АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

История иммунологии

Главная трудность в создании наших представлений об истории предмета иммунологии, как и любой другой истории, состоит в наличии, сохранности и доступности (для того, кто пишет историю) материальных носителей информации — письменных источников с подтверждениями достоверности. Но только история развития знаний о каком–либо предмете позволяет понимать этот предмет глубже, по существу и в динамике. Фактически описание истории предмета — это описание основных понятий данного предмета.

Ретроспектива по оси времени в прошлое ограничена всего 2–3 столетиями. И даже по материалам XIX–XX вв. история иммунологии не выстраивается в плавную последовательность событий, обнаруживаются удивительные «открытия в глухом лесу» (как мы увидим на примере открытия иммунологических функций лимфоцитов), по-видимому, в силу того, что люди, несмотря на свою социальность, — существа дискретные и всегда были и остаются разобщенными и территориально, и организационно, и по группам узких специальностей, и по множеству других обстоятельств. Мы рассмотрим больше историю идей и не будем претендовать на исчерпывающее упоминание имен учёных, не по причине неуважения, а потому, что нам интереснее именно история идей, а не вопросы личного вклада учёных, приоритетов и профессионального соревнования за первенство в науке.

Всякая биологическая наука изучает соотношения структуры и функции. Одну науку от другой отличают по тому, какие конкретно функции служат предметом изучения. Предметом изучения иммунологии, кратко говоря, является внутренняя защищённость организма от инфекций. Описания эпидемий заразных болезней сохранились в таких письменных источниках, как Вавилонский эпос о Гильгамеше (2000-й год до н.э.), в нескольких книгах Ветхого Завета (Книга Царств I 5:6; II 24; Исайя I 37:36, Исход 9:9). Древнегреческий историк Фукидид при описании эпидемии чумы в Афинах в 430 г. до н.э. подробно остановился на наблюдениях о том, что переболевшие и выжившие от чумы люди никогда не заражаются ею повторно. Другой историк времён римского императора Юстиниана — Прокопий, описывая эпидемию бубонной чумы в Риме, также обращал внимание на резистентность единожды переболевших людей к повторному заражению и называл это явление латинским термином «immunitas». Это никак не означает «первого упоминания». В X в. персидский врач Рази (Разес) дал клиническое описание дифференциального диагноза оспы, признаки отличия её от кори и других лихорадочных заболеваний с сыпью. При этом Рази также писал о том, что у выздоровевших от оспы людей остаётся пожизненная невосприимчивость к данному заболеванию. Рази объяснял развитие иммунитета к оспе по Гиппократу, который понимал всякую болезнь как нарушение равновесия между 4 жидкостями в организме — кровью, слизью, жёлтой жёлчью и черной жёлчью. Оспа по Рази — это процесс избавления организма от лишней влаги (через пустулы на коже). Рази заметил также, что оспой болеют преимущественно дети, гораздо реже взрослые и не болеют старики. Причастность Рази к иммунологии проявилась ещё и в том, что он по каким-то своим соображениям предлагал лечить людей, укушенных ядовитыми скорпионами, сывороткой ослов, покусанных теми же скорпионами (это серотерапия!).

В XI в. Авиценна выдвинул свою теорию приобрётенного иммунитета. Позже эту теорию развил итальянский врач Джироламо Фракасторо. Фракасторо полагал, что все болезни вызываются мелкими «семенами» («живое болезнетворное начало» — contagium vivum), которые переносятся от человека к человеку. Разные «семена заразы» имеют различное сродство к разным растениям и животным, а внутри организма — к различным органам и жидкостям тела. Фракасторо полагал, что иммунитет к оспе у взрослых объясняется тем, что, переболев оспой в детстве, организм уже выбросил из себя тот субстрат, на котором только и могут развиваться «семена оспы». Современник Фракасторо врач Йеронимус Меркуриалис обращал внимание на то, что невосприимчивость к повторному заболеванию оспой не распространяется на возможность заболеть другой экзематозной лихорадкой, например корью (это наблюдение специфичности иммунитета!).

По преданиям, практика профилактики заболевания черной оспой существовала в античном Китае. Там это делали так: здоровым детям в нос вдували через серебряную трубочку порошок, полученный из истолченных сухих корочек (струпьев) с оспенных язвочек больных оспой людей, причём мальчикам вдували через левую ноздрю, а девочкам — через правую. Похожая практика имела место в народной медицине многих стран Азии и Африки. С начала XVIII в. практика противооспенных прививок пришла и в Европу. Эту процедуру называли вариоляцией (от лат. variola — оспа). По сохранившимся документам в Константинополе начали прививать оспу с 1701 г. Прививки не всегда заканчивались добром, в 2–3% случаев от прививок оспы умирали. Но в случае пришествия дикой эпидемии смертность составляла до 15–20%. Кроме того, выжившие от оспы оставались с некрасивыми щербинами на коже, в том числе и на лице. Поэтому сторонники прививок уговаривали людей решаться на них хотя бы ради красоты лица своих дочерей (как, например, Вольтер в «Философских тетрадях» и Жан Жак Руссо в романе «Новая Элоиза»). В Англию идею и материал для прививки оспы в 1721 г. привезла жена английского посланника в Константинополе леди Мэри Монтегю. Она сделала вариоляцию своим сыну и дочери и убедила привить детей принцессу Уэльскую. Но прежде чем подвергнуть риску детей из королевской семьи, прививку сделали 6 заключенным, пообещав им освобождение, если они хорошо перенесут вариоляцию. Заключенные не заболели, и в 1722 г. принц и принцесса Уэльские привили оспу двум своим дочерям, чем подали монарший пример жителям Англии. В Лондоне в 1746 г. был открыт специальный госпиталь Сент–Панкрас, в котором желающим жителям прививали оспу. С 1756 г. практика вариоляции, также добровольная, имела место и в России. А вот практика карантинов на территориях, охваченных известными тогда заразными болезнями людей и сельскохозяйственных животных, в России была на протяжении нескольких столетий и отнюдь не добровольная, а весьма жёсткая. И в этом выражалась забота государства о здоровье ещё не заражённого населения и страны в целом.

Таким образом, как функция защищённости организма от заразных болезней иммунитет был известен людям с древности. Ну а соответствующие структуры — носители этой функции — человек получил возможность изучать только с появлением и развитием методов микроскопии, открытием микроорганизмов — возбудителей заразных болезней, с развитием методов биохимии, клеточной и молекулярной биологии, методов работы с клетками эукариот in vitro, в том числе живыми.

В XVII–XVIII вв. большинство врачей этиологию и патогенез заразных болезней объясняли теорией «врождённых семян». Томас Фулбр писал, например, что все люди и животные рождаются с предрасположенностью к определённым болезням, но эти болезни не развиваются, пока в организм не попадёт определённый инфекционный агент из внешней среды (с чем не поспоришь и сегодня!). Таким образом, Т. Фулбр осознавал специфичность этиологии заболевания и специфичность приобретаемого иммунитета.

Условно историю современной иммунологии начинают отслеживать обычно с работ английского врача Эдварда Дженнера, который в 1798 г. опубликовал статью, где описал свои испытания прививок коровьей оспы сначала 8–летнему мальчику и затем ещё 23 людям. Через 6 нед после прививки Дженнер рискнул привить испытуемым натуральную человеческую оспу — люди не заболели. Дженнер был врачом, но испытанный им метод придумал не он. Он обратил профессиональное внимание на практику отдельных английских фермеров. В документах осталось имя фермера Бенджамина Джести, который в 1774 г. попробовал вцарапывать вязальной иглой содержимое пустул оспы коров своей жене и ребенку с целью их защиты от заболевания черной оспой, основываясь на практических наблюдениях крестьян, свидетельствующих, что контакт человека с коровами, больными коровьей оспой (vaccinia) каким-то образом защищает от заболевания человеческой оспой. Дженнер разработал врачебную технику оспопрививания, которую он назвал вакцинацией (vaccus — корова по-латыни). Термин «дожил» до наших дней и давно получил расширительное толкование: вакцинацией называют любую искусственную иммунизацию с целью защиты от болезни.

