АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Краткая характеристика опиоидных рецепторов

Рецепторы типа ОР₁ (дельта-рецепторы). Доказано существование минимум двух подтипов ОР₁: дельта₁- и дельта₂-рецепторы (ОР_1А и ОР_1В). Эндогенными лигандами ОР₁ являются лей- и метэнкефалины, предшественником которых является проэнкефалин А. Синтетические лиганды этих рецепторов - BW373U86 и SNC80 (агонисты), а также ICI154.129, ICI174.864, калтриндол, TIPP, TIPP(пси) (антагонисты). Плотность ОР₁ в головном мозге млекопитающих значительно ниже в сравнении опиатными рецепторами других типов. Их преимущественная локализация - обонятельные луковицы, стриатум, неокортекс и прилежащее ядро. Концентрация ОР₁ в стволе, таламусе и гипоталамусе существенно ниже. ОР₁-рецепторы участвуют в регуляции многих физиологических процессов: болевой чувствительности (в том числе и на спинальном уровне), когнитивных функций, настроения, зрения, дыхания, двигательной активности. Показано вовлечение ОР₁-рецепторов в ингибирование эвакуаторной функции кишечника.

Рецепторы типа ОР₂ (каппа-рецепторы). Существует не менее трех подтипов каппа-рецепторов: каппа₁-, каппа₂- и каппа₃-рецепторы. Наиболее изученными считаются каппа₁-рецепторы. Возможно, имеется лишь один сайт этих рецепторов, меняющий свою аффинность в зависимости от особенностей взаимодействия с G-белками. Предшественником эндогенных агонистов каппа-рецепторов динорфинов А и Б является продинорфин. К агонистам относятся также кетоциклазоцин, этилкетоциклазоцин, бремазоцин, бензодиазепин тифлуадом. Среди антагонистов данных рецепторов наибольшее сродство проявляет норбиналторфимин.

ОР₂-рецепторы вовлечены в регуляцию нейроэндокринной секреции, диуреза, ноцицепции, потребления пищи. Они обнаружены также на иммунокомпетентных клетках. Следует отметить, что в фармакологическом плане наблюдаются реципрокные отношения между мю- и каппа-опиоидными рецепторами.

мю-опиоидные рецепторы (ОР₃-рецепторы). Наиболее изученный тип. Как и в случае каппа-рецепторов, подразделение на 2 подтипа не может считаться вполне доказанным, так как это может быть одна популяция рецепторов, ассоциированная с различными G-белками [17]. Эндорфины, эндогенные агонисты мю-рецепторов, образуются путем протеолитической деградации предшественника проопиомеланокортина. В ткани мозга обнаружен также эндогенный морфин, являющийся частичным агонистом мю-рецепторов. Кроме морфина, агонистами этих рецепторов являются фентанил, суфентанил, оментанил, аналог мет-энкефалина FK 33.824, а также пептиды DAMGO, DAGO, DAGOL. К антагонистам относят налоксон, налтрексон, налоксазон, налоксоназин и др.

Плотность мю-рецепторов в зависимости от структуры головного мозга выглядит следующим образом: стриатум > неокортекс > таламус > прилежащее ядро > гиппокамп > миндалина. Выявляются они в задних рогах спинного мозга. Менее богаты мю-рецепторами околопроводное серое вещество и ядра шва. Очень низка их плотность в гипоталамусе. Большую группу составляют периферические мю-рецепторы.

Рис. 3. Упрощенная схема фосфатидилинозитидного цикла.

Среди функций, регулируемых ОР₃-рецепторами, следует отметить ноцицепцию, дыхание, память, обучение, секрецию нейрогормонов, сократительную активность кишечника и другие.

В конце 1995 г. сформировалось представление о наличии особой пептидергической нейромедиаторной системы, передача в которой осуществляется с участием нейропептида ноцицептина или орфанина FQ. По структуре и функциям орфановые рецепторы очень близки к опиоидным, поэтому их нередко называют ORL-1 рецепторами (opioid receptor like-1) [34, 35, 36]. Идентичность по аминокислотам у рецепторов ORL-1 в сравнении с опиоидными рецепторами достигает 63-65%. Наибольшая гомология - с каппа опиоидными рецепторами. Орфановый рецептор мыши состоит из 367 аминокислотных остатков, а человека - из 370. В ЦНС млекопитающих ORL-1-рецепторы расположены во многих структурах: в миндалине, гиппокампе, ножке эпифиза, перегородке, гипоталамусе, стволе головного мозга (голубое пятно, парабрахиальные ядра, дорсальные ядра шва), в стриатуме, мозжечке, в дорсальных и вентральных рогах спинного мозга. Обнаружены ORL-1-рецепторы и в периферических тканях, в том числе на клетках иммунной системы.

Эндогенный лиганд ORL-1-рецепторов ноцицептин/орфанин FG состоит из 17 аминокислотных остатков, что соответствует длине лиганда каппа-рецепторов динорфина А. Ноцицептин значительно короче бета-эндорфина, но длиннее мет- и лей-энкефалинов. Передача сигнала рецепторами ORL-1 осуществляется с участием сопряженных G-белков посредством модуляции активности аденилатциклазы, тока К⁺ внутрь клетки и потенциалзависимых кальциевых каналов. Особо чувствительны к возбуждению ORL-1-рецепторов кальциевые каналы N-типа (регулируют экзоцитоз нейротрансмиттеров).

Доказано участие рецепторов ORL-1 в регуляции процессов ноцицепции (гиперальгезия), памяти и обучения, внимания, эмоций, локомоции, нейроэндокринной секреции, зрения, вкуса, потребления пищи, сокращения гладкой мускулатуры, иммуногенеза. Появляются сообщения об участии ноцицептина и его рецепторов в формировании толерантности к опиатам.

Как известно, одним из основных компонентов формирования пристрастия является активация церебральной системы вознаграждения (reward system). Центральное звено этой системы - дофаминергические нейроны А10 вентральной области покрышки (ventral tegmental area) и проекции этих нейронов в прилежащее ядро (nucleus accumbens) и в префронтальную кору. Тоническая активация системы вознаграждения медиируется высвобождающимся в прилежащем ядре дофамином через D₁- и, возможно, через D₂-рецепторы (рис. 4). К нейроанатомическим субстратам системы награды относят также голубое пятно, миндалину, околопроводное серое вещество, латеральный гипоталамус, шов, бледный шар.

В регуляции функциональной активности ДА-ергической мезолимбической системы вознаграждения принимают участие опиоидные рецепторы всех трех типов. мю- и дельта-Опиоиды активируют ДА-ергические нейроны А10 вентральной области покрышки опосредованно - посредством блокирования тормозных ГАМК-интернейронов (рис. 4). При этом усиливается базальная секреция дофамина в nucleus accumbens, и активируется система вознаграждения. Каппа-рецепторы тормозят экзоцитоз дофамина в прилежащем ядре (пресинаптическое торможение). Подавление выброса дофамина в nucleus accumbens сопровождается развитием синдрома отмены (дисфория, тревожность и др.). Такие эффекты вызывают каппа-агонисты. Активация ДА-ергической мезолимбической системы награды связана с мю- и дельта₁-опиоидными рецепторами, а дельта₂-агогнисты могут инициировать эффекты вознаграждения и без участия дофаминовой нейротрансмиссии. Считается, что дофаминергический мезолимбический путь - общая мишень для веществ, влияющих на мотивации (аддиктивные или наркогенные агенты).

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 880 | Нарушение авторских прав