АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Нарушения транспорта аминокислот

Прочитайте:
  1. A) нарушения синтеза гепарина
  2. E. Нарушения ритма сердца.
  3. E74.1 Нарушения обмена фруктозы
  4. F50-F59 Поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами
  5. F59 Неуточненные поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами.
  6. F8 Нарушения психологического развития
  7. I. Алиментарные и метаболические нарушения
  8. II. Острые нарушения памяти и сознания, обусловленные алкоголем и лекарственными средствами
  9. II. Продолжительные качественные нарушения сознания
  10. II. Эндокринные нарушения

 

Как можно видеть в табл. 308-1, существует 10 нарушений транспорта амино­кислот. Пять из них (цистинурия, повышенная экскреция двухосновных амино­кислот, болезнь Хартнупа, иминоглицинурия и повышенная экскреция дикарбо­новых аминокислот) сопровождаются нарушением транспорта структурно близких аминокислот, что свидетельствует о групповой специфичности мембранных рецеп­торов или переносчиков. За исключением иминоглицинурии и повышенной экскре­ции дикарбоновых аминокислот, эти нарушения проявляются клинически. При остальных пяти дефектах нарушается транспорт только одной аминокислоты, что свидетельствует о существовании субстратно-специфических транспортных систем. Каждое из этих состояний проявляется нарушением процессов транспорта в поч­ках, кишечнике или в обоих органах одновременно; ни при одном из них не выяв­лено нарушения процессов транспорта в других тканях.

Цистинурия. Определение. Цистинурия представляет собой наиболее частое врожденное нарушение транспорта аминокислот. Оно характеризуется избыточной экскрецией с мочой двухосновных аминокислот: лизина, аргинина, орнитина и цистина. Эта аминоацидурия обусловлена нарушением канальцевой реабсорбции этих аминокислот. Сходное нарушение транспорта имеет место в сли­зистой оболочке кишечника. Поскольку лизин — наименее растворимая из природ­ных аминокислот, его избыточная экскреция способствует образованию камней в почках, мочеточниках и мочевом пузыре. Именно эти камни определяют признаки и симптомы болезни.

Этиология и патогенез. Выраженная экскреция цистина и других двухосновных аминокислот встречается только при классической цистинурии. Это заболевание, наследуемое как аутосомный рецессивный признак, обусловливается, как считают, нарушением мембранного белка-переносчика, необходимого для тран­спорта соответствующей группы аминокислот через апикальную ворсинчатую по­верхность проксимальных почечных канальцев и мелких клеток кишечника. Пред­полагаемый белок обладает большим сродством к орнитину и аргинину, чем к лизи­ну и цистину. Несмотря на то что у гомозигот повышен почечный клиренс всех четырех аминокислот, некоторая остаточная транспортная способность этих соединений, а также три другие аномалии, проявляющиеся избирательной экскре­цией отдельных веществ этой группы (повышенная экскреция двухосновных ами­нокислот, гиперцистинурия, лизинурия), свидетельствуют о существовании не менее трех разных транспортных систем в почках для этих аминокислот: одна — для каждой аминокислоты порознь, вторая — общая для лизина, аргинина и орнитина и третья — для всех четырех аминокислот.

Если нарушения экскреции с мочой и почечного клиренса аминокислот у всех гомозигот сходны, то изучение кишечника транспорта у гомозигот и мочевой экскреции у облигатных гетерозигот указывают на три аллельных варианта бо­лезни. У гомозигот I типа отсутствует кишечный транспорт цистина, лизина, арги­нина и орнитина, у гетерозигот экскреция аминокислот с мочой остается в пре­делах нормы. У гомозигот II типа отсутствует опосредованный транспорт лизина в кишечнике, но сохраняется некоторая способность к транспорту цистина, у гете­розигот умеренно повышена экскреция с мочой каждой из четырех аминокислот. У гомозигот III типа сохраняется определенная способность к опосредованному кишечному транспорту всех четырех субстратов, у гетерозигот умеренно повышена экскреция с мочой лизина и цистина.

Клинические проявления. Цистинурия относится к числу наиболее распространенных врожденных аномалий: частота гомозигот во многих этнических группах составляет 1:10000—1:15000. Две трети взрослых больных с цистину­рией — это гомозиготы I типа. На долю цистиновых камней приходится 1 —2 % всех камней мочевых путей. Максимальная растворимость цистина при физиологи­ческих колебаниях рН мочи 4,5—7,0 составляет примерно 300 мг/л. Поскольку гомозиготные больные постоянно экскретируют 600—1800 мг/сут цистина, у них постоянно существует опасность кристаллурии и образования камней. Цистиновые камни появляются обычно в возрасте после 20—30 лет, но могут образовываться и на первом году жизни. Симптомы и признаки типичны для уролитиаза: гематурия, боли в боку, почечная колика, обструктивная уропатия и инфекция. Рецидиви­рующий уролитиаз может привести к прогрессирующей почечной недостаточности.