В 1870–1890 гг. благодаря развитию методов микроскопии и методов культивирования микроорганизмов Луи Пастер (стафилококк), Роберт Кох (туберкулёзная палочка, холерный вибрион) и другие исследователи и врачи (А. Нейссер, Ф. Лёффлер, Г. Хансен, Э. Клебс, Т. Эшерих и др.) идентифицировали возбудителей более 35 заразных болезней. Имена первооткрывателей остались в названиях микроорганизмов — нейссерии (Neisseria), палочка Клебса–Лёффлера (Corynebacterium diphtheriae), клебсиелла (Klebsiella), эшерихии (Escherichia) и т.д. С этого времени развитие иммунологии связано с медицинской бактериологией. Р. Кох выделил возбудителей туберкулёза и холеры и много работал с возбудителем сибирской язвы (Bacillus anthracis). Он наблюдал и описал туберкулиновую реакцию, т.е. феномен кожной гиперчувствительности замедленного типа, и экспериментально показал специфичность иммунизации. Р. Кох сформулировал критерии диагностики инфекционных болезней, известные как постулаты Коха, или триада Генле–Коха: 1) микроб–возбудитель должен обнаруживаться при данном заболевании и отсутствовать у здоровых; 2) следует высеять чистую культуру целевого микроба; 3) чистая культура искомого микроба должна вызывать у экспериментальных животных симптомы, сходные с заболеванием человека. Р. Кох особо подчеркивал, что разные заболевания вызываются разными микроорганизмами (идея специфичности!).В науке метод «решает все». Р. Кох первым разработал методы выделения чистых культур бактерий на твёрдых питательных средах (клонирование микроорганизмов), первым использовал для окраски микробов анилиновые красители и усовершенствовал технику микроскопирования за счёт иммерсии объектива микроскопа. Р. Кох первым сделал микрофотографии бактерий под микроскопом.

Л. Пастер показал (сначала на шелковичных червях и винном брожении, затем на позвоночных животных), что заболевания можно экспериментально воспроизводимо вызывать путём введения в здоровые организмы определённых микробов. Л. Пастер вошел в историю как создатель вакцин против куриной холеры, сибирской язвы и бешенства и как автор метода аттенуации микроорганизмов — ослабления заразности микробов путём искусственных обработок в лаборатории. По преданию, аттенуацию Л. Пастер открыл случайно. Он (или лаборант) забыл пробирку с культурой холерного вибриона в термостате, культура перегрелась. Её, тем не менее, ввели подопытным курам, но те холерой не заболели. Побывавших в опыте кур из соображений экономии ресурса через какое-то время вновь использовали в экспериментах по заражению, но уже не испорченной, а свежей культурой холерного вибриона. Однако эти куры опять не заболели. Л. Пастеробратил на это внимание, подтвердил в других экспериментах (известен его успешный публичный опыт по прививке в мае 1881 г. 27 овцам сибиреязвенной вакцины), что предварительное введение в организм ослабленых (аттенуированных) микробов способно в будущем защитить от развития заболевания при заражении одноимённым, но вирулентным микробом. Пастер вместе с Эмилем Руисследовал различные штаммы одного и того же микроорганизма. Они показали, что разные штаммы проявляют различную патогенность, т.е. вызывают клинические симптомы заметно разной степени тяжести. Л. Пастер и Э. Ру разрабатывали методы лабораторной аттенуации микроорганизмов и приготовили аттенуированные вакцинные штаммы возбудителей куриной холеры, бешенства и антракса. Вакцину от бешенства Пастер испытал на мальчике, которого укусила бешеная собака. Мальчик не заболел бешенством, что было расценено как выдающийся успех. В странах Европы и раньше всего в России (И.И. Мечников — в Одессе) стали открывать так называемые пастеровские станции, где людям, укушенным животными, делали прививки от бешенства.

В последовавшее столетие медицина энергично внедрила пастеровский принцип изоготовления вакцинирующих препаратов путём искусственной аттенуации диких микробов в глобальном размере. Но, как отмечают многие, не склонные к преувеличениям специалисты по прошествии века, фейерверк успехов пастеровской иммунизации закончился к 1910 г.

Л. Пастер полагал, что механизм защиты организма предварительной иммунизацией состоит в том, что при иммунизации микроб «выедает» специфические пищевые вещества в организме (по аналогии с культивированием микробов in vitro) и при повторном заражении одноимённым микробам уже нечем питаться. Однако вскоре Теобальд Смит показал, что иммунитет можно индуцировать введением не живых, а убитых микроорганизмов, которые уже не потребляют питательных веществ. А Э. Беринг и Ш. Китазато и вовсе иммунизировали животных супернатантами с культур дифтерийной палочки и столбнячного микроба и получили сыворотки, нейтрализующие каждая свой токсин. Эти прикладные работы не остались незамеченными, и учёные — врачи и бактериологи — будущие иммунологи принялись за изучение механизмов защиты от инфекционных болезней. «Первое открытие на этом пути сделали Эмиль фон Беринг и его коллеги Шибасабуро Китазато и Е. Вернике. В 1890 г. они опубликовали работу, в которой показали, что сыворотка крови, т.е. жидкая бесклеточная часть крови от людей, переболевших дифтерией или столбняком (или животных, которым вводили микробные токсины), способна инактивировать токсины. Они назвали этот феномен антитоксическими свойствами сыворотки и ввели термин «антитоксин» для обозначения той субстанции в жидкой части крови, которая появляется у контактировавших с дифтерийной бактерией организмов и способна инактивировать токсин. В 1891 г. термин «антитоксин» использовали итальянские исследователи Д. Тиццони и Д. Каттани применительно к неким факторам, которые появляются в сыворотке крови животного после введения ему несмертельных доз токсина столбняка. Эти факторы способны нейтрализовать постоянное действие токсина столбняка. Кроме феномена нейтрализации токсических свойств, эти исследователи эмпирическим путём нашли способ «дотронуться до антитоксинов руками»: они сумели осадить антитоксин из цельной сыворотки сульфатом магния. На основании этого биохимического свойства в первой же работе антитоксины правильно были отнесены к белкам и, более того, к белкам–глобулинам. И в наши дни самая первая и доступная методика по выделению иммуноглобулинов — осаждение солями серной кислоты (сульфатом аммония или сульфатом натрия).

Справедливости ради напомним, что факт существования противомикробных свойств у крови млекопитающих описан первыми микробиологами–микроскопистами, со времён изобретателя микроскопа А. Левенгука, наблюдавшими стерильность препаратов из крови здоровых животных и людей. Наблюдение того, что сыворотка животных способна убивать бактерий, опубликовал Нутьол в 1888 г. Он первым описал не только феномен антибактериальных свойств нормальной сыворотки, но и то, что эти свойства заметно возрастают после иммунизации. В 1891 г. в статьеПауля Эрлиха противомикробные вещества крови автор назвал термином «антитело « (по-немецки antikorper), так как бактерий в то время называли термином «korper» — микроскопические тельца. Но Эрлиха «посетило» глубокое теоретическое прозрение. Несмотря на то что факты того времени свидетельствовали, что в крови неконтактировавшего с конкретным микробом животного или человека не определяются антитела (АТ) против данного микроба, Эрлих каким-то образом осознал, что и до контакта с конкретным микробом в организме уже есть АТ в виде, который он назвал «боковыми цепями». Как теперь известно, это именно так, и «боковые цепи» Эрлиха — это подробно изученные в наше время Рц лимфоцитов для антигенов. Позже этот же образ мыслейЭрлих «применил» к фармакологии: в своей теории химиотерапии он предполагал предсуществование в организме Рц для лекарственных веществ. В 1908 г. Эрлиху вручили Нобелевскую премию за гуморальную теорию иммунитета. В 1899 г. Л. Детре (сотрудник И.И. Мечникова) ввёл термин «антиген» (Аг)для обозначения субстанций, в ответ на которые организм животных и человека способен вырабатывать АТ.

