АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Значение индивидуальных особенностей организма для реализации действия лекарств

Действие лекарств зависит не только от свойств самого лекарства, но и от особенностей организма пациента.

1. Возрастные различия в действии лекарств. Дозирование лекарств в зависимости от возраста. При назначении лекарств детям следует помнить, что организм ребенка не есть уменьшенная копия организма взрослого, а обладает рядом существенных особенностей, которые могут повлиять на изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарств:

Для расчета дозы у детей предложено несколько формул:

] Ориентировочные формулы, учитывающие разницу в массе или возрасте ребенка и взрослого:

– формула Диллинга;

– формула Янга;

.

Для уточнения дозы, полученной по последней формуле, было предложено учитывать также и «дозовый фактор» (D_f):

.

Величину D_f определяют исходя из возраста ребенка:

] Наиболее точной является формула, которая определяет величину дозы исходя из площади поверхности тела ребенка:

,

в данной формуле ППТ – площадь поверхности тела, которая может быть определена по формуле Дюбуа:

(ППТ – площадь поверхности тела, МТ – масса тела, Р – рост).

В ряде случае фирма производитель указывает детскую дозу в виде мг/кг веса или мг/м² поверхности тела. В этом случае при расчете доз могут помочь специальные таблицы, которые приводятся в национальных фармакопеях.

Таблица 6. Определение детских доз (цит. по Brit. Nat. Form., 1995)

Организм пожилых людей также имеет ряд существенных отличий от организма взрослого человека:

Для расчета дозы у пожилых людей предложена формула:

2. Половые различия в действии лекарств. Для женщин характерна меньшая масса тела, чем для мужчин, поэтому и величина доз лекарства для них должна находиться, как правило, у нижней границы диапазона терапевтических доз. Для целого ряда лекарств имеются качественные отличия в проявлении эффекта у женщин:

º Гипотензивные средства – клонидин, b-адреноблокаторы, диуретики могут вызывать нарушение сексуальных функций у мужчин, но не влияют на работу репродуктивной системы женщин.

º Анаболические стероиды вызывают бóльший эффект в организме женщин, чем в организме мужчин.

Однако, основные отличия в действии лекарств возникают в тот период, когда женщина находится в особом физиологическом состоянии – состоянии беременности:

3. Патологические состояния организма и действие лекарств. Не только лекарства оказывают влияние на течение патологического процесса, но и сам патологический процесс может изменить фармакокинетику и фармакодинамику лекарства:

· При заболеваниях печени – увеличивается биодоступность лекарственных средств, т.к. выключается эффект их пресистемного метаболизма при прохождении через печень. Поскольку печень – основное место синтеза альбумина и глобулинов, у пациентов этой группы количество белка в плазме снижается и фракция несвязанного лекарства в крови увеличивается. Заболевания печени способствуют продлению эффектов лекарства, т.к. снижается интенсивность процессов его биотрансформации. Следует отметить, что у лиц с патологией печени применение пролекарств для проведения фармакотерапии нерационально, т.к. активация пролекарств будет протекать медленно и с непостоянной скоростью.

· При патологии почек замедляется элиминация лекарстввенных средств, которые выводятся через почки. Это требует коррекции либо дозы лекарственного средства, либо увеличения интервала между введениями лекарственного средства.

· При сердечной недостаточности возникает отек слизистых оболочек ЖКТ, поэтому всасывание лекарственного средства при пероральном приеме нарушается и при тяжелой сердечной недостаточности следует предпочитать парентеральное введение лекарственного средства. Снижение сердечного выброса при сердечной недостаточности сопровождается уменьшением кровотока через органы элиминации – печень и почки, поэтому дозы лекарственного средства, которое подвергается интенсивному метаболизму и элиминации (лидокаин, прокаинамид) должны быть снижены.

Следует помнить, что действие некоторых лекарств проявляется исключительно при патологическом состоянии и не возникает в здоровом организме:

· Жаропонижающие средства – снижают только повышенную температуру тела.