Диагностика. Патогномоничным для цистинурии служит цистин в со­ставе мочевых камней. Однако, поскольку 50 % камней, экскретируемых при цис­тинурии, смешанного состава и поскольку в 10 % из них цистин не обнаружива­ется, мочу всех больных с уролитиазом для исключения этого диагноза следует проверить с помощью нитропруссидного теста. Положительный результат теста (появление вишнево-красной окраски) получают и у некоторых гетерозиготных по цистинурии лиц, у больных с гиперцистинурией, гомоцистинурией и повышенной экскрецией цистеин-b-меркаптолактатдисульфида, а также при наличии ацетона в моче. Если содержание цистина превышает 250 мг/л, в осадке подкисленной концентрированной охлажденной мочи можно обнаружить цистиновые кристаллы. Эти гексанальные кристаллы патогномоничны для чрезмерной экскреции цистина у лиц, не принимающих сульфаниламиды.

Для подтверждения диагноза цистинурии требуется выявление экскреции цистина с мочой. Избирательную экскрецию цистина, лизина, аргинина и орни­тина можно обнаружить с помощью бумажной хроматографии или электрофореза, а количественные определения проводят с помощью колоночной хроматографии. Количественные определения важны для дифференциации некоторых гетерозигот от гомозигот, а также для подтверждения снижения экскреции свободного цистина под действием лечебных средств.

Лечение. Лечебные мероприятия направлены на снижение концентрации цистина в моче. Наиболее важно поддерживать большой объем мочи. Следует обеспечить потребление жидкости в количестве более 4 л/сут, оптимально 5—7 л. Экскреция цистина с мочой не должна превышать 250—300 мг/л. Суточное потреб­ление жидкости, необходимое для поддержания этого разведения экскретируемого цистина, следует распределять на все часы бодрствования, причем от 1/4 до 1/3 об­щего объема жидкости следует принимать перед сном. При этом удается не только предотвратить образование камней, но и вызвать их растворение. Больным с цисти­нурией необходимо знать, что вода для них — лекарство. Растворимость цистина резко усиливается при рН мочи более 7,5, и в некоторых ситуациях лечебное дейст­вие оказывает защелачивание мочи. Для того чтобы постоянно поддерживать ще­лочную реакцию мочи, требуется интенсивно потреблять гидрокарбонат натрия, ацетазоламид и полицитраты, но при этом возникает опасность образования ще­лочных камней (оксалат и фосфат кальция, фосфат магния и аммония) и даже нефрокальциноза.

Другой подход к лечению заключается во введении пеницилламина, который вступает в сульфгидрильно-дисульфидный обмен с цистином, образуя смешанный дисульфид пеницилламина и цистина. Поскольку растворимость этого дисульфида в 50 раз выше, чем цистина, пеницилламин (в дозах 1—3 г/сут) резко снижает экскрецию свободного цистина, предупреждая тем самым образование новых кам­ней и способствуя растворению уже существующих. К сожалению, при этом воз­никают аллергические реакции, включающие острую сывороточную болезнь, агра­нулоцитоз, панцитопению, иммунный гломерулит и синдром Гудпасчера. Таким образом, пенцилламин следует назначать только больным, резистентным к гидратационной терапии, или тем, кто составляет группу высокого риска (одна остав­шаяся почка, почечная недостаточность). У больных с непереносимостью пени­цилламина эффективным может оказаться a-меркаптопропионилглицин — экспери­ментальное средство, механизм действия которого сходен с таковым пеницилл­амина, но структура и, следовательно, токсичность — другие. При неэффективности консервативных методов лечения требуется операция на мочевых путях. Иногда из-за развития почечной недостаточности может оказаться необходимой трансплан­тация почки.

Повышенная экскреция двухосновных аминокислот. Были выявлены семьи, члены которых страдали нарушением канальцевой реабсорбции лизина, аргинина и орнитина, но не цистина. Эта аномалия почти наверняка отражает мутацию генов, кодирующих синтез почечного транспортного белка, используемого только тремя двухосновными аминокислотами. Известны два варианта этого состояния, из которых каждое наследуется как аутосомный рецессивный признак. Их прояв­ления связаны с потерей орнитина, аргинина и, вероятно, лизина.

