АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Патогенез сахарного диабета I типа

Прочитайте:
  1. I. Патогенез
  2. III. Перспективные методы лечения инсулинозависимого сахарного диабета
  3. III. Принципы лечения впервые выявленного инсулинозависимого сахарного диабета
  4. III. Этиология и патогенез
  5. IV. Современные представления об этиологии и патогенезе полигенных форм инсулинонезависимого сахарного диабета
  6. V Патогенез печеночной комы.
  7. V. Молекулярные основы патогенеза эндокринных опухолей
  8. V. Моногенные формы инсулинонезависимого сахарного диабета
  9. V. Опасность сахарного диабета у беременной для плода
  10. VI. Современные принципы лечения инсулинозависимого сахарного диабета

 

Ко времени проявления инсулинзависимого сахарного диабета большинство р-клеток поджелудочной железы уже разрушено. Деструктивный процесс почти наверняка имеет аутоиммунную природу. Патогенетическая последовательность приведена в табл. 327-2. Во-первых, должна прослеживаться генетическая предрасположенность к заболева­нию. Во-вторых, у генетически предрасположенных людей причиной диабета служат факторы внешней среды. Считают, что часто это вирусные инфекции. Лучшим доказа­тельством того, что необходим внешний толчок, послужили исследования, проведенные на монозиготных близнецах, показатель конкордантности по диабету среди которых не превышает 50%. Если бы диабет был чисто генетическим заболеванием, следовало бы ожи­дать, что этот показатель составит 100%. Третьим этапом в развитии заболевания яв­ляется воспалительная реакция в поджелудочной железе, называемая «инсулитом»: остров­ки инфильтрируются активированными Т-лимфоцитами. Четвертый этап заключа­ется атакой альтерации или трансформации поверхности b-клеток, что они перестают вос­приниматься как «снос» и приобретают для иммунной системы свойства чужеродного, или «не своего». Пяты и этап сводится к развитию иммунной реакции. Поскольку островки воспринимаются теперь как «не свое», появляются цитотоксические антитела, которые дей­ствуют вместе с клеточно-опосредованными иммунными механизмами. Окончательный результат — разрушение b-клеток и появление клиники диабета.

Следовательно, схему патогенеза можно представить следующим образом: генетичес­кая предрасположенность ® инсулит, вызываемый факторами окружающей среды, ® пре­вращение b-клеток из «своего» в «не свое» ® активация иммунной системы ® разруше­ние b-клеток ® сахарный диабет.

 

Таблица 327-2. Патогенез сахарного диабета I типа

 

Этап Явление Агент или реакция
Первый Генетическая предрасположен­ность HLA-DR3, DR4 (рецепторы Т-клеток?)
Второй Действие факторов окружаю­щей среды Вирус (?)
Третий Инсулит Инфильтрация активированны­ми Т-лимфоцитами
Четвёртый Активация аутоиммуности Переход «своего» в «не свое»
Пятый Иммунная атака на бета-клет­ки Антитела к островковым клет­кам, клеточно-опосредованная иммунная реакция
Шестой Сахарный диабет Разрушение более 90% b-клеток (a-клетки сохранены)

 

 

Генетика. Хотя инсулинзависимый диабет чаще встречается в определенных семьях, механизмы его наследования трудно описать в понятиях теории Менделя. Сообщалось об аутосомно-доминантной, рецессивной и смешанной формах наследования, но ни одна из них не доказана. Генетическая предрасположенность играет, по-видимому, пермиссивную, а не решающую роль.

