АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Роль и место опухолей в жизни человека

В монографии С.А. Берзина, профессора, доктора медицинских наук, заведующего кафедрой онкологии и медицинской радиологии Уральской медицинской академии, осуществлена попытка ответить на вопрос, занимающий многих клиницистов-онкологов, - чем являются злокачественные опухоли в человеческой популяции, - только ли различными по тяжести течения и прогноза заболеваниями?
На основании сопоставления известных и проверенных многолетними детализирующими исследованиями сведений о об этиопатогенезе и механизмах канцерогенеза, а также - обобщений клинических наблюдений автор пришёл к заключению, что канцерогенез является своеобразным инструментом Природы, направленным преимущественно на совершенствование высших позвоночных и человеческой популяции.
Такое утверждение основывается:
во-первых, - на очевидности высочайших потенций запуска канцерогенеза в любом организме,
во-вторых, - на многочисленных примерах протекции организма развитию в нём опухоли, которое не всегда становится болезнью, приводящей к смерти,
в-третьих, - на возможности передачи через опухолевый материал от одного индивидуума - другому - наследственной информации, которая, благодаря сложным взаимоотношениям генома опухолевой клетки и всегда присутствующим в ней вирусам, может осуществляться горизонтально.
Предназначение этого инструмента, по мнению автора, состоит в горизонтальной передаче среди долгоживущих представителей животного Мира и в человеческой популяции - адаптивной информации, без чего их выживание в постоянно меняющихся условиях среды было бы не возможным.
Тяжёлой болезнью опухоли становятся на этапе приближения организма к выработке жизненного ресурса. И от степени его выработки зависят результаты лечения опухолевых заболеваний.
Монография предназначается для специалистов теоретической и клинической онкологии, для обучающихся онкологии клинических ординаторов, аспирантов и студентов старших курсов медицинских ВУЗов ВВЕДЕНИЕ

Вопрос о том, что представляют собой опухолевые заболевания человека, занимает умы учёных уже более столетия. В ХХ веке связи с успехами в лечении многих тяжёлых эпидемических заболеваний и туберкулёза существенно выросла продолжительность жизни, и на этом фоне злокачественные опухоли вышли на одно из ведущих мест, во-первых, по распространённости, а во- вторых - как одна из наиболее частых причин смерти.
На рубеже ХХ-ХXI веков исследования этой патологии велись и ведутся особенно интенсивно. Результатами явились большие достижения в ранней диагностике и лечении многих локализаций опухолей. Их нельзя не увидеть, оценивая многие частные случаи заболеваний и сравнивая их с такими же, бывшими объектами врачей десятилетия назад. Но, видя неоспоримые положительные результаты в борьбе с отдельными локализациями злокачественных новообразований, невозможно не заметить, что на общей суммарной смертности от опухолей они практически не отразились. Успехам в лечении и профилактике одних локализаций - сопутствовал рост заболеваемости и смертности от других. Даже успехи в борьбе с некоторыми отдельными локализациями озадачивают. Так скрининг и ранняя диагностика рака молочной и предстательной желёз увеличили массу случаев выявляемой патологии и выживаемость среди них. Но смертность от этих локализаций они не снизили. Более того, если соотнести смертность и заболеваемость при отдельных локализациях опухолей и изучить полученные показатели в динамике, то окажется, что они стабильны уже на протяжении десятилетий.
Поэтому среди вдумчивых клиницистов-онкологов, лечащих и наблюдающих в течение многих лет больных с опухолевой патологией и сопоставляющих свои наблюдения с результатами фундаментальных исследований в онкологии, начинает складываться мнение, что в отличие от других заболеваний, опухолевые представляют собой элемент какого-то важного природного явления. И именно этим объясняют особую сложность борьбы с этой патологией. А для клинических онкологов, располагающих в настоящее время мощным арсеналом лечебных воздействий, с одной стороны разрушающих опухоль, а с другой - часто представляющих смертельную угрозу и организму, очень важно иметь обобщённое, целостное понимание предмета их лечения и наблюдения.
Настоящая работа является попыткой на основании сопоставления уже установленных закономерностей канцерогенеза логически разобраться в состоятельности предположения о том, что злокачественные опухоли - не просто болезнь, а своеобразное природное явление, и, если оно найдёт подтверждение, - сориентироваться в том, - что оно ещё, кроме только болезни, может собою представлять.