Одновременно с Эрлихом в 1908 г. Нобелевскую премию за клеточную теорию иммунитета получил великий русский учёный Илья Ильич Мечников. Современники Мечникова отзывались об его открытии как о мысли «гиппократовского масштаба». Сначала Мечников как зоолог экспериментально изучал морских беспозвоночных фауны Черного моря в Одессе и обратил внимание на то, что определённые клетки (целомоциты) этих животных поглощают инородные субстанции (твёрдые частицы и бактерий), проникшие во внутреннюю среду. Затем (1884 г.) он увидел аналогию между этим явлением и поглощением белыми клетками крови позвоночных животных микробных телец. Эти процессы наблюдали и до Мечникова другие микроскописты. Но только Мечниковосознал, что это явление не есть процесс питания данной единичной клетки, а есть защитный процесс в интересах целого организма. Мечников первым рассматривал воспаление как защитное, а не разрушительное явление. Против теории Мечникова в начале XX в. были большинство патологов, так как они наблюдали фагоцитоз в очагах воспаления, т.е. в больных местах, и считали лейкоциты (гной) болезнетворными, а не защитными клетками. Более того, некоторые полагали, что фагоциты — разносчики бактерий по организму, ответственные за диссеминацию инфекций. Но идеиИ.И. Мечникова устояли; учёный назвал действующие таким образом защитные клетки «пожирающими клетками». Его молодые французские коллеги предложили использовать греческие корни того же значения. Мечников принял этот вариант, и появился термин «фагоцит». Эти работы и теория Мечникова чрезвычайно понравились Л. Пастеру, и он пригласил Илью Ильича работать в свой институт в Париже.

Научный спор между клеточной (И.И. Мечников и его ученики) и гуморальной (П. Эрлих и его сторонники) теориями иммунитета длился более 30 лет и способствовал развитию иммунологии как науки. На протяжении всех этих 30 лет сторонников клеточной теории было намного меньше, чем сторонников гуморальной, по той простой причине, что методы работы с клетками во много раз более трудоемки, чем методы регистрации реакций Аг–АТ в растворах. Но в конечном счёте все пришли к тому осознанию, что всякий иммунный ответ есть клеточный. И.И. Мечников и его ученики не могли вербально парировать «видимые невооруженным глазом» аргументы «гуморалистов», но они работали экспериментально и публиковали статью за статьей, в которых показывали, что между наличием бактерицидных субстанций в крови и защищённостью организма от инфекционной болезни часто нет корреляции. Зато есть корреляции между резистентностью к болезни и способностью фагоцитов убивать бактерий (например, в случае anthrax). Ученики Мечникова поставили эксперимент с помещением бактерий в капсулу из фильтровальной бумаги, которая пропускала АТ и комплемент, но не допускала до бактерий фагоциты: в результате микробы остались вирулентными! Английские учёные А. Райт, С. Дуглас и Д. Сандерсон (Wright A.E., DouglasS.R., Sanderson J.B.) фактически объединили теории Мечникова и Эрлиха в своём исследовании феномена, который они назвали опсонизацией, состоящего в том, что в присутствии АТ фагоцитоз микробов существенно усиливается. Орspnein по-гречески — делать вкусным (АТ делают микробов «вкусными» для фагоцитов). Среди друзей А. Райта был Бернард Шоу, который в 1906 г. написал пьесу «Врач перед дилеммой» («The Doctor's Dilemma») по мотивам профессионального спора сторонников Мечникова и сторонников Эрлиха. Члены академии наук Швеции в 1908 г. обоим,И.И. Мечникову и П. Эрлиху, присудили высшую научную награду — Нобелевскую премию.

Первыми институтами, где работали первые иммунологи были институты микробиологии (Институт Пастера в Париже, Институт Коха в Берлине и др.). Первым специализированным иммунологическим институтом стал Институт Эрлиха во Франкфурте. Со времён первой мировой войны заинтересованные медики стали собирать международные конгрессы по медицине и гигиене. Первые научные журналы, публикующие статьи по нашему предмету, — Annales de l'Institut Pasteur во Франции, Zeitschrift fur Immunitätsforschung с 1908 г. в Германии, American Journal ofImmunology с 1916 г. в США. В настоящее время международных рецензируемых научных периодических изданий со словом «иммунитет» или «иммунология» в названии не один десяток. В 1913 г. была организована Американская ассоциация иммунологов (American Association of Immunologists).

Следующий нестандартно мыслящий иммунолог — Карл Ландштайнер. В то время как почти все современные ему иммунологи изучали механизмы защиты организма от инфекций, К. Ландштайнер замыслил и осуществил исследования по образованию АТ в ответ не на микробные Аг, а на самые разные другие вещества. В 1901 г. он открыл первые три группы крови АВ0 (Аг эритроцитов и АТ — агглютинины). Это открытие имеет глобальные последствия для человечества, может быть даже для его судьбы как вида. В 1899 г. Жюль Борде показал, что АТ к эритроцитам способны in vitro вызывать агглютинацию и/или лизис эритроцитов (гемолиз), если в системе присутствует комплемент. И то и другое (агглютинация и гемолиз) позволяют легко визуализировать реакцию Аг с АТ для невооруженного глаза. По этой причине эритроциты стали широко использовать как видимый «Аг» в лабораторных работах. Вскоре обнаружили, что в сыворотке крови животных существуют спонтанные изоантитела, способные агглютинировать эритроциты некоторых других особей того же вида животных. Этот–то феномен и исследовал подробно К. Ландштайнер. Его работы стали началом медицинского типирования крови с целью её переливания. В 1925 г. Карл Ландштайнер и Филип Левин обнаружили эритроцитарные Аг M, N иP, а в 1939–1940 г. Карл Ландштайнер, Филип Левин и Александр Винер открыли резуc–фактор и установили его значение как при переливаниях крови, так и в развитии трансплацентарной болезни новорождённых, называемой в то время эритробластозом плода. Затем другие исследователи открыли множество других Аг эритроцитов, что нашло, помимо теоретического, прикладное применение в судебно-медицинских экспертизах и антропологических исследованиях по происхождению человеческих рас и истории миграций народов.

Термин «иммунохимия» ввел в 1904 г. известный физико–химик Сванте Аррениус. Аррениус предпринял исследование по титрованию реакций дифтерийного токсина с антитоксином и пришел к выводу об обратимости взаимодействия Аг с АТ.

В 1906 г. Обермейеру и Пику удалось получить АТ не к натуральным, а к модифицированным нитрованием белковым Аг. Учёные к тому же показали, что АТ к нативным белкам не связываются с нитрованными белками (специфичность взаимодействия Аг–АТ!). Пик в своём обзоре в 1912 г. ввел термин «гаптены» для обозначения низкомолекулярных химических групп, к которым можно получить АТ, если конъюгировать их с белками-носителями. Эти наблюдения и методы стали основой для будущих исследований по изучению активных центров АТ — мест связывания АТ с Аг. С особым успехом в этом направлении работал и Карл Ландштайнер. В 1917 г. он опубликовал две выдающиеся статьи, посвященные получению АТ к гаптенам, и определил область своих собственных научных интересов на последующие 37 лет — изучение молекулярных механизмов взаимодействия Аг с активными центрами АТ. Получение АТ к неприродным Аг имеет огромное теоретическое значение с общебиологической точки зрения, которое сами авторы, по-видимому, не осознавали, или по крайней мере не написали об этом. А этот факт служит свидетельством того, что процесс формирования разнообразия АТ в организме не находится под непосредственным давлением естественного отбора (это феноменологическая предтеча понятого много позже молекулярного механизма формирования разнообразия Рц для Аг в результате соматической рекомбинации ДНК их генов). В первой же половине XX в. эти работы для большинства специалистов явились поводом для сомнений в теории боковых цепей Эрлиха: если фактом является то, что можно легко получить АТ к искусственным молекулам, то непонятно, зачем и как в организме предсуществуют Рц для небывалых в природе веществ. Непонятен был приспособительный смысл такого биологического явления, и о возможных механизмах не стали тогда думать. РаботыЛандштайнера и его предшественников стали достоянием общества и быстро приобрели прикладное значение: в разных лабораториях стали получать АТ не как объект изучения природных механизмов защиты от инфекций, а как специфические реагенты на самые разные интересующие исследователей агенты.