· Пенициллин – проникает в ЦНС в достаточных количествах только при наличии нейроинфекции.

· Колхицин – устраняет боль, вызванную только приступом подагры и не влияет на другие виды болей.

4. Генетические факторы. Особое значение в реализации действия лекарственных средств имеют наследственные дефекты ферментов, принимающих участие в их метаболизме (ферментопатии).

· Дефицит N-ацетилазы. N-ацетилаза – фермент, который обеспечивает ацетилирование аминогрупп в изониазиде, гидралазине, прокаинамиде и некоторых других лекарствах. У лиц с дефицитом данного фермента метаболизм этих лекарств резко замедляется и они могут стать причиной тяжелых нежелательных эффектов: полиневритов, волчаночноподобного синдрома (появление кожной сыпи в виде бабочки, артралгий, лихорадки, лимфаденопатии, антинуклеарных антител).

· Дефицит CYP2D6 – проявляется нарушением окисления каптоприла, метопролола (развивается резкое и длительное падение АД), пропафенона и флекаинида (развивается нарушение сердечного ритма).

· Дефицит псевдохолинэстеразы. Псевдохолинэстераза – основная эстераза плазмы крови, которая разрушает эфирные связи в молекулах лекарственных средств. При дефиците этого фермента резко замедляется гидролиз таких лекарств, как сукцинилхолин (аномально длительная миорелаксация), прокаин (длительная анестезия).

· Дефицит редуктазных ферментов эритроцитов. В эритроцитах имеется высокоактивная группа ферментов, которая защищает гемоглобин и белки эритроцитов от окисления и, тем самым, позволяет им транспортировать кислород к тканям. Основу редуктазоной системы составляют 3 фермента: глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа, глютатионредуктаза, метгемоглобинредуктаза.

Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа катализирует окисление глюкозо-6-фосфата до фосфоглюколактона из которого затем синтезируется пентозо-5-монофосфат. В процессе окисления фермент образует большое количество НАДФ•Н₂, выступающего в роли доноров протонов и электронов.

Электроны поступают к ферменту метгемоглобинредуктазе, которая восстанавливает окисленное железо гема и возвращает гемоглобину способность переносить кислород.

Протоны используются глютатионредуктазой для регенерации SH-глютатиона – основного «защитника» мембран и белков эритроцитов, который инактивирует перекиси, образующиеся под влиянием транспортируемого кислорода.

В клинической практике встречаются дефициты всех трех ферментов:

Схема 10. Ферменты эритроцитов, обеспечивающие антиокислительную защиту. Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа – ключевой фермент защиты, который окисляет направляет окисление глюкозы по пентозофосфатному пути и генерирует НАДФ•Н₂. Электроны направляются в дальнейшем для работы метглобинредуктазы и восстановления окисленного гемоглобина, а протоны – для восстановления глутатиона, который необходим для регенерации перекисей белков и липидов.

[ Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Распространенность этого дефекта максимальна у евреев-сефардов (»50%) и афро-американцев (»10-20%). У европейцев он встречается реже. Дефект наследуется сцепленным с полом способом. При дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы в эритроцитах нарушается продукция НАДФ•Н₂ и нарушается восстановление глютатиона, т.к. возникает дефицит протонов. Клинически это состояние никак не проявляется до тех пор, пока пациент не примет лекарство, из группы сильных окислителей. Как только окислитель подействует на мембрану эритроцитов, он вызовет окисление SH-групп ее белков и разрушение мембраны. Происходит гемолиз эритроцитов и гемоглобин в больших количествах поступает в кровь приводя к развитию желтухи и гемоглобинурии.

Наиболее опасными являются лекарства, которые принадлежат к противомалярийным средствам (примахин, хлорохин, хинин), нитрофураны и нитроимидазолы (фуразолидон, нитрофурантоин, ниридазол), сульфаниламидам (сульфаметоксазол, сульфапиридазин), хлорамфеникол.

