АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Роль липопротеинов в транспорте липидов

Прочитайте:
  1. I. Липопротеиды и транспорт липидов
  2. Активация перекисного окисления липидов
  3. В транспорте липидов в организме
  4. Гликолипидозы — липидозы, при которых нарушен распад углеводных компонентов гликолипидов.
  5. ДЕЙСТВИЕ ГОРМОНОВ И МЕТАБОЛИЗМ ФОСФОЛИПИДОВ
  6. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПОПРОТЕИНОВ
  7. Кроме гипоксии, является усиление перекисного окисления липидов
  8. Липиды. Строение и классификация липидов
  9. Морская болезнь (укачивание в транспорте)
  10. Нарушение обмена липидов.

 

Липопротеины — это глобулярные частицы с высокой молекулярной массой, переносящие неполярные липиды (главным образом триглицериды и эфиры холестерина) в плазме. Общая модель строения липопротеиновой частицы представлена на рис. 315-1. Каждая частица содержит неполярную серд­цевину, в которой в форме капли масла упаковано большое количество молекул гидрофобных липидов. Это гидрофобное ядро, на долю которого приходится боль­шая часть массы всей частицы, состоит из триглицеридов и эфиров холестерина в разных соотношениях. Сердцевина окружена полярной поверхностной оболочкой из фосфолипидов, которая стабилизирует липопротеиновую частицу, обеспечивая ее растворимость в плазме. Кроме фосфолипидов, полярная оболочка содержит небольшие количества неэстерифицированного холестерина. Каждая липопротеино­вая частица содержит также специфические белки (называемые апопротеи­нами), которые располагаются на ее поверхности. Апопротеины связываются со специфическими ферментами или транспортными белками на мембране клеток, направляя тем самым липопротеин к местам его метаболизма.

В табл. 315-1 приведена характеристика пяти основных классов липопротеинов, которые в норме циркулируют в плазме человека. Эти классы различаются по составу неполярных липидов в сердцевине, составу апопротеинов, а также плотно­стью, размерами и электрофоретической подвижностью.

Транспорт липидов: экзогенный путь. На рис. 315-2 представлены пути, по которым липопротеины транспортируют липиды в плазме. Наибольшее количество липопротеинов участвует в переносе поступающего с пищей жира, в состав которого входит более 100 г триглицеридов и около 1 г холестерина в сутки. В эпите­лиальных клетках кишечника пищевые триглицериды и холестерин включаются в крупные липопротеиновые частицы, называемые хиломикронами. Послед­ние секретируются в лимфу кишечника и через общий кровоток поступают в ка­пилляры жировой ткани и скелетных мышц, где взаимодействуют со связываю­щими местами капиллярных стенок. Будучи связанными с этими участками поверх­ности эндотелия, хиломикроны тем не менее оказываются объектом воздействия фермента липопротеинлипазы. Хиломикроны содержат особый апопро­теин С II, активирующий липазу, высвобождающую свободные жирные кислоты и моноглицериды (рис. 315-3). Жирные кислоты проходят через эндотелиальную клетку и проникают в прилежащие адипоциты или мышечные клетки, в которых либо реэстерифицируются в триглицериды, либо окисляются.

 

 

Рис. 315-1. Схематическое изображение структуры типичной липопротеиновой частицы плазмы (а) и двух неполярных липидов (б). Сердцевина сферической липопротеиновой частицы (а) состоит из двух неполярных ли­пидов — триглицерида и эфиров холестерина, количества которых в разных липопро­теинах различны. Неполярная сердцевина окружена поверхностной оболочкой, состоящей преимущественно из фосфолипидов. Апопротеины находятся на поверхности и достигают сердцевины. В фосфолипидный слой поверхностной оболочки включены разные количе­ства неэстерифицированного холестерина. Качественный состав каждого из пяти основных классов липопротеиновых частиц в плазме человека см. в табл. 315-1. Для усвоения двух неполярных липидов — триглицерида и эфира холестерина (б) тка­нями необходим разрыв эфирных связей между жирными кислотами и глицерином (три­глицерид) либо холестерином (эфир холестерина), что происходит под действием соот­ветственно липопротеинлипазы и лизосомной холестеринэстеразы.