Начало количественной иммунохимии связывают с работами Микаэля Хайдельбергера. Он получил АТ не к белковым Аг, а к полисахаридным компонентам капсулы пневмококков. Развивая эти исследования, автор разработал методы количественной оценки преципитации Аг АТ, что способствовало превращению иммунологии во все более точную науку. На несколько десятилетий химические идеи в иммунологии вытеснили представления о биологической эволюции. В 1930 г. биохимик Феликс Горовиц выдвинул инструктивную теорию прямой матрицы, в которой предположил, что из индифферентных белков — предшественников АТ при контакте с Аг «вылепливается» комплементарное АТ. Такое простое представление легко объясняло неограниченное разнообразие АТ. В 1940 г. эту идею поддержал известный биохимик Лайнус Полинг. Будущее показало, что в действительности всё совсем иначе.

По-видимому, одна из первых опубликованных (1937) работ по электрофорезу белков сыворотки крови — это работа Арне Тизелиуса. Он показал, что АТ попадают во фракцию g–глобулярных белков. Появились термин «гамма–глобулины» (g–глобулины)и его синоним «иммуноглобулины».

В течение 3–4 десятилетий середины XX в. биохимики узнавали, какие есть варианты молекул иммуноглобулинов и какова структура молекул этих белков. Были открыты 5 классов, 9 изотипов иммуноглобулинов. Последним в 1960 г. был идентифицирован иммуноглобулин класса E (IgE).

Родни Портер изучал иммуноглобулины путём протеолиза молекул папаином и трипсином с последующим фракционированием протеолитических фрагментов ионообменной хроматографией (Fab,Fc). Джеральд Эдельман и М.Д. Поулик и независимо от них Дж. Флайшман диссоциировали молекулы иммуноглобулинов не ферментативно, а с помощью агентов, разрывающих дисульфидные связи. В результате выяснили, что молекулы иммуноглобулинов состоят из 4 цепей: 2 одинаковых тяжёлых и 2 одинаковых лёгких. Наконец, в 1962 г. Портер предложил модель структуры молекул иммуноглобулинов. Она оказалась универсальной для иммуноглобулинов всех изотипов и совершенно верной и по сегодняшний день наших знаний. В 1965 г. В. Дрейер и Дж. Беннет высказали верное предположение, что при дифференцировке антителообразующих клеток различные варианты генов вариабельной области иммуноглобулинов объединяются с одним и тем же геном константной области молекулы иммуноглобулина. Данная идея вошла в историю под названием «два гена ® одна полипептидная цепь». Эта идея подтвердилась и была развита в выдающихся работах 1976 г. Сузумы Тонегавы и Н. Хозуми, которые сделали великое открытие — обнаружили рекомбинацию ДНК в антителопродуцирующих лимфоцитах. Они тщательно сравнивали электрофореграммы фрагментов рестрикции ДНК из лимфоцитов и нелимфоидных клеток того же организма и пришли к выводу, что зрелый лимфоцит отличается от любой другой клетки того же организма физически перестроенной ДНК генов, кодирующих биосинтез иммуноглобулинов. Несколько позднее Тонегава с коллегами открыли интроны — некодирующие последовательности ДНК, находящиеся между V– и C–генами иммуноглобулинов. Вскоре Сузума Тонегава и Филипп Ледер обнаружили существование J–сегментов, а Тонегава и Худ выявили ещё и D–сегменты генов иммуноглобулинов. Таким образом состоялось открытие VDJ–рекомбинации ДНК генов иммуноглобулинов. Лерой Худ к тому же обнаружил существование механизма сдвига рамки считывания при трансляции белка. Загадка разнообразия антигенсвязывающих центров АТ была разгадана в терминах молекулярной генетики.

К 1975 г. Георг Кёлер и Цезарь Мильштейн провели выдающуюся работу, в которой применили метод гибридизации соматических клеток к лимфоцитам иммунных мышей и получили в культуре invitro гибридные клетки, неограниченно размножающиеся и продуцирующие АТ. Все АТ одного клона гибридом оказались одинаковыми. Они получили название моноклональных и блестяще подтвердили клональность природного устройства иммунной системы (лимфоцитов). Моноклональность миеломных АТ обнаружил в 1955 г. Генри Кункель, но результаты Кёлера и Мильштейна позволили распространить это представление на нормальные лимфоциты. С работы Кёлера и Мильштейна в иммунологии активизировалось направление биотехнологии. В наши дни с помощью методов молекулярного клонирования получают рекомбинантные химерные и разные неприродные молекулы «a la АТ», кодирующая ДНК которых «скроена» из генов иммуноглобулинов или их фрагментов или каких угодно ещё генов, причём животных разных видов. Кстати, в том же 1975 г. Питер Дохерти и Рольф Цинкернагель провели также выдающуюся экспериментальную работу по распознаванию T–лимфоцитами вирусных Аг на инфицированных клетках, что позволило им понять природные функции главного комплекса гистосовместимости — представление Аг T–лимфоцитам. С. Тонегава, Р. Цинкернагель и П. Дохерти, Г. Кёлер и Ц. Мильштейн стали лауреатами Нобелевской премии. Таким необыкновенно благоприятным для науки иммунологии оказался 1975 г. Гуморальный иммунитет — это не только АТ. В начале XX в. вскоре после описания АТ (как феномена) Жюль Борде (студент И.И. Мечникова) открыл комплемент — тоже как феномен — нечто термолабильное (инактивируемое при 56 °C) в сыворотке крови, что необходимо, кроме АТ, для инактивации бактерий.

Прежде чем приступить к описанию истории открытия клеток, ответственных за функции иммунитета, расскажем кратко о раде известных фактов о «движении» наших знаний про ещё одну гуморальную «материю» в организме — о цитокинах. Развитие знаний о цитокинах довольно чётко делится на этапы во времени и берет начало в конце 20-х — начале 30-х годов XX в.: до 60-х годов находки были, но этот этап называют «преисторическим"; 60-е — начало 80-х годов — этап выделения всевозможных факторов из супернатантов клеточных культур, гуморальных медиаторов иммунного ответа, которые (и не все) с большим трудом удавалось вьщелить в чистом виде и часто при этом биологическая активность падала вплоть до исчезновения. С середины 80-х годов и по настоящее время в иммунологию вошли методы молекулярного клонирования, трансгенные мыши и мыши с удалением заданных генов (англ. knokout — нокаутирование). Такие исследования постепенно, с одной стороны, вносят все больше понимания о соотношении структуры и функций цитокинов, с другой — резко увеличивают объём информации до такой степени, что её целостное осознание становится все труднее.

В 1926 г. была опубликована работа Х. Цинссера и Т. Тамия. Авторы экспериментально показали в опытах по бактериальной аллергии, что некие продукты жизнедеятельности активированных лейкоцитов заметно воздействуют на клетки стенки кровеносных сосудов (активируют эндотелий). В 1932 г. А. Рич и М. Льюис наблюдали в культуре ткани, сенсибилизированной к туберкулёзной бактерии, что в присутствии Аг значительно замедлена миграция фагоцитов и макрофаги быстро погибают. В 1958 г. Б. Ваксман и М. Матолтси подтвердили, что туберкулин стимулирует препараты макрофагов. В 1962 г. М. Георг и Дж. Вогэм предложили удобный метод для анализа миграции макрофагов — из капиллярной трубки. В 1966 г. Дж. Дэвид, а также Б. Блум и Б. Беннет опубликовали работы, в которых показали, что сенсибилизированные к туберкулёзной бактерии лимфоциты в присутствии Аг вырабатывают гуморальный фактор, ингибирующий миграцию макрофагов из капилляра (MIF). MIF, по-видимому, первый идентифицированный гуморальный медиатор близкоклеточных взаимодействий — цитокин. При этом почему-то он до сегодняшнего дня остаётся наименее охарактеризованным. Указанные работы были выполнены в культурах клеток in vitro.