Анализ родословных обнаруживает низкую частоту прямого вертикального наследо­вания. По данным одного исследования, проведенного в 35 семьях, в каждой из которых имелся ребенок с классическим инсулинзависимым диабетом, только у четверых больных родители страдали диабетом и еще в двух случаях диабет был у бабушек или дедушек. Из 99 сиблингов больных диабетом детей только у 6 имелся явный диабет. Вероятность возни­кновения диабета I типа у детей, когда это заболевание регистрируется у другого члена семьи первой степени родства, составляет всего 5—10%. Наличие инсулиннезависимого диабета у родителей увеличивает возможность появления инсулинзависимого диабета у потомства. Отражает ли одновременное присутствие ИЗСД и ИНЗСД в одной и той же семье один генетический дефект (т. е. ИНЗСД на самом деле является ИНЗСД I типа) или в одной и той же семье случайно сочетаются два генетических дефекта, причем каждый из них, по-видимому, влияет на экспрессию другого, остается неясным. Низкие показатели передачи ИЗСД затрудняют понимание ее механизмов при семейных исследованиях, но должны ободрять больных диабетом лиц, желающих завести ребенка.

Один из генов восприимчивости к ИЗСД расположен, очевидно, на 6-й хромосоме, поскольку имеется выраженная связь между диабетом и определенными антигенами лей­коцитов человека (HLA), которые кодируются генами главного комплекса гистосовмести­мости, локализованными на этой хромосоме (см. гл. 63). Многие исследователи идентифи­цировали четыре локуса, называемые литерами А, В, С и D, с аллелями каждого сайта. Главные аллели, с которыми связан повышенный риск ИЗСД, —это HLA-DR3, HLA-Dw3, HLA-DR4, HLA-Dw4, HLA-B8 и HLA-B15. Особое значение придают локусу D, а локусы В и А вовлекаются за счет неслучайной связи c D (неравновесное сцепление). По сравнению с общей популяцией риск, обусловленный присутствием DR3 или DR4, воз­растает в 4—10 раз. Если же сравнивать не с контрольной популяцией, а с группой лиц, не имеющих предрасполагающего антигена, относительный риск увеличивается в 30 раз. Однако у многих лиц, несущих аллели «высокого риска», диабет никогда не развивается.

 

 

Рис. 327-1. Схематичное изображение главного комплекса гистосовместимости на 6-й хро­мосоме. (Любезно предоставлено д-ром J. Harold Helderman.)

 

 

Можно предположить, что дальнейшее изучение генов в D-области поможет более точно определить риск, т. е. обнаружить конкретные варианты антигена HLA-DR или HLA-DQ, не идентифицируемые при обычном скрининге, которые теснее ассоциированы с диабе­том, чем простое присутствие антигена. Например, не все HLA-DR4 обусловливают повы­шенный риск диабета, а только некоторые их варианты. Следует подчеркнуть также, что диабет может возникнуть и при отсутствии тех HLA-детерминант, которые идентифици­рованы в качестве маркеров высокого риска при популяционных исследованиях. Антиге­ны В7 и DR2 (Dw2) называют «защитными», поскольку среди больных диабетом они вы­являются с меньшей частотой, чем в общей популяции. Однако на самом деле они могут быть не защитными, а аллелями «низкого риска», так как их присутствие находится в об­ратной зависимости от присутствия DR3/DR4. Иными словами, если присутствуют DR2, Dw2, то аллели высокого риска должны отсутствовать.

В настоящее время D-область подразделяют на участки DP, DQ и DR (рис. 327-1). (DP раньше обозначали SB, a DQ — DC.) Ассоциированный с HLA ген восприимчивости мо­жет быть теснее связан с участком DQ, чем DR. Если это так, то ассоциация с DR3 или DR4 обусловлена неравновесным сцеплением. Многие исследователи считают, что для разви­тия диабета нужен второй ген восприимчивости, который мог бы кодировать дефект Т-клеточного рецептора.

Следует остановиться на функции тех молекул клеточной поверхности, которые коди­руются генами области HLA. Антигены, кодируемые участками А, В и С, называются мо­лекулами I класса. Они присутствуют на ядерных клетках, и их функция заключается пре­жде всего в защите от инфекции, особенно вирусной. Антигены D-области называются молекулами II класса. Они функционируют в сфере регуляторной (хелпер/супрессор) Т-кле­точной системы и реакции на аллоантигены (например, реакция отторжения транспланти­рованных органов). Молекулы II класса в норме присутствуют только на В-лимфоцитах и макрофагах крови или тканей.