 

 

После удаления из сердцевины триглицеридов остаток хиломикрона отде­ляется от эпителия капилляров и вновь поступает в кровь. Теперь он превратился в частицу, содержащую сравнительно малое количество триглицеридов и большое количество эфиров холестерина. Происходит также обмен апопротеинами между ним и другими липопротеинами плазмы. Окончательный результат заключается в превращении хиломикрона в частицу его остатка, богатую эфирами холестерина, а также апопротеинами В-48 и Е. Эти остатки переносятся в печень, которая очень интенсивно поглощает их. Этот захват опосредуется связыванием апопротеина Е со специфическим рецептором, называемым рецептором ос­татка хиломикрона, на поверхности гепатоцита. Связанные остатки погло­щаются клеткой и распадаются в лизосомах в процессе, называемом рецепторно-опосредованным эндоцитозом (см. рис. 315-3). Общий результат процесса транспорта, осуществляемого хиломикронами, заключается в доставке пищевых тригли­церидов в жировую ткань, а холестерина в печень.

 

 

Рис. 315-2. Схема транспорта триглицеридов и холестерина в плазме человека (подробности см. в тексте).

ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП—липопротеины низкой плотности, ЛПВП—липопротеины высокой плотности, ЛХАТ-лецитин; холестеринацилтрансфераза, ЛП — липаза, липопротеинлипаза, СЖК — свободные жирные кислоты. Представлены основные апопротеины каждого класса липопротеинов. Присутствуют и другие апопротеины (см. табл. 315-1).

 

Часть поступающего в печень холестерина превращается в желчные кислоты, высвобождающиеся в кишечник, в котором действуют как детергенты и облегчают всасывание пищевого жира. Кроме того, часть холестерина поступает в желчь, не превращаясь в желчные кислоты. Печень поставляет холестерин и в другие ткани так называемым эндогенным путем, который обсуждается далее.

Транспорт липидов: эндогенный путь. Синтез триглицеридов в печени усили­вается при потреблении продуктов с большим количеством углеводов. В печени углеводы превращаются в жирные кислоты, эстерифицируются глицерином с обра­зованием триглицеридов, секретируемых в кровоток в составе ядра липопро­теинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Частицы ЛПОНП отно­сительно велики, содержат в 5—10 раз больше триглицеридов, чем эфиров холесте­рина, и имеют в своем составе одну из форм апопротеина В, называемую В-100, которая отличается от апопротеина В-48, характерного для хиломикронов (табл. 315-1).

Частицы ЛПОНП попадают в тканевые капилляры, в которых взаимодействуют с тем же ферментом — липопротеинлипазой, который разрушает хиломикроны. Триглицеридное ядро ЛПОНП гидролизуется, и жирные кислоты используются для синтеза триглицеридов в жировой ткани. Остатки частиц, образующиеся в результате действия липопротеинлипазы на ЛПОНП, называются липопро­теинами промежуточной плотности (ЛППП). Часть частиц ЛППП распадается в печени путем связывания с рецепторами, получившими название рецепторов липопротеинов низкой плотности (рецепторы ЛПНП), которые отличаются от рецепторов остатков хиломикронов. Остальная часть ЛППП остается в плазме, в которой подвергается дальнейшей трансформа­ции, в процессе которой удаляются почти все оставшиеся триглицериды. При этом превращении частица теряет все свои апопротеины, за исключением апопротеина В-100. В результате из частицы ЛППП образуется богатая холестерином частица ЛПНП. Ядро ЛПНП почти целиком состоит из эфиров холестерина, а поверхност­ная оболочка содержит только один апопротеин — В-100. У человека довольно большая часть ЛПНП не поглощается печенью, и поэтому их уровень в крови человека относительно высок. Действительно, в норме примерно 3/4 общего холе­стерина плазмы человека находится в составе частиц ЛПНП.