Однако были наблюдения в клинике и на моделях in vivo, которые, в современном понимании, относятся именно к цитокинам. В 20–30-е годы XX в. итальянский врач Е. Чентанни вводил раковым больным плевральную жидкость от пациентов с тяжёлой формой бактериальной пневмонии и в нескольких случаях наблюдал регрессию опухолей. Он установил, что именно токсин Escherichia coli (как теперь известно, это ЛПС) индуцирует выработку в организме эндогенного медиатора регрессии опухоли. В другой области исследований в 1943 г. физиолог Менкинс, изучавший лихорадку, обратил внимание на то, что именно лейкоциты продуцируют некую пирогенную субстанцию, которую автор назвал пирексином. В 1955 г. Е. Аткинс и В. Вуд обнаружили в крови кроликов с лихорадкой циркулирующий пирогенный фактор, который они назвали эндогенным пирогенном. Эти же авторы известны тем, что они открыли противовоспалительное действие глюкокортикоидных гормонов (кортизона) на модели пирогениндуцированной лихорадки. В 1961 г. Дж. Фесслер показал, что в культуре in vitro эндогенный пироген продуцируют мононуклеарные клетки человека, мыши и кролика. В 1977 г. Динарелло с соавторами очистили эндогенный пироген до состояния гомогенности. Была показана его идентичность с продуктом макрофагов, описанным как эндогенный медиатор лейкоцитов, индуцирующий воспалительные реакции острой фазы (индукцию биосинтеза в, печени фибриногена, гипоферремию, гипоцинкемию). В анстоящее время известно, что этот фактор — ИЛ–1b.

В 1976 г. Морган и соавт обнаружили, что супернатант со смешанной культуры лейкоцитов оказывает бластогенное действие на лимфоциты. Так был открыт фактор роста T–клеток, который затем получил название интерлейкина–2 (ИЛ–2).

В 1975 г. Е. Карсвелл и соавт. обнаружили в крови мышей, сенсибилизированных BCG (вакцина Кальметта–Герена [BCG vaccine; от Bacille de Calmette–Guerin], аттенуированный штамм Mycobacterium bovis [штамм Лейт–Нокар–Альфор]) и реактивированных введением ЛПС, цитотоксичный белок, который вызывал гибель некоторых опухолевых клеток in vitro и геморрагический некроз некоторых опухолей in vivo у мышей. Фактор назвали «фактором некроза опухолей» (TNF). В 70-е годы XX в. использовали термины «лимфокины» и «монокины» применительно к гуморальным факторам в зависимости от того, что было известно о клетках–продуцентах (соответственно лимфоциты или моноциты). В 1974 г. в лаборатории Стенли Коена в супернатанте культивируемых клеток почки зеленой обезьяны, инфицированных вирусом SV40, обнаружили фактор, идентичный лимфоцитарному MIF. С. Коен понял, что гуморальные факторы, секретируемые из клетки, не являются исключительной особенностью лимфоцитов и моноцитов, и предложил более универсальный термин «цитокины», который является самым точным по смыслу и на сегодняшний день.

В 1978 г. на II Международном рабочем совещании, посвященном лимфокинам, был введён термин «интерлейкины». Больше 20 цитокинов получили именно это название с тем или иным номером (ИЛ–1, ИЛ–2 и т.д.). Но в целом номенклатуру цитокинов и до настоящего времени не «привели» к рациональному варианту, она представляет смесь первоназваний по тест–системе, в которой открыли тот или иной цитокин, и «интерлейкинов», но без чётких правил отнесения к этой рубрике.

Из вирусологии пришло открытие таких значимых для здоровья и болезней цитокинов как интерфероны (ИФН).В 1957 г. А. Айзекс и Дж. Линденманн описали факторы в супернатанте вирусинфицированных клеток в культуре in vitro, которые при добавлении в культуру неинфицированных клеток защищали последние от инфицирования вирусами (мешали инфицированию — interferewith, отсюда название «interferons»).

В 1965 г. Д. Плузник и Л. Сакс и в 1966 г. Т. Брэдли и Д. Меткальф описали факторы роста колоний гранулоцитарных и макрофагальных клеток в культурах на полужидком агаре — колониестимулирующие факторы (CSF). Их также до настоящего времени относят к цитокинам, а именно к группе гематопоэтических факторов роста. Отсутствие рациональной классификации цитокинов проявляется в «спутанности» терминологии. Например, гемопоэтический мульти–CSF не имеет в своём названии «CSF». Обнаружившие его авторы обозначили этот фактор роста интерлейкином–3 (ИЛ–3).

Наконец, мы подошли к истории открытия функций лимфоцитов в организме. Эта история является ещё одной иллюстрацией того вселенского закона, «что нет пророка в своём отечестве...».

В 1911–1926 гг. в Рокфеллеровском институте медицинских исследований в США работал Джеймс Мёрфи. Co студенческой скамьи он попал в лабораторию экспериментальной патологии, руководимую Пейтоном Раусом ( открыл в 1911 г. вирусную этиологию саркомы Рауса; вирусы тогда известны не были, саркому ему удавалось привить здоровым животным от больных посредством фильтрующегося материала). Дж. Мёрфи работал энергично и увлеченно, с 1911 по 1926 гг. опубликовал не менее 12 работ, в которых показал, что именно лимфоциты ответственны за устойчивость к заразным болезням (на примере туберкулёза) и за отторжение трансплантатов. Статьи Дж. Мёрфи публиковали в солидном журнале — Journal of Experimental Medicine. А в 1926 г. он издал монографию, которую назвал «The lymphocyte in resistance to tissue grafting, malignant disease, and tuberculous infection». Однако иммунологи не заметили его работ! В 1951 г. Арнольд Рич называл лимфоциты «таинственными». В 1961 г. (!) известный эксперт по клеткам крови Дж. Иоффе говорил и писал о лимфоцитах, которые наблюдали в гистологических препаратах и мазках крови, как о стволовых кроветворных клетках, из которых развиваются все остальные клетки крови. Дж. Мёрфи работал как настоящий учёный, а не заурядный «научный сотрудник». Он не столько воспроизводил известные, сколько разрабатывал новые методы. Именно он первым начал выращивать опухоли в эмбрионах кур и показал, что в эмбрионах растут даже те опухоли, которые не удаётся привить взрослым птицам. Эту методику Дж. Мёрфи использовал в исследовании роли лимфоцитов в отторжении трансплантатов опухолей. И он первым показал, что именно лимфоциты отторгают трансплантат! На экспериментальную разработку этой проблемы учёного навело его же наблюдение, что в гистологических препаратах ложе отмирающих трансплантатов инфильтрировано лимфоцитами. Кроме того, в 1916 г. Дж. Мёрфи опубликовал наблюдение, что если эмбриону цыпленка трансплантировать лимфоидную ткань, то на хорионаллантоиcе развиваются «оспины» («pocks»), а у цыплёнка спленомегалия, т.е. Дж. Мёрфи описал РТПХ — реакцию «трансплантат против хозяина», хотя не он ввёл в практику этот термин. И только через 40 лет (1953 г.) датчанин М. Симонсен повторил это открытие на тех же эмбрионах цыплят и ввел термин «graft–versus–host disease». Позднее Р.Е. Биллинхам и Л. Брент описали аналогичный феномен в экспериментах на мышах и назвали его рант–болезнью (runt disease, от runt — малорослый, поскольку реципиентами лимфоидной ткани в этих исследованиях были новорождённые мышата, которые заметно отставали в росте от своих здоровых собратьев). Дж. Мёрфи изучал эффекты лимфопении и лимфоцитоза и при туберкулёзной инфекции у мышей. В 1914 г. он открыл, что если у животных индуцировать лимфоцитоз, то возрастает их резистентность к туберкулёзной инфекции, если индуцировать лимфопению, то резистентность к инфекции резко падает. Ученый изучал эффекты лимфоцитоза и лимфопении и при трансплантациях. Лимфоцитоз, индуцированный иммунизацией (1915), слабым рентгеновским облучением (1918) или сухим теплом (1919), приводил к возрастанию резистентности к трансплантированным опухолям. Но если у реципиентов вызвать лимфопению (например, большими дозами рентгеновского облучения), то аллогенные опухолевые трансплантаты активно растут в таком организме. Ещё одно открытие Дж. Мёрфи состояло в том, что ксеногенные опухолевые трансплантаты хорошо приживаются в мозге крыс, если не допустить контакта трансплантата с желудочками мозга (ведь это открытие иммунологически привилегированных мест в организме, только Дж. Мёрфи не употреблял таких слов!).