При частой форме заболевания (тип II), известной также под названием лизинурической непереносимости белка, у гомозигот нарушен транспорт двухоснов­ных аминокислот в кишечнике, а также происходит их чрезмерная потеря через почки. Нарушение касается, по-видимому, процессов транспорта на базолатераль­ной, а не люминальной мембране почечных канальцев. Предполагается дефект захвата этих веществ и клетками печени. У больных еще в детстве отмечаются гепатоспленомегалия, непереносимость белка и эпизодическая интоксикация аммо­нием. Концентрация лизина, аргинина и орнитина в плазме уменьшена. Клиниче­ские проявления обусловлены гипераммониемией, развивающейся из-за недоста­точного для поддержания функций мочевинного цикла количества аргинина и орнитина. Лечение сводится к ограничению белка в диете и добавкам цитруллина — нейтральной аминокислоты, всасывание в кишечнике и печеночный транспорт которой не нарушены, а метаболизм обеспечивает мочевинный цикл аргинином и орнитином. На фоне перорального приема цитруллина в количестве 2—3 г/сут суточное потребление белка можно увеличить, в связи с чем обеспечиваются по­требности роста у больных детей. Облигатные гетерозиготы здоровы и не экскрети­руют с мочой избыточных количеств двухосновных аминокислот.

Заболевание I типа было зарегистрировано только у одной гомозиготной жен­щины. У нее отмечалась умеренная степень умственной отсталости, но четкие указания на непереносимость белка или гипераммониемию в анамнезе отсутство­вали. Потери двухосновных аминокислот с мочой у нее были не столь велики, как у гомозигот со II типом заболевания. Состояние отличалось от болезни II типа некоторым избытком двухосновных аминокислот в моче обоих родителей, у которых не было никаких клинических симптомов. Другие родственники, среди которых были гетерозиготы без клинических симптомов, идентифицированы с помощью программы скрининга мочи. Заболевание I типа может обусловливаться наруше­нием транспорта через люминальную поверхность клеток почечных канальцев.

Болезнь Хартнупа. Для болезни Хартнупа типичны пеллагроподобные изме­нения кожи, разнообразные неврологические проявления и повышенная экскреция с мочой моноаминомонокарбоновых аминокислот с нейтральными или ароматиче­скими боковыми цепями. У больного аланин, серин, треонин, валин, лейцин, изо­лейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, глутамин, аспарагин и гистидин экскре­тируются с мочой в количествах, в 5—10 раз превышающих норму. Нарушен и кишечный транспорт этих аминокислот. Клинические проявления обусловливаются пищевой недостаточностью незаменимой аминокислоты триптофана из-за сочета­ния его нарушенного всасывания в кишечнике и потери с мочой. Симптоматика появляется эпизодически и, по крайней мере отчасти, связана с метаболическими потребностями в триптофане.

Основной путь обмена триптофана ведет к синтезу ниацина и никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Этот путь покрывает примерно 50 % суточной потреб­ности в ниацине. Нарушение почечного и кишечного транспорта триптофана при болезни Хартнупа приводит к недостаточности ниацина. Транспортный дефект от­ражает, по-видимому, нарушение системы, обладающей групповой специфичностью в отношении нейтральных аминокислот. Для каждой из них сохраняется некото­рая остаточная способность к реабсорбции. Это позволяет считать, что они тран­спортируются и другими системами переносчиков. Это подтверждается субстратно-специфическими нарушениями транспорта триптофана, метионина и гистидина.

Болезнь Хартнупа наследуется как аутосомный рецессивный признак. Гомози­готы встречаются с частотой примерно 1:16000 новорожденных. У гетерозигот не определяются ни клинические, ни химические изменения.

Пеллагру обусловливает дефицит ниацина в диете, ее клинические проявле­ния неотличимы от таковых при болезни Хартнупа (см. гл. 76). Подозрения на нее появляются у любого больного с пеллагрой, у которого в анамнезе отсутствуют указания на дефицит ниацина в диете. Неврологические и психические прояв­ления варьируют от приступов мозжечковой атаксии и легкой эмоциональной неустойчивости до явного делирия и обычно сопровождают обострения эритема­тозной экземоподобной кожной сыпи. Лихорадочное состояние, солнечные лучи, стресс и сульфаниламидные препараты провоцируют рецидивы болезни. Последняя диагностируется по нейтральной аминоацидурии, которая отсутствует при недоста­точности ниацина в диете. Лечение направлено на восполнение запасов ниацина и заключается в назначении богатой белком диеты и ежедневном приеме никотинамида (50—250 мг).

