АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ГЕНЕТИКА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Во многих исследованиях показано увеличение распространенности БА среди кровных родственников больных, страдающих этим заболеванием (20 - 25% по сравнению с 4% в общей популяции) [135], что предполагает участие в его развитии генетических факторов. Считается, что их вклад в формирование болезни составляет 35 - 70% [136, 137].

В современной генетике в течение последних десятилетий достигнуты большие успехи в понимании структуры и функции человеческого генома. Значительный прогресс наблюдался и в определении роли генетических факторов в развитии фенотипов астмы. Установлено, что отсутствует конкретный и единственный «ген астмы». Вероятно, эта болезнь возникает в результате взаимодействия генов между собой и с окружающей средой [138, 139]. Вместе с тем остается неясным, какое количество генов способствует развитию БА в различных этнических группах.

Поиск генов, связанных с формированием астмы, осуществлялся в 4 направлениях: выработка аллергенспецифических IgE (атопия), развитие бронхиальной гиперреактивности, синтез медиаторов воспаления (цитокинов, хемокинов, факторов роста), соотношение между типами иммунного ответа с участием Th1- и Th2-лимфоцитов.

Изучение семей и анализ взаимосвязи в исследованиях «случай - контроль» показали, что фенотипы астмы могут определяться рядом локусов хромосом [140 - 143]. Идентифицировано более 100 генов, связанных с БА [144, 145]. Основные группы генов приведены в табл. 8-27.

Таблица 8-27. Основные группы генов, связанных с астмой

Вместе с тем имеются расхождения между результатами проведенных исследований. Они могут быть частично объяснены анализом различных фенотипов астмы, этническими различиями обследованных популяций и наличием ложноположительных взаимосвязей. Несмотря на это, были неоднократно выявлены несколько областей генома, касающихся развития БА: хромосомная область 5q31 - 33 [146, 147], 11q [148] и 12q [149, 150]. Однако следует отметить, что пока не существует необходимого числа исследований, которые бы повторяли эти результаты.

Один из возможных локусов, связанных с развитием астмы, локализован на 5-й хромосоме (5q23 - 31). Эта область содержит 14 генов, относящихся к БА, повышению уровня IgE [151, 152] и развитию бронхиальной гиперреактивности [151]. В области 5q23 - 31 локализуются гены ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5, ИЛ-9 и гены, кодирующие CD14 и бета₂-адренергические рецепторы. В нескольких исследованиях продемонстрирована их интегральная роль в патогенезе астмы, продукции иммуноглобулина Е и гиперсекреции слизи [153, 154].

В последние годы с помощью позиционного клонирования были выявлены новые гены, связанные с БА и атопией (ADAM-33, DPP10 и др.) [144].

Помимо генов, связанных с предрасположенностью к БА, изучаются гены, определяющие эффективность противоастматических препаратов. Установлен полиморфизм генов, кодирующих синтез бета₂-адренорецепторов. Вероятно, наибольшее значение имеет замена в них аминокислот в положении 16 (аргинина на глицин) и 27 (глутамина на глутамат). Показано, что гомозиготные гаплотипы Глутамин-16-Глутамин-16 или Аргинин-16-Аргинин-16 ассоциированы со снижением бронхопротективного действия бета₂-адреномиметиков и снижением контроля астмы при лечении сальметеролом и сальбутамолом [155 - 157]. Существуют также гены, регулирующие ответ пациентов на ГКС и антилейкотриеновые препараты [158].

Исследования, касающиеся генетических основ астмы, весьма многообещающи. Несмотря на последние успехи в изучении человеческой генетики, на многие вопросы еще только предстоит ответить. В настоящее время установлено, что большинство генетических факторов, определяющих болезнь, проявляется, взаимодействуя с окружающей средой и другими генами. Объяснение этих сложных механизмов позволит приблизиться к пониманию законов формирования астмы и, в соответствии с этим, развивать новые терапевтические подходы, учитывая индивидуальные особенности заболевания у каждого пациента.

type: dkli00185

Дата добавления: 2015-01-18 | Просмотры: 1112 | Нарушение авторских прав