Не все открытия Дж. Мёрфи, однако, остались столь фантастически незамеченными. Дж. Мёрфи еще первым разработал лиофилизацию — метод высушивания из замороженного состояния, при котором отлично сохраняется биологическая активность продукта. Ученый лиофилизировал биоматериал, посредством которого можно было перевить с животного на животное саркому Рауса(впоследствии поняли, что это вирусы саркомы). Чего только с тех пор не лиофилизируют! В наши дни работы Дж. Мёрфи вывел «на свет белый» Артур Силверстейн, сотрудник Института истории медицины при Медицинской школе Джона Гопкинса.

Только после работ Джеймса Гованса в 60-х годах XX в. внимание иммунологов привлекли, наконец, лимфоциты. Дж. Гованс в опытах на крысах показал, что хронический дренаж грудного лимфатического протока, который физически «вынимает» лимфоциты из организма, приводит к утрате способности животных к развитию иммунного ответа. Заодно эти опыты показали, насколько быстро лимфоциты рециркулируют между лимфоидными органами и системным кровотоком.

Развитие и укрепление «лимфоцитологии» в 60-х годах XX в. происходили в фундаментальных работах Р.М. Чейза и H.A. Митчисона, предложивших метод пассивного переноса кроветворных клеток от донора реципиенту; М. Симонсена, Р. Биллинхама, Л. Брента и П. Терасаки, исследовавших реакцию «трансплантат против хозяина"; П. Джелла и Б.Г. Ваксмана, описавших гистологию очагов воспаления при различных вариантах гиперчувствительности; Дж. Миллера, Б. Ваксмана и Р.А. Гуда, открывших иммунологические функции тимуса; Р.А. Гуда, описавшего участие бурсыФабрициуса птиц в лимфопоэзе; Дж. Миллера, Г. Митчела и Н.А. Митчисона, показавших, что у T– и B–лимфоцитов разные функции в иммунном ответе.

Экспериментальная иммунология, следовательно, иммунология в целом стала развиваться гораздо динамичней, но главное, количественнее и точнее с широким использованием в работах чистолинейных мышей. Их начали выводить биологи с начала XX в. Нобелевское признание заслужили такие «мышиные генетики», как Бару Бенацерраф и Джордж Снелл. Коллектив, руководимый Снеллом, вывел инбредные и конгенные линии мышей, Снелл открыл факт существования генов главного комплекса гистосовместимости (MHC) и ввёл это понятие в научный оборот.Б. Бенацерраф в соавторстве с Х.О. МакДэвиттом одними из первых поняли и показали экспериментально существование генетических ограничений силы иммунного ответа, связанных с MHC, и открыли «гены иммунного ответа». Термин «трансплантационный иммунитет» (“transplantation immunity”) ввёл ещё в 1912 г. Георг Шёне в своей книге “Heteroplastic and Homoplastictransplantation”. Обобщив опыт свой и других исследователей в этой области, он сформулировал основные законы трансплантации:

1) трансплантаты между животными разных видов (гетеропластические или ксеногенные) всегда отторгаются;

2) трансплантаты между животными внутри одного вида (гомопластические или аллогенные) отторгаются в большинстве случаев;

3) аутотрансплантаты всегда приживаются;

4) в случае аллогенных трансплантатов первичный трансплантат живет дольше, чем вторичный от того же донора;

5) чем больше кровное родство между донором и реципиентом, тем больше вероятность приживления трансплантата;

6) эти правила равно применимы как к трансплантатам нормальных тканей, так и к опухолевым трансплантатом.

В 1916 г. Э. Тиззер в книге “Tumor Immunity” подтвердил и развил рассуждения Георга Шёна. Тиззер проанализировал данные, полученные на инбредных мышах, и сделал заключение о генетической природе несовместимости тканей между донором и реципиентом и даже показал, что эта генетика не укладывается в представление об одном менделирующем факторе наследственности (т.е. полигенна — на современном языке). Литтл на базе Джексоновской лаборатории инбредных мышей в Bar Harbor выполнил большой объём генетических исследований на моделях трансплантации опухолей. Эти работы подготовили фактическую базу данных, в развитие которой в 30–40–х годах XX в. Джордж Снелл изобрёл (вывел) линии конгенных мышей (линии, различающиеся теоретически одним геном, точнее, одной локальной областью генома). Конгенные мыши позволили Снеллу идентифицировать главный комплекс генов гистосовместимости (MHC). К этой работе Снелла побудили также ранее выполненные Питером Горером исследования, в которых он показал, что отторжение трансплантата сопровождается продукцией в организме реципиента АТ к эритроцитам донора. Горер назвал соответствующий Аг эритроцитов Аг–2. Джордж Снелл назвал открытый им комплекс генов гистосовместимости Н2 (Histocompatibility antigen–2).

В 50-х годах XX в. Жан Доссе во Франции обнаружил в сыворотке крови людей, которым переливали донорскую кровь, изоантитела к Аг мембран белых клеток крови — лейкоцитов. Доссе систематизировал свои данные и ввел понятие системы антигенов лейкоцитов человека — HLA (human leukocyte antigens). К 1965 г. Доссе с коллегами описали 10 таких Аг и сумели показать, что HLA человека аналогичны (гомологичны) Н2 мышей.

Над трансплантациями работали хирурги, онкологи и генетики. Иммунологи–инфекционисты не интересовались этими работами. Хирурги же и онкологи в первой половине и середине XX в. «отвернулись» от иммунологии, первые в связи с безуспешностью попыток преодоления реакций отторжения трансплантата, вторые из-за того, что убедились в невозможности применения данных, полученных в экспериментах на инбредных мышах, в клинике с пользой для здоровья людей.

В первой половине XX в. удалось создать более или менее эффективные вакцины против оспы, куриной холеры, антракса, бешенства и чумы. Но постоянно рос (и, увы, продолжает увеличиваться) список инфекций, против которых не удаётся создать эффективных вакцин (туберкулёз, лепра, холера, сифилис, большинство вирусных и паразитарных инфекций). Успехи пастеровской иммунизации фактически приостановились к 1910 г. С тех пор вакцинные «победы» стали все скромнее и даются все с большим трудом. За протективную вакцину против вируса жёлтой лихорадки Макс Тэйлер получил в 1951 г. Нобелевскую премию. Пассивная серотерапия ограничилась дифтерией и столбняком (с использованием лошадиных антисывороток) и в настоящее время ушла в прошлое. Сейчас клиническое применение имеет только пассивная серотерапия резуc–конфликта матери и плода, а также антисыворотки против сильнодействующих ядов.

Успехи вызывают головокружение, неудачи в науке заставляют больше думать об их причинах и о природе вещей. Развитие фундаментальной иммунологии не остановилось от таких проблем, а, напротив, устремилось вперед.

Каким-то образом, ещё не думая (и не зная) о лимфоцитах, клональностъ иммунного ответа «почувствовал» Пауль Эрлих в своей «теории боковых цепей». Но вот уже вполне «думая» на уровне отдельных клеток, клонально–селекционную теорию устройства иммунной системы, по-видимому, первым предложил Нильс Йерне. По силе ума этот иммунолог, по нашему мнению, входит в пятерку (если не в тройку) самых великих. Йерне в 1955 г. сформулировал первую теорию биологической селекции применительно к иммунитету, названную им «natural selection». Клональностьлимфоцитов — главная теорема иммунологии и по сей день. Но кроме этого, Йерне предсказал (следовательно, он понял это ещё до работ Р. Цинкернагеля и П. Дохерти!), что распознавание лиганда Рц лимфоцитов наследственно связано с MHC (главным комплексом гистосовместимости).