Молекулы I и II классов лучше рассматривать в качестве сигналов узнавания/програм­мирования для запуска и усиления иммунных реакций в организме. Так, активация цито­токсических Т-лимфоцитов для борьбы с вирусной инфекцией требует присутствия одной и той же молекулы I класса и на инфицированной клетке, и на цитотоксической Т-клетке. Иными словами, «своя» молекула I класса в сочетании с вирусным антигеном формирует новый узнаваемый антиген, на который может реагировать Т-лимфоцит. На клетку, несу­щую вирусный антиген, но «не свой» антиген HLA I класса, Т-клетка не должна реагиро­вать. Точно так же хелперная Т-клетка активируется только тогда, когда она встречается с антигенпредставляющими клетками (макрофагами), несущими узнаваемую молекулу II класса и антиген, для которого существует точное узнающее место.

Считают, что появление молекул II класса на эндокринных клетках, где они в норме отсутствуют, играет важную роль в аутоиммунном деструктивном процессе, ведущем к возникновению сахарного диабета и других эндокринных заболеваний, таких как тиреои­дит Хашимото. Присутствие «своей» молекулы II класса в сочетании с чужеродным или аутоантигеном распознается хелперным Т-лимфоцитом, который затем инициирует акти­вацию иммунной системы, включая образование антител против клетки, несущей сочета­ние молекулы II класса с чужеродным (или аутологичным) антигеном (см. ниже).

Факторы окружающей среды. Уже отмечалось, что значительное число монозиготных близнецов остается дискордантным по диабету (один близнец с диабетом, а другой — без него). Это свидетельствует о необходимости негенетических факторов для экспрессии диа­бета у человека. Аналогичные аргументы выдвигает и то обстоятельство, что идентичность гаплотипов HLA не является гарантией конкордантности.

Полагают, что провоцирующим фактором окружающей среды в большинстве случаев служит вирус, способный инфицировать b-клетку. Первоначально вирусную этиологию диабета предполагали, исходя из сезонных колебаний возникновения болезни, а также из-за существования более чем случайной связи между проявлением диабета и предшествую­щим заболеванием эпидемическим паротитом, гепатитом, инфекционным мононуклеозом, врожденной краснухой и инфицированием вирусом Коксаки. Вирусная гипотеза получи­ла подтверждение в исследованиях, показавших, что некоторые штаммы вируса энцефаломиокардита вызывают диабет у генетически предрасположенных мышей. Выделение вируса Коксаки В4 из поджелудочной железы ранее здорового мальчика, погибшего от приступа кетоацидоза, и индукция диабета у экспериментальных животных, которым инокулировали выделенный вирус, также свидетельствовали о том, что диабет у человека мо­жет вызываться вирусами. Повышение титра нейтрализующих антител к вирусу Коксаки за несколько недель до смерти больного указывает на недавнее инфицирование вирусом. В дальнейшем вирусная теория получила свое подтверждение благодаря наблюдениям, со­гласно которым врожденная краснуха приводит к развитию ИЗСД примерно у 20% пора­женных лиц в США. Предположительно, вирусные инфекции могут вызывать диабет дву­мя путями: в результате непосредственного воспалительного разрушения островков или индукции иммунной реакции.

Однако, несмотря на все сказанное, к вирусной теории надо относиться очень осто­рожно. Серологические исследования больных с признаками недавней вирусной инфек­ции и со свежим инсулинзависимым диабетом в лучшем случае дают неопределенные ре­зультаты. Если вирусы и служат провоцирующим фактором, то те, которые вызывают ос­трое заболевание, могут и не играть главной роли, а медленно действующие пока не иден­тифицированы.

