АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Градуальная и квантовая кривые зависимости «доза-эффект»

Прочитайте:
  1. VII. Комплекс противоэпидемических мероприятий в зависимости от токсигенности (эпидемической значимости) выделенных холерных вибрионов О1 и O139 серогрупп
  2. Алкогольная зависимость. Причины. Патогенез. Эпидемиология. Особенности у женщин и подростков. Профилактика. Препараты для лечения алкогольной зависимости.
  3. Артериальное давление у детей в зависимости от возраста.
  4. Бициллинопрофилактика в зависимости от нарастания титра АТ к сердечнореактивному антигену
  5. В зависимости от возраста
  6. В зависимости от длительности катетеризации
  7. В зависимости от его содержания в крови (по L. Joldrank, 1994)
  8. В зависимости от их диэлектрических свойств
  9. В зависимости от локализации первичного очага инфекции
  10. В зависимости от наличия тех или иных морфологических элементов сыпи выделяют различные типы дермального ангиита.

Как правило, по мере увеличения дозы (концентрации) лекарственного вещества его эффект возрастает. Вначале процесс прироста эффекта происходит пропорционально дозе лекарства, однако, процесс возрастания эффекта не носит бесконечного характера – обычно при достижении некоторого уровня прирост эффекта вначале уменьшается, а затем прекращается совсем и наступает фаза плато (т.е. дальнейшее увеличение дозы не приводит к возрастанию эффекта лекарства).

Если представить эту зависимость изменения эффекта лекарства от его дозы графически, то она будет иметь вид экспоненциальной кривой. Предел эффекта, к которому стремиться кривая при бесконечном увеличении дозы лекарства называют максимальным эффектом (Emax). Зная Emax можно рассчитать, при какой дозе (концентрации) лекарства возникает эффект, равный половине максимального (½Emax или E50). Величину дозы или концентрации, вызывающей полумаксимальный эффект обозначают ED50 или ЕС50 соответственно. Таким образом:

· Еmax – максимальный эффект лекарства, который удается воспроизвести при введении в организм бесконечно больших количеств лекарства.

· ED50 или ЕС50 – доза или концентрация лекарства, при которой развивается эффект, равный половине от максимального.

Однако, проводить анализ экспоненциальной кривой сложно, поэтому обычно прибегают к логарифмическому преобразованию координат. Если построить этот же график в полулогарифмических координатах, то он принимает вид S-образной кривой. Причем часть кривой на участке 20-80% эффекта имеет вид прямой линии и может быть легко преобразована в аналитическую форму (форму уравнения) для расчета Emax и ЕС50.

Схема 3. Градуальные кривые зависимости «доза-эффект». А – зависимость изменения частоты сердечных сокращений от дозы лекарства в нормальных координатах, В – та же кривая в полулогарифмических координатах (одна из шкал переведена в форму десятичных логарифмов), С – кривая связывания того же вещества с рецепторами миокарда.

Emax – максимальный эффект, Bmax – максимальное число связанных рецепторов, ЕС50 – концентрация лекарства при которой возникает эффект равный половине максимального, Kd – константа диссоциации вещества от рецептора, при которой связано 50% рецепторов.

На основании построения таких кривых можно определить два важнейших показателя, характеризующих каждое лекарство: активность и эффективность.

· Активность (сила лекарства) – параметр, который показывает какая доза (концентрация) лекарства способна вызвать развитие стандартного эффекта, равного 50% от максимально возможного для этого лекарства. Т.е. активность лекарства численно характеризуется величиной ЕС50 или ED50. Чем выше активность лекарства, тем меньшая его доза требуется для воспроизведения терапевтического эффекта.

· Эффективность – это способность лекарства оказывать максимально возможное для него действие. Т.е. фактически это максимальная величина эффекта, которую можно достигнуть при введении данного лекарства. Эффективность численно характеризуется величиной Еmax. Чем выше Еmax, тем выше эффективность лекарства.

Схема 4. Сравнительная характеристика кардиотонических средств. Как следует из представленных графиков EC50,A<EC50,B<EC50,C – средство А самое сильное, но Emax,A<Emax,B=Emax,C – средства В и С самые эффективные.

На схеме 3С представлена кривая связывания лекарства с рецепторами, которую часто используют в молекулярной биологии. Как нетрудно заметить, эта кривая практически идентична зависимости «доза-эффект», при этом величина максимального связывания вещества с рецептором (Вmax) выступает в роли аналога максимального эффекта, а показатель Kd (константа диссоциации) – как аналог ЕС50.

Согласно теории A.J. Clark очевидно, что максимальный эффект лекарства должен возникать в тот момент, когда заняты все рецепторы, а 50% эффект – если занята их половина. Однако, имеются лекарства, которые могут вызвать максимальный эффект даже в том случае, если они оккупировали менее 100% рецепторов. Такая ситуация, когда часть рецепторов оказывается избыточной и не нужна для достижения максимального эффекта получила название «молчащих» рецепторов ткани. Очевидно, что и величина ЕС50 у таких лекарств проявится при оккупации не 50%, а значительно меньшего числа рецепторов. Если изобразить кривые «доза-эффект» и «доза-оккупация рецепторов» в одних координатах, то величина ЕС50 окажется меньше, чем показатель Kd для этого лекарства. Таким образом, о наличии молчащих рецепторов к лекарству говорят в том случае, если у него Kd>>EC50 (см. схему5).

Схема 5. Обнаружение молчащих рецепторов в ткани. У данного лекарства полумаксимальный эффект возникает при концентрации 1,0 ЕД, а половина рецепторов оккупируется лишь в дозе 10 ЕД.

Почему в ткани возникают молчащие рецепторы? Это можно объяснить двумя причинами:

· Эффект некоторых лекарств сохраняется значительно дольше, чем взаимодействие лекарства с самим рецептором. Такой механизм появления молчащих рецепторов получил название «time»-механизма. Он имеет место при действии сердечных гликозидов на фермент Na+/K+-АТФазу. В этом случае изменение Са2+ гомеостаза клетки сохраняется значительно дольше, чем взаимодействие самого гликозида с молекулой АТФазы.

· Наличие рецепторов, не связанных с эффекторными молекулами. Данная ситуация изображена на схеме 6В. Для развития полумаксимального фармакологического эффекта лекарству достаточно занять половину рецепторов связанных с эффекторами, но оккупация 50% рецепторов будет рассчитываться исходя из их общего числа.


Дата добавления: 2015-01-12 | Просмотры: 1125 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.004 сек.)