До недавнего времени во всем мире подсчитывали количество антителообразующих клеток по методу локального гемолиза в агаре, который разработал Нильс Йерне. И только в самые последние годы появились другие методы уже с использованием современной техники, позволяющие подсчитать клетки — продуценты растворимых продуктов, в том числе и АТ (например, ELISPOT).

С именем Йерне связана также гипотеза (или теория) об иммунологической сети и антиидиотипических взаимодействиях АТ с антиантителами, которую он опубликовал в 1974 г. В течение ряда лет идеями об иммунологической сети увлекались многие. В последние 10 лет эту идею вспоминают не часто, по крайней мере при экспериментальных работах, хотя формально главным образом именно за теорию иммунологической сети Нильс Йерне был удостоен Нобелевской премии. Но, по нашему мнению, не исключено, что представления об иммунологической сети вновь будут активированы, уже на новом фактическом материале при попытках понять недостаточно объясненные пока явления толерантности лимфоцитов к своему в периферических тканях в норме (несмотря на то что дифференцировка T–лимфоцитов проходит таким образом, что в нашем теле все до одного T–лимфоциты имеют Рц для своих комплексов «пептид–MHC»), гомеостаза количества лимфоидной ткани (несмотря на активную динамику клонов в процессе постоянных иммунных ответов на что-то) и других неразгаданных загадок иммунитета. В большинстве изложений истории иммунологии «клонально–селекционная теория иммунитета» связана с именем Фрэнка Бёрнета. Именно Бёрнет ввёл эту формулировку, пропагандировал и развивал эту теорию, но в вопросах авторства сам ссылался на Йерне. Бёрнет в своей книге “The Production of Antibodies” (1941, 1949) настойчиво разворачивал мысль иммунологов от элегантных химических теорий комплементарности АТ и Аг в сторону иммунобиологии, так как химические теории никак не отвечали на множество вопросов: чем объяснить феномен вторичного иммунного ответа, возрастание аффинности АТ при повторных иммунизациях и др.

В 1945 г. Рэй Оуэн описал дизиготных телят–близнецов, которые не отторгали трансплантаты друг от друга. Он отметил, что это связано с их эмбриональным парабиозом. Отсюда следовало, что способность к развитию иммунного ответа на конкретные Аг возникает в эмбриональном периоде онтогенеза и зависит от наличия во внутренней среде этих конкретных Аг. Бёрнет и Феннер постулировали существование иммунологической толерантности. Питер Медавар подтвердил этот постулат экспериментально, разработав модель искусственной индукции иммунологической толерантности путём инъекции новорождённым мышатам кроветворных клеток от аллогенного донора. В работах 40-х годов XX в. Медавар «переоткрыл» законы трансплантации. Он сосредоточил внимание на том, что отторжение трансплантата — это иммунологический феномен. Учёный показал, что АТ не являются инструментом отторжения.

Фрэнк Бёрнет сформулировал «теорию селекции клонов», объединив мысли и находки нескольких учёных:

1) естественные АТ представлены в виде Рц на поверхности неких мезенхимных клеток;

2) Аг при попадании в организм связывают эти Рц;

3) наступает пролиферация клона клеток, Рц которых связались с Аг;

4) часть клеток клона становится клетками памяти;

5) иммунологическая толерантность — результат «выброса клона» («clonal abortion»), что происходит в определённые критические периоды эмбрионального развития.

Бёрнету же принадлежит выдвинутая им в середине 60-х годов XX в. гипотеза об «иммунологическом надзоре» в организме, в которой он предположил, что иммунная система следит не только за инфекционными микробами во внутренней среде, но и за собственными мутантными клетками. Гипотеза теоретически привлекательна, но на практике до настоящего времени она все-таки не нашла пока устойчивой опоры в фактическом материале. Бёрнет вместе с Медаваром удостоены Нобелевской премии за открытие и исследование феномена индуцированной иммунологической толерантности и за понимание того, что толерантность есть свойство клеток иммунной системы, в естественных условиях развивающееся во время эмбриогенеза.

Эксперименты Дэвида Толмейджа и Джошуа Ледерберга в 60-х годах XX в. поддержали клеточную селективную теорию иммунитета. Толмейдж мыслил количественно и сопоставил спектр разнообразия антигенсвязывающих свойств АТ и количество клеток в организме. Он пришел к выводу (который современные иммунологи подтвердили только в работах 2000 г. и далеко не все принимают это до сих пор), что ограниченное множество АТ (клонотипов, по терминологии автора) способно связывать гораздо большее множество разнообразных Аг. Это была нетривиальная мысль, которую пока не воспринимают многие профессиональные иммунологи; им легче думать, что каждому Аг — своё АТ, и наоборот. Дж. Ледерберг сосредоточился на генетике и подошел к мысли о том, что разнообразие АТ определяется высокой скоростью соматических мутаций в «иммуноглобулиновом гене» (фактически это предсказание соматической рекомбинации ДНК иммуноглобулиновых генов).

Развивая клеточную клональную теорию иммунитета, Бёрнет полагал, что все, что требуется для начала иммунного ответа — это чтобы мезенхимные клетки (как потом стало известно, лимфоциты) определённого клона связали свой Аг (single signal — единственный сигнал). Авторитет Бёрнета был настолько высок, а его представления настолько просты, что на многие годы эта мысль стала общепринятой. Но действительность опять оказалась не так проста. Чем дальше, тем больше накапливалось фактов, показывающих, что лимфоциту, чтобы начать иммунный ответ, обязательно нужно получить из внешней для него среды и другие сигналы, кроме связывания Аг. Впервые двусигнальную модель (two–signal) предсказали, а затем и участвовали наряду с другими исследователями в её фактическом доказательстве П. Бретчер и М. Кон в 1969 г., чуть позже к ним присоединился Р. Лангман. Они ввели понятие и термин T–лимфоцитов–хелперов для антителопродуцирующих B–лимфоцитов. В 1972 г. К. Лафферти и А. Каннингам показали, что и активация самих T–лимфоцитов требует двух (c точкb зрения того времени) сигналов: 1) Аг и 2) обязательного костимуляторного сигнала. На самом деле и по сегодняшний день в исчерпывающей мере неясно, какие именно условия необходимы и достаточны для инициации лимфоцитарного иммунного ответа, нормального его развития и завершения. Существует лишь ряд гипотез на эту тему.

Выделим историю развития иммунологии в России, начиная с XVIII в. До И.И. Мечникова были известны по крайней мере три имени. М. М. Тереховский одним из первых занялся экспериментальной микробиологией: он изучал размножение и дыхание микроорганизмов, влияние на них разных температур, электрических разрядов, химических веществ. Похоже, что уже за 100 лет до Л. Пастера этот исследователь знал методы аттенуации, но его работы не были известны миру. Зато выдающийся отечественный врач Д. С. Самойлович был избран членом 12 зарубежных академий наук. Самойлович вошёл в историю как первый «охотник» за возбудителем чумы. Он работал на вспышках чумы в Москве (1771), Херсоне и Кременчуге (1784), Тамани (1796), Одессе (1797), Феодосии (1799), был главным доктором карантинов (как тогда называли таких врачей) юга России. Самойлович разработал и сам применял на практике комплекс противочумных мероприятий. На собственных наблюдениях он пришел к выводу, что переболевшие чумой люди приобретают иммунитет к ней, и высказывал идею создания искусственных прививок против этой болезни.

Л. С. Ценковский, профессор Харьковского университета, описал 43 новых вида микроорганизмов и написал работу по систематике «О низших водорослях и инфузориях», в которой высказал идею, что бактерии ближе к растениям, чем к простейшим. Независимо от Пастера Ценковский получил эффективную сибиреязвенную вакцину; организовал в Харькове пастеровскую станцию.