 

 

Рис. 315-3. Сравнение механизмов, посредством которых липопротеины, богатые триглицеридами (а), и липопротеины, богатые холестерином (б), доставляют липиды своей сердцевины в ткани-мишени. Триглицериды гидролизуются внеклеточным ферментом липопротеинлипазой (ЛПЛ), прикрепленной к клеткам эндотелия и действующей на его поверхности. Эфиры холесте­рина гидролизуются внутриклеточным ферментом — кислой липазой, локализующейся в лизосомах и расщепляющей эфиры, попадающие в клетку путем опосредованного ре­цептором эндоцитоза. ТГ — триглицериды, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плот­ности, ЭХ — эфиры холестерина, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, СЖК — свободные. жирные кислоты. Пред­ставлены апопротеины, ответственные за взаимодействие с ферментом и рецепторами (СП, В и Е).

 

 

Одна из функций ЛПНП заключается в снабжении холестерином разнообраз­ных внепеченочных паренхиматозных клеток, например клеток коры надпочечни­ков, лимфоцитов, мышечных клеток и клеток почек. Все они несут на своей поверх­ности рецепторы ЛПНП. Связавшиеся с этими рецепторами ЛПНП погло­щаются посредством рецептороопосредованного эндоцитоза и внутри клеток разру­шаются лизосомами (см. рис. 315-3). Эфиры холестерина из ЛПНП гидролизуются лизосомной холестерилэстеразой (кислая липаза), и свободный холестерин исполь­зуется для синтеза мембран и в качестве предшественника стероидных гормонов. Как и внепеченочные ткани, печень обладает множеством рецептором ЛПНП; в ней холестерин ЛПНП используется для синтеза желчных кислот и для обра­зования свободного холестерина, секретируемого в желчь. У человека ежесуточно рецептороопосредованным путем удаляется из плазмы 70—80 % ЛПНП. Осталь­ная часть разрушается клеточной системой «чистильщиков» — фагоцитирующими клетками ретикулоэндотелиальной системы. В отличие от рецептороопосредованного пути разрушения ЛПНП путь их разрушения в клетках-«чистилыциках», как полагают, служит исключительно для разрушения ЛПНП при повышении их уровня в плазме, а не для снабжения клеток холестерином.

 

Таблица 315-1. Характеристика основных классов липопротеинов в плазме человека

 

Класс липо­протеинов Основные липиды Апопротеины Плотность, г/мл Диаметр, мкм Электрофо­ретическая подвижность
Хиломикро­ны и их остатки Пищевые триглице­риды A-I, A-II, В-48, C-I, C-II, C-III, Е < 1,006 80—500 Остается на старте
ЛПОНП Эндогенные триглице­риды В-48, C-I, C-II, C-III, E < 1,006 30—80 Пре-b
ЛППП Эфиры холе­стерина, триглице­риды В-100, C-III, E <1,019 25—35 Медленные пре-b
ЛПНП Эфиры холе­стерина В-100 1,019—1,063 18—28 b
ЛПВП То же A-I, A-II 1,063—1,210 5—12 a

 

 

Поскольку мембраны паренхиматозных клеток и клеток-«чистильщиков» под­вергаются кругообороту и так как клетки погибают и обновляются, неэстерифи­цированный холестерин поступает в плазму, в которой обычно связывается липо­протеинами высокой плотности (ЛПВП). Этот неэстерифициро­ванный холестерин затем образует эфиры с жирными кислотами под действием присутствующего в плазме фермента — лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Образующиеся на поверхности ЛПВП эфиры холестерина переносятся на ЛПОНП и, в конце концов, включаются в ЛПНП. Таким образом формируется цикл, в котором ЛПНП доставляют холестерин внепеченочным клеткам и вновь получают его из них через ЛПВП. Большая часть холестерина, высвобождаемая внепеченочными тканями, переносится в печень, где экскретирует­ся в желчь.

