринемии, а также для нормализации сопутствующих наруше­ний (повышения содержания ТГ и понижения ХС ЛПВП).

Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различными механизмами действия не только более эффективно, но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата.

Различные комбинации гиполипидемических препаратов пред­ставлены в табл. 22-7.

При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипи­демических препаратов в наиболее тяжёлых, рефрактерных случаях (например, при гетерозиготной гиперхолестеринемии) назначают сочетание трёх препаратов. Однако при применении нескольких ги­полипидемических препаратов значительно возрастает и риск побоч­ных реакций. Например, при сочетании статинов и фибратов повы­шен риск развития миопатии, а статинов и никотиновой кислоты - миопатии и поражения печени.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1583 | Нарушение авторских прав