Инсулит. У животных активированные Т-лимфоциты инфильтрируют панкреатичес­кие островки до или одновременно с развитием диабета. Лимфоциты обнаруживают и в островках поджелудочной железы лиц молодого возраста, погибших от свежего диабета; кроме того, радиоактивно меченные лимфоциты скапливаются в поджелудочной железе больных с ИЗСД. Эти данные согласуются с тем фактом, что иммунные эндокринопатии, как правило, ассоциируются с лимфоцитарной инфильтрацией пораженной ткани. Одна­ко инсулит мог бы быть вторичным феноменом, не имеющим причинной связи с патогене­тической последовательностью. На это указывает то обстоятельство, что при эксперимен­тальном диабете у грызунов, вызываемом низкими дозами стрептозотоцина (диабете, име­ющем иммунологическую природу), массивную потерю b-клеток регистрирую г до разви­тия инсулита. Больше того, эксперименты на мышах с иммунодефицитом свидетельствуют о том, что участие Т-лимфоцитов необязательно для деструкции b-клеток, вызываемой малыми дозами стрептозотоцина.

Превращение b -клеткн из «своего» в «не свое» и активация иммунной системы. У боль­ных с инсулинзависимым диабетом повышена частота обнаружения HLA-DR3 и HLA-В15, которые, как известно, ассоциируются с иммунной эндокринопатией. Больше того, ИЗСД часто сочетается с другими формами аутоиммунной эндокринопатии, такими как аддисонова болезнь, тиреоидит Хашимото, гипертиреоз, пернициозная анемия, витилиго, злокачественная миопатия и коллагеноз сосудов (см. гл. 334). Все эти заболевания имеют тенденцию проявляться в определенных семьях. Кроме того, у многих больных инсулинза­висимым диабетом в течение первого года после установления диагноза выявляются анти­тела к клеткам островков Лангерганса. Такие антитела присутствуют и в крови неконкордантных по диабету монозиготных близнецов или тройней, которые заболевают диабетом в будущем. То же справедливо для сиблингов больных инсулинзависимым сахарным диа­бетом. У 50—60% детей со свежевыявленным диабетом обнаружены Т-клетки-киллеры, причем эта цифра выше, чем в контрольной популяции. Следует отметить, что диабет, сход­ный с таковым I типа у человека, спонтанно развивается у крыс линии ВВ. У больных животных обнаруживают инсулит, тиреоидит, а также антитела к клеткам панкреатичес­ких островков, гладким мышцам, коллоиду щитовидной железы и париетальным клеткам желудка. Диабет у таких животных можно предупредить или вылечить их с помощью им­муномодуляторов.

Что же вызывает аутоиммунный процесс? Во-первых, в крови обнаруживают увели­чение отношения Т-хелперов к Т-супрессорам. Это может быть общим феноменом при им­мунных эндокринных заболеваниях. Увеличение этого отношения обусловлено, вероятно, дефицитом супрессорных Т-клеток. Несбалансированная популяция хелперных Т-клеток должна была бы служить фактором, предрасполагающим к чрезмерному образованию антител при встрече с антигеном.

Во-вторых, на поверхности b-клеток появляются молекулы HLA II класса. Следует под­черкнуть, что для активации Т-клеток-хелперов требуется присутствие молекул II класса и чужеродного антигена или аутоантигена. Идея заключается в том, что нормальная остров­ковая клетка не экспрессирует молекул II класса, но после внедрения вируса (вероятно, вследствие продукции g-интерферона) такие молекулы на этой клетке появляются, что и делает ее потенциально «не своей». Активация иммунной системы зависит от экспрессиру­емой аллели. Так, если присутствует HLA-DR2, вероятность возникновения диабета резко снижается, а если присутствуют HLA-DR3 или HLA-DR4 (или, вероятно, DQ-антиген), система должна была бы активироваться. Предполагаемая восприимчивость определяет­ся соответствием между заново появляющимися молекулами II класса, необходимым мем­бранным антигеном (чужеродным или аутологичным) и конкретной формой Т-клеточно­го рецептора на хелперной Т-клетке. Это могло бы объяснить развитие ИЗСД при отсутст­вии HLA-генов высокого риска. Иными словами, в некоторых случаях соответствие меж­ду молекулами II класса и Т-клеточным рецептором существует даже в условиях экспрес­сии обычной аллели низкого риска.

