АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

АКТИВИРУЮЩАЯ КЛЕТКИ ФУНКЦИЯ ВЫСОКОАФФИННОГО РЕЦЕПТОРА

Высокоаффинный Рц непосредственно вовлекается в механизм активации клеток–мишеней аллергии. Механизм этой активации состоит в перекрёстном связывании друг с другом этих мембранных Рц. Связующим мостиком является молекула аллергена, которая, соединяясь с несколькими молекулами IgE–АТ, фиксированными на Рц, связывает тем самым между собой и FceRI. Здесь уместно напомнить тот давно известный факт, что способностью вызывать аллергическую реакцию (активировать клетки–мишени) обладают лишь поливалентные Аг, а моновалентные гаптены такой способностью не обладают. То есть, моновалентный гаптен, соединяющийся только с одной молекулой IgE–АТ, не способен перекрёстно связать между собою ни молекулы IgE, ни, соответственно, молекулы высокоаффинного Рц. Доказательство решающего значения перекрёстного связывания высокоаффинного Рц в активации клетки получено ещё в 70-е годы группойK.Ishizaka с использованием в качестве активаторов базофилов и тучных клеток специфического аллергена и АТ к IgE, к самому Рц или отдельных фрагментов таких АТ (подробнее об этом: Гущин, 1993). Перекрёстное связывание высокоаффинных Рц иммуноглобулина E и является тем толчком, который запускает цепь биохимических процессов, приводящих в конечном счёте к высвобождению из клетки медиаторов аллергии.

Прежде чем перейти к изложению основных этапов активации клеток, опосредуемой Fce–Рц типа I, следует сделать некоторые отступления, касающиеся стимулирующего действия анти–IgE–АТ на клетки, несущие высокоаффинные Рц. Такой способ активации клеток (aнти–IgE–АТ) является далеко не только экспериментальным приёмом. Из приведенных выше данных следует, что и в условиях организма может произойти активация клеток не только при действии аллергена, но и в том случае, если в организме образуются анти–IgE-аутоантитела. Это действительно так, однако характер действия таких АТ может быть различным. Возможны два принципиальных допущения. С одной стороны, aнти–IgE–АТ могут активировать клетки благодаря перекрёстному связыванию фиксированных на Рц молекул IgE и тем самым либо усиливать, либо неспосредственно вызывать аллергические проявления. С другой стороны, связывая свободный IgE, они могут угнетать фиксацию IgE на клеточных Рц и таким образом тормозить IgE–опосредованные аллергические реакции. Известно, что лишь незначительная часть сывороток крови больных бронхиальной астмой, содержащих aнти–IgE–АТ, принадлежащие к IgG (IgG анти–IgE), вызывают высвобождение гистамина из FceRI–несущих клеток (базофилов) больных астмой, поллинозом или практически здоровых лиц (Shakib, Smith, 1994). Высвобождающая гистамин активность IgG анти–IgE не зависела от соотношения подклассов IgG1/IgG4 в IgG aнти–IgE–образцах, выделенных как эуглобулиновые сывороточные фракции. IgG анти–IgE (в частности, полученные от больных бронхиальной астмой) могут распознавать разные эпитопы в молекуле IgE: в участке на границе Сe₂ И Сe₃ доменов или же в области Сe₄ домена. Такая гетерогенность эпитопной специфичности анти–IgE-аутоантител может служить объяснением неодинаковой высвобождающей гистамин способности сывороток, содержащих IgG анти–IgE.

Кроме того, было показано модулирующее действие IgG анти–IgE на вызванную специфическим аллергеном активацию базофилов: суммационное, синергичное и блокирующее. Все эти эффекты не зависели от природы подклассов IgG анти–IgE или от степени высвобождающего гистамин действия анти–IgE препаратов. Эти разные эффекты могли быть объяснены разной эпитопной специфичностью анти–IgE-аутоантител (Shako, Smieh, 1994). Аддитивный (суммационный) эффект мог быть объяснен перекрёстным связыванием фиксированных на Рц молекул IgE, не вовлёченных в связывание аллергеном. Синергичное действие объяснимо упомянутым аддитивным и тем, что аллерген и анти–IgE могут взаимно облегчать действие друг друга: перекрёстное связывание одним лигандом сближает IgE молекулы так, что они легче могут быть связаны другим лигандом. Блокирующее действие может быть результатом связывания IgE такими анти–IgE–АТ, которые вызывают стерические изменения, препятствующие перекрёстному связыванию IgE–аллергеном. Таким образом, в реальных условиях IgG анти–IgE аутоантитела могут быть представлены двумя типами: проаллергическими, усиливающими активацию тучных клеток и базофилов, или противоаллергическими, угнетающими секрецию медиаторов из этих клеток.

Помимо того, что эти данные представляют интерес для выяснения естественных механизмов регуляции аллергии на этапе активации клеток–мишеней, они находятся в согласии с данными о принципиально новых способах лечебного контроля аллергического ответа. Нами показано (Гущин и др., 1995), что моновалентные Аг–связывающие фрагменты моноклональных анти–IgE–АТ (лишенные способности перекрёстно связывать IgE), имеющих специфичность к эпитопам в области доменов Сe₂ или Сe₃, тормозят активацию клеток–мишеней, вызванную специфическим аллергеном. Подобные IgE–связывающие структуры, предотвращающие эффективную конформацию IgE при взаимодействии с аллергеном, могут явиться принципиально новым лечебным средством, тормозящим аллергическую реакцию на самом раннем этапе активации клеток, несущих Рц для IgE.

Теоретически допустимо, что в определённых ситуациях в организме может происходить образование анти–FceRI аутоантител. Надо думать, что такие аутоантитела за счёт перекрёстного связывания Рц и активации тем самым эффекторных клеток будут вызывать реакции, внешне аналогичные аллергическим проявлениям. Действительно, такой механизм был показан при изучении хронической рецидивирующей крапивницы. Оказалось, что у больных хронической крапивницей определяются анти–FceRI аутоантитела, которые способны были активировать базофилы и тучные клетки (Fiebiger et al., 1996). Разумеется, предстоит ещё выяснить, насколько широко распространены клинические проявления, вызванные таким механизмом активации клеток–мишеней, но, во всяком случае, реальность его существования теперь нельзя не принимать во внимание.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1021 | Нарушение авторских прав