Диагностика гиперлипопротеинемии. Уровень в плазме одного класса липо­протеинов или нескольких повышается при многих болезнях. Как правило, они выявляются по увеличению концентрации триглицеридов или холестерина в плазме натощак, т. е. по состоянию, называемому гиперлипидемией. Уровень холестерина плазмы отражает содержание общего холестерина, который включает как эфиры холестерина, так и неэстерифицированный холестерин. По содержанию холестерина и триглицеридов в плазме можно судить о природе липопротеиновых частиц, уровень которых повышен в этом случае. Изолированное повышение уровня триглицеридов в плазме указывает на увеличение концентрации хиломикронов или ЛПОНП. С другой стороны, изолированное повышение уровня холестерина почти всегда свидетельствует об увеличении концентрации ЛПНП. Часто одновременно повышаются уровни и триглицеридов, и холестерина. Это может отражать резкое увеличение концентрации хиломикронов и ЛПОНП, но в таком случае отношение триглицеридов к холестерину в плазме должно превышать 5:1. Альтернативой слу­жит одновременное увеличение содержания ЛПОНП и ЛПНП, но при этом отноше­ние триглицериды/холестерин в плазме обычно бывает менее 5:1.

Определение гиперлипопротеинемии достаточно произвольно, поскольку уровни липидов и липопротеинов в плазме у разных лиц распределяются по колоколообразной кривой без четкого разграничения между нормой и патологией. Поскольку на концентрацию липопротеинов влияет диета и другие факторы окружающей среды, необходимо устанавливать стандарты для отдельных групп населения. Обыч­но статистические границы колебаний в норме выбирают произвольно, исходя из результатов обследования большого числа практически здоровых лиц разного воз­раста. Границу чаще всего проводят в пределах верхних концентраций, которые регистрируются у 5—10 % здоровых (т. е. на уровне 90—95-й перцентили). Однако результаты анализа крови на липиды у жителей промышленных и преимущественно сельскохозяйственных регионов свидетельствуют о том, что «нормальные» в ста­тистическом смысле концентрации липидов и липопротеинов не обязательно озна­чают отсутствие патологии. В качестве рабочего правила значительной считают гиперлипопротеинемию у любого человека в возрасте до 20 лет, у которого уровень общего холестерина или триглицеридов в плазме превышает 1900 мг/л и 1400 мг/л соответственно. У лиц в возрасте старше 20 лет это состояние диагностируют при уровне в плазме общего холестерина и триглицеридов выше 2200 мг/л и 2000 мг/л соответственно.

Разнообразные сочетания липопротеинов, уровень которых повышен при пато­логии, подразделяют на шесть типов или категорий (табл. 315-2). Большинство из них может быть обусловлено разными генетическими болезнями (табл. 315-3). И наоборот, при некоторых генетических болезнях может диагностироваться гипер­липопротеинемия не одного, а нескольких типов. Кроме того, любой тип гипер­липопротеинемии может быть вторичным по отношению к другому метаболическому нарушению (табл. 315-4). Следовательно, типы липопротеинемий следует рассмат­ривать как свидетельство нарушения обмена липопротеинов, а не как название конкретной болезни.

 

 

Таблица 315-2. Характер повышения липопротеинов в плазме (типы липопротеинемий)

 

Тип липо­протеине­мий В плазме повышен уровень в основном
липопротеинов липидов
  Хиломикроны Триглицериды
ЛПНП Холестерин
  ЛПНП и ЛПОНП Холестерин и триглицериды
  Остатки Триглицериды и холестерин
  ЛПОНП Триглицериды
  ЛПОНП и хиломикроны Триглицериды и холестерин

 

Для распознавания имеющегося типа липопротеинемий обычно достаточно простого определения уровня липидов в плазме в сочетании с данными клиниче­ского обследования (см. табл. 315-2). Иногда в случаях подозрения на повышение уровня остатков липопротеинов (липопротеинемия 3-го типа, при которой электрофоретически обнаруживается «широкая бета»-полоса) или на хиломикронемию (липопротеинемия 1-го типа) применяют бумажный электрофорез плазмы. В ред­ких случаях определяют содержание ЛПВП, так как высокий уровень липопротеи­нов этого класса статистически связан с уменьшением риска инфаркта миокарда (см. гл. 195). Концентрацию ЛПВП можно определять в клинических лаборато­риях с помощью стандартизированных методик разделения липопротеинов, но значение результатов таких определений для прогнозирования возникновения инфаркта миокарда у отдельного больного остается проблематичным.

 

 


Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 1024 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.008 сек.)