Описано 2 типа дефектов фермента: негроидный и средиземноморский. Негроидный тип чаще встречается у афро-американцев и проявляется ускоренным разрушением фермента, поэтому ранимыми являются только старые эритроциты (клетки, которым больше 55 дней). У таких людей гемолиз возникает лишь при первом приеме лекарства (гибнут старые клетки), а последующее лечение не приводит к его усугублению. При средиземноморском типе снижается скорость синтеза фермента, поэтому гемолизу подвергаются как молодые, так и старые клетки. При приеме лекарств из группы окислителей состояние пациентов прогрессивно ухудшается.

[ Дефицит глютатионредуктазы. Дефект наследуется по аутосомно-доминатному типу. У таких лиц нарушается восстановление SH-глютатиона даже при наличии достаточного количества протонов. Контакт с лекарственными средствами из группы окислителей у таких лиц тоже вызывает гемолиз.

[ Дефицит метгемоглобинредуктазы. За счет электронов НАДФ•Н₂ у здоровых лиц фермент непрерывно восстанавливает окисленный гемоглобин и уровень метгемоглобина в эритроцитах не превышает 1%. Дефицит фермента наследуется аутосомно-рецессивно и уровень метгемоглобина в крови у таких лиц значительно повышен. Допустимым безопасным является уровень ниже 41%. Если пациент принимает лекарственные средства, которые содержат нитрозо- и нитрогруппы уровень метгемоглобина резко повышается. Поскольку метгемоглобин не способен переносить кислород возникает резкая и глубокая гипоксия тканей у пациента (боли в груди, голове, цианоз, одышка). Помощь заключается в отмене лекарства и назначении восстанавливающего средства – метиленового синего (1-2 мг/кг массы тела).

Схема 11. Механизм развития приступа порфирии. d-АЛК – d-аминолевулиновая кислота. При порфирии нарушается образование гема и разрывается обратная связь: гем не тормозит ферменты синтеза своего предшественника порфобилиногена. Избыток порфобилиногена трансформируется в токсичные порфирины. Лекарства, которые вызывают индукцию цитохромов будут усиливать активность ферментов синтеза порфобилиногена и вызывать приступ порфирии.

· Порфирия – это группа генетических заболеваний, связанных с нарушением синтеза гема. При порфириях нарушается активность ферментов, преобразующих порфобилиноген в гем. В норме, гем тормозит ферменты синтеза порфобилиногена (синтазу d-аминолеву­линовой кислоты). У лиц, больных порфирией, синтез гема нарушен и поэтому не происходит торможения ферментов образования порфобилиногена. Образуется большое количество порфобилиногена, который трансформируется в порфирины под влиянием света.

Порфирины повреждают кожу (язвы, солнечные ожоги), почки, вызывают мучительные суставные и мышечные боли, рвоту, тахикардию и гипертонические реакции.

До сих пор не ясно, почему то или иное лекарственное средство провоцирует приступ порфирии. Одним из возможных объяснений является способность некоторых лекарственных средств выступать в роли индукторов цитохрома. Такие лекарства стимулируют ферменты синтеза гема (и синтазу d-аминолевулиновой кислоты в том числе), но поскольку образования гема не происходит, возникает резкое увеличение в крови уровня порфобилиногена и порфиринов.

Приступы порфирии провоцируют: этанол, барбитуровые производные, гризеофульвин, фенилбутазон, диклофенак, оральные контрацептивы, имипрамин, метилдофа, метоклопрамид, пентазоцин, ранитидин, рифампицин, теофиллин, сульфаниламиды и ряд других.

Специфического, достаточно эффективного лечения приступов нет. Полагают, что определенного улучшения можно добиться назначением высокоуглеводной диеты (200 г/сут углеводов), внутривенным введением левулезы (она понижает активность синтазы d-аминолевулиновой кислоты) и пропранолола (механизм его действия не ясен).

Дата добавления: 2015-01-12 | Просмотры: 1152 | Нарушение авторских прав