Открытие такой новой формы жизни, как вирусы, сделал русский учёный Д. И. Ивановский. Его именем назван и ныне действующий московский Институт вирусологии. В 1892 г. Ивановскийсделал доклад на заседании Российской академии наук о том, что возбудителем мозаичной болезни табака является фильтрующийся микроорганизм — вирус!

Вошли в историю ученики Мечникова: A. M. Безредка (метод десенсибилизации при серотерапии), Л. А. Тарасевич (организовал службу контроля вакцин и сывороток), И. Г. Савченко (установил стрептококковую этиологию скарлатины, первым использовал антитоксическую сыворотку для её лечения, вместе с Мечниковым изучал механизмы фагоцитоза, создал школу микробиологов в Казани).

Иммунология как наука развивалась и в XX в. В XX в. Россия пережила на своей территории две войны невиданной разрушительной силы, унесшие лучшие человеческие ресурсы — десятки миллионов — и колоссальные материальные. Кроме того, Россия пережила уничтожение русской школы генетики и генетиков в 20-х годах XX в. — лучших в мире в то время. Объективно стране было не до такой «роскоши», как наука. И тем не менее во все эти годы были люди, которые не уезжали за рубеж, работали и делали открытия в области микробиологии, вирусологии и иммунологии. Всякий человек, хоть сколько-нибудь учившийся медицине, знает такие имена, как Н. Ф. Гамалея (открыл бактериолизины, трансмиссию возбудителей тифов с насекомыми), Г. Н. Габричевский (бактериологическое производство), Е. И. Марциновский (малярия и тропические болезни), Н. Я. Чистович (первая клиника инфекционных болезней в России), П. Ф. Здродовский (тропические болезни, бруцеллёз, риккетсиозы), Л. А. Зильбер (вирус клещевого энцефалита, вирусная теория генеза опухолей), З. В. Ермольева (получила первые отечественные антибиотики — пенициллин и стрептомицин), М. П. Чумаков и А. А. Смородинцев ( разработали полиомиелитную вакцину), В. М. Жданов (наладил вирусологическую службу по всей территории страны), А.А. Богомолец (роль соединительной ткани в иммунитете), А.Д. Адо (советская аллергологическая школа). И среди ныне живущих наших соотечественников немало отдавших не одно десятилетие своей жизни иммунологии и сказавших, кто громче, кто тише, новое слово в этой науке.

С конца 80-х годов XX в. наступила пора новейшей истории иммунологии, в этой области работают многие тысячи исследователей и врачей во всем мире и не в последнюю очередь в России, быстро накапливаются новые факты. Постепенно, медленно, но происходит поворот в понимании роли современной науки в жизни общества, в том числе иммунологии в медицине, от преобразовательной к сохранительной в отношении природы, ибо только Наука содержит в себе потенциальные возможности понять и объяснить обществу, чего нельзя делать, чтобы окончательно не погубить не нами созданную жизнь на планете.

Таким образом, крупным планом в истории иммунологии последних 120 лет можно выделить три смены концепций во времени.

I. В конце XIX — начале XX в. иммунология выросла из медицинской бактериологии, в первую очередь развивалась серология, её клинические приложения. В это время (и по сегодняшний день) иммунология сопряжена также с патологической физиологией в исследованиях аллергичеких реакций и анафилаксии и воспаления в любом его проявлении.

II. Со времени первой мировой войны в иммунологии набирают силу химические идеи и до середины 60-х годов XX в. преобладает методически и теоретически иммунохимия.

III. С 60-х годов XX в. и до настоящего времени иммунология все больше превращается в системную дисциплину — иммунобиологию. Идеи и методы иммунологии проникли во все без исключения, в том числе самые частные, медицинские специальности. На сегодня по объёму добытых знаний иммунологию признают наиболее разработанной областью биологии и медицины среди всех прочих разделов науки о живом.

В заключение исторического очерка приведём список лауреатов Нобелевской премии по биологии и медицине за работы по иммунологии. Напомним, что Нобелевская премия учреждена с 1901 г. и за исключением нескольких первых премий, как правило, её не присуждают раньше чем через 15–20 лет после первой публикации авторов. Эти 15–20 лет отводят для проверки и перепроверки заявляемого открытия.

Эмиль Беринг (Emil A. von Behring, 1854–1917, Германия) — Нобелевская премия 1901 г. за открытие антитоксинов, впоследствии АТ, и серотерапию дифтерии. Это первая в истории Нобелевская премия.

Роберт Кох (Robert Koch, 1843–1910, Германия) — Нобелевская премия 1905 г. за исследования по туберкулёзу.

Илья Ильич Мечников (1845–1916, Россия) — Нобелевская премия 1908 г. за открытие защитной роли фагоцитоза и клеточную теорию иммунитета.

Пауль Эрлих (Paul Ehrlich, 1854–1915, Германия) — Нобелевская премия 1908 г. (совместно с И.И. Мечниковым) за гуморальную теорию иммунитета.

Шарль Рише (Charles Richet, 1850–1935, Франция) — Нобелевская премия 1913 г. за работы по анафилаксии и открытие того, что иммунный ответ может не только защитить, но и повредить организм.

Жюль Борде (Jules Bordet, 1870–1961, Бельгия) — Нобелевская премия 1919 г. за экспериментальные работы по комплементзависимому бактериолизу, специфическому гемолизу, за разработку метода фиксации комплемента для диагностики инфекционных болезней.

Карл Ландштайнер (Karl Landsteiner, 1868–1943, Австрия) — Нобелевская премия 1930 г. за открытие групп крови и фундаментальную книгу «The Specificity of Serologiс Reactions». Сам Ландштайнер считал, что не открытие групп крови — его главное дело жизни, а исследования реакции Аг с АТ.

Макс Тэйлер (Max Theiler, 1899–1972, ЮАP–Великобритания–США) — Нобелевская премия 1951 г. за создание вакцины против жёлтой лихорадки.

Дэниэль Бовэ (Daniel Bovet, 1907, Италия) — Нобелевская премия 1957 г. за открытие роли гистамина в патогенезе аллергических реакций и разработку антигистаминных ЛС для лечения аллергических болезней. Кроме того, он разработал курареподобные релаксанты, транквилизаторы и ряд анестетиков.

Фрэнк Бёрнет (F. Macfarlane Burnet, 1899–1985, Австралия) и Питер Медавар (Peter В. Medawar, 1915–1987, Великобритания) — Нобелевская премия 1960 г. за исследования по искусственной индукции иммунологической толерантности.

Родни Портер (Rodney R. Porter, 1917–1985, Великобритания) и Джеральд Эдельман (Gerald M. Edelman, 1929, США) — Нобелевская премия 1972 г. за установление химической структуры молекул АТ.

Розалин Ялоу (Rosalyn Yalow, 1921) — Нобелевская премия 1977 г. за разработку конкурентного радиоиммунологического анализа, позволившего определять нано- и пикограммовые количества пептидных гормонов.

Барух Бенацерраф (Baruj Benacerraf, 1920, США), Жан Доссе (Jean Dausset, 1916, Франция) и Джордж Д. Снелл (George D. Snell, 1903, США) — Нобелевская премия 1980 г. за открытие генов и главного комплекса гистосовместимости.

Нилье Йерне (Niels К. Jerne, 1911–1994, Дания) — Нобелевская премия 1984 г. за разработку теории идиотипических сетей. Кроме того, Йерне разработал метод количественного подсчёта антителообразующих клеток. Именно Йерне является первым, кому принадлежит самая фундаментальная и по сей день основная идея иммунологии — идея клональности лимфоцитов, следовательно, клональности любого иммунного ответа.

Георг Кёлер (Georges F. Kohler, 1946–1995, Германия) и Цезарь Мильштейн (Cesar Milstein, 1927–2002, Аргентина–Великобритания) — Нобелевская премия 1984 г. за разработку революционного биотехнологического метода — получения гибридом и моноклональных АТ.

Сузуму Тонегава (Susumu Tonegawa, 1939, Япония) — Нобелевская премия 1987 г. за работы по молекулярной биологии генов иммуног

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1838 | Нарушение авторских прав