Иминоглицинурия. Эта аномалия характеризуется избыточной экскрецией с мочой глицина и иминокислот пролина и гидроксипролина. Гомозиготы с этим аутосомным рецессивным заболеванием встречаются с частотой примерно 1:16 000. Усиленный почечный клиренс глицина, пролина и гидроксипролина отражает ано­малию канальцевой транспортной системы, общей для этих соединений. Может также нарушаться кишечный транспорт. Это свидетельствует о том, что постоянная иминоглицинурия обусловливается не одной мутацией, а большим их числом. Этот вывод согласуется с существованием в некоторых (но не во всех) семьях облигат­ных гетерозигот с явной глицинурией. У гомозигот сколько-нибудь постоянной клинической симптоматики не встречалось. Они выявляются обычно лишь в ходе программ скрининга на аминоацидурию. Лиц с иминоглицинурией следовало бы убеждать в доброкачественной природе их заболевания.

Повышенная экскреция дикарбоновых аминокислот. Избирательная экскреция с мочой и ускоренный почечный клиренс эндогенных глутаминовой и аспарагино­вой кислот были отмечены у двух детей, не состоящих в родственной связи. У одного из них было нарушено и кишечное всасывание дикарбоновых амино­кислот. Этот больной страдал рецидивирующими приступами гипогликемии. У дру­гого ребенка клинические симптомы отсутствовали.

Субстратно-специфические нарушения транспорта аминокислот. Встречаются семьи, у отдельных членов которых нарушена реабсорбция в почечных канальцах и/или кишечное всасывание лишь одной свободной аминокислоты. Такого рода дефекты, наследуемые, по-видимому, как аутосомные рецессивные признаки, ука­зывают на то, что транспорт аминокислот осуществляется с помощью механизмов, обладающих не только групповой, но и субстратной специфичностью.

Гиперцистинурия. У двух сиблингов была обнаружена умеренная цистинурия без избыточной экскреции с мочой лизина, аргинина или орнитина. Фракционная канальцевая реабсорбция цистина у них была снижена примерно до 80 % от фильтруемой нагрузки, и с мочой ее выделялось до 250 мг/сут. В том и в другом случае никаких нарушений кишечного всасывания цистина не отмеча­лось. Симптоматика отсутствовала, хотя экскреция цистина создавала у больных риск образования цистиновых камней в мочевых путях. Экскреция цистина с мочой у родителей -не была изменена.

Лизинурия. Известен один случай избирательного нарушения реабсорб­ции лизина в почечных канальцах у ребенка. Клиренс эндогенного лизина был повышен, а транспорт лизина в кишечнике и концентрация аминокислоты в плаз­ме снижены. Отмечались задержка психического развития и роста и припадки. Обогащенная лизином диета стимулировала рост. Экскреция лизина с мочой у родителей не была изменена.

Гистидинурия. У двух сиблингов с задержкой психического развития был обнаружен дефект транспорта в почках только гистидина. Потеря гистидина с мочой достигала 40—50 % от фильтруемой нагрузки. Транспорт гистидина был нарушен и в кишечнике. У клинически здоровых родителей экскреция гистидина с мочой оставалась в пределах нормы, но отмечался умеренный дефект его всасы­вания в кишечнике. Еще у двух лиц с изолированной гистидинурией были заре­гистрированы миоклонические судороги.

Нарушение всасывания метионина. В двух семьях было по одному ребенку, и у обоих был нарушен транспорт метионина в кишечнике. У одно­го из них не исключался дефект транспорта и в почках. Аномалия была выявлена по экскреции с мочой a-гидроксимасляной кислоты — побочного продукта бакте­риального разрушения не всосавшегося в кишечнике метионина. Это вещество, придающее моче запах солода или высушенного сельдерея, и обусловливало, очевидно, белый цвет волос, приступы одышки, судороги, отеки и отставание в умственном развитии. При соблюдении одним из этих больных обогащенной метионином диеты все клинические симптомы смягчались.

Нарушение всасывания триптофана. У двух сиблингов было выявлено изолированное нарушение кишечного всасывания триптофана. Реабсорб­ция его в почечных канальцах оставалась в пределах нормы. С калом и мочой выводились разнообразные индолы. Эти соединения образуются в процессе химиче­ского распада невсосавшегося триптофана под действием кишечной флоры и могут определяться также при болезни Хартнупа. Из-за сопутствующего повреждения почек в мочу попадали гидролитические ферменты, которые, действуя на содер­жащиеся в ней индолы, приводили к образованию синего пигмента индиготина. Эта последовательность реакций послужила причиной названия этого состояния, а именно синдрома голубых пеленок. Пеллагроподобные симптомы не описаны. Мать больных детей также экскретировала индольные соединения, что свидетель­ствует о том, что и она была носительницей этой аномалии.

 

 


Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 898 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.006 сек.)