Как это наблюдается и при других опосредованных иммунологическими механизма­ми эндокринопатиях, признаки активации иммунной системы со временем могут исчезать. Так, антитела к островковым клеткам, присутствующие у впервые выявленных больных с ИЗСД I типа, примерно через год исчезают. Судя по способности секретировать эндоген­ный инсулин в ответ на пищевой стимул in vivo, присутствие антител к островковым клет­кам коррелирует с остаточным количеством b-клеток. По мере исчезновения способности секретировать эндогенный инсулин исчезают и антитела к островковым клеткам. Дело в том, что с гибелью b-клеток исчезает стимул к иммунной реакции.

Разрушение b-клеток и развитие ИЗСД. Поскольку у человека с развивающимся инсу­линзависимым диабетом симптомы гипергликемии с полиурией и/или кетоацидозом час­то возникают внезапно, долгое время считали, что повреждение b-клеток происходит очень быстро. Однако во многих случаях (в большинстве?) можно наблюдать медленное (в тече­ние нескольких лет) истощение резервов инсулина. Пониманию этого способствовали ис­следования дискордантности по диабету среди близнецов и тройней, когда у одного из близнецов диабет развивался через много лет после возникновения болезни у другого. При медленном течении болезни самым ранним признаком патологии служит появление анти­тел к островковым клеткам в период, когда уровень сахара в крови еще не превышает нор­мы, а толерантность к глюкозе остается нормальной. Не меняется и реакция инсулина на нагрузку глюкозой. Затем наступает фаза, когда единственным метаболическим сдвигом является снижение толерантности к глюкозе. Уровень сахара в крови натощак остается нормальным. На третьей стадии развивается гипергликемия натощак, но кетоза не наблю­дается даже при плохом контроле диабета. С клинической точки зрения, это инсулиннеза­висимый сахарный диабет. Однако со временем, особенно в условиях стресса, могут воз­никать зависимость от инсулина и кетоацидоз. Как отмечалось выше, у многих больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом без ожирения на самом деле может быть мед­ленная аутоиммунная форма заболевания.

Иммунологическое разрушение b-клеток происходит, вероятно, как гуморальным, так и клеточно-опосредованным механизмом. Вначале, по-видимому, основную роль играют антитела. Известны два типа антител: цитоплазматические и поверхностные. Обычно у данного больного одновременно присутствуют и те и другие, но могут встречаться и ка­кие-либо одни. Антитела к поверхности островковых клеток способны фиксировать ком­племент и лизировать b-клетки. Очевидно, эти антитела нарушают секрецию инсулина еще до того, как b-клетка будет физически повреждена. Они взаимодействуют с мембранным антигеном, который пока точно не охарактеризован. На каком-то этапе начинают дей­ствовать цитотоксические Т-лимфоциты и антителозависимые киллерные Т-клетки и дес­труктивный процесс завершается. К моменту, когда диабет становится явным, большинст­во инсулинпродуцирующих клеток уже разрушено. По некоторым данным, при диабете I типа масса поджелудочной железы при вскрытии составляла в среднем 40 г (82 г в контроле). Масса эндокринных клеток у лиц с ИЗСД снижалась с 1395 до 413 мг, а масса р-клеток, которая в норме составляет 850 мг, оказалась вообще неопределимой. Поскольку к-клетки остаются в основном интактными, отношение глюкогонпродуцирющих клеток к инсулин­продуцирующим достигало бесконечности.

 


Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 1349 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.005 сек.)