Глава 1. ВОПРОСЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Вначале разберём наиболее важные положения из того, что сегодня известно о механизмах канцерогенеза.
Итак, трансформация нормальной клетки в опухолевую происходит в результате эспрессии онкогенов, имеющихся в геноме каждой нормальной клетки организма в виде предшественников - протоонкогенов, которые в норме предположительно управляют процессами нормального клеточного деления и дифференцировки. Предположительно - сказано потому, что, с одной стороны в некоторых исследованиях экспрессия части из них отмечается в эмбриогенезе и при пролиферативных процессах (Gaswen1985, Pimentel.E. 1985), с другой стороны, их экспериментальное выключение ведёт в ряде случаев к выпадению совершенно иных функций - в частности к нарушениям гемопоэза, торможению формирования костей, образования интимы сосудов, закладки почечного эпителия у эмбрионов и т.д. (Лалаянц И. 1994).
Мутации протоонкогенов, приводящие к образованию и экспрессии онкогенов становятся возможными в результате мутаций генов-супрессоров, тоже имеющихся в каждой нормальной клетке организма и выполняющих функции контроля стабильности генома.
Онкогенов, принимающих участие в опухолевой трансформации известно более ста: ras,myc,fos,mos,myb,plt,met,erb и другие. Их можно подразделить на 3 группы. Одна из них - онкогены иммортализации, например - myc,myb, plt. В результате их экспрессии клетка - ещё не становится опухолевой, она лишь теряет способность к апоптозу (Эренпрайс Я.1987, Chean M.C. 1984,Cooper G.M. 1984). Другая группа - онкогены опухолевого фенотипа, которые условно могут быть подразделены на 2 подгруппы: онкогены неопластической трансформации-raf, ras,src, erb B и другие, эффект которых возможен только в иммортализованной клетке, и онкогены промоции (Weinberg R.1991,Tsuda H.1989, Robbins P.D.1991).
Генов-супрессоров, или антионкогенов, сегодня известно более сорока, но предполагается, что число их в нормальной клетке - соответствует числу онкогенов (Имянитов Е.Н.,Князев П.Г. 1992). Это, например, ген Rb, супрессирующий онкоген ретинобластомы, ген Wtl, супрессирующий развитие опухоли Вилмса, а по последним данным и опухолей мочевого пузыря, простаты, остеогенной саркомы (Заридзе Д.Г. 2001), гены BRCA-1,BRCA-2, супрессирующие развитие рака молочной железы, яичника и эндометрия, гены: АРС, Р-33, Р-16, супрессирующие развитие опухолей кишечника, меланомы и других, и наиболее изученный – ген Р-53, с мутациями которого связывают развитие многих опухолей у человека. Установлено, что аномалии гена Р-53 вызывают разнообразные туморогенные эффекты - от инактивации супрессорной активности до превращения его в дополнительный онкоген (Ильинская Г.В.1966, Барышников А.Ю.1996).
Мутации - это изменения структуры и соответственно – функции генов. Мутации в генах вообще – это нормальный и естественный процесс, без которого невозможно совершенствование, а главное - адаптация клетки, органа, организма в целом, к постоянно меняющимся условиям среды (Новик А.А. 2001). В общебиологическом плане мутации - это механизм изменчивости, который совместно с наследственностью обеспечивает с одной стороны сохранение, а с другой - развитие любого живого организма. И для осуществления возможностей развития в геноме каждой клетки имеется специфический т.н. «мутаторный» ген, который запускает механизм перестроек генома и при необходимости ускоряет их темп (Копнин Б.П.2002, Ponder B.A. 2001). Но задача супрессорных генов, являющихся сенсорами изменений ДНК, - не допустить тиражирования результата патологических, дегенеративных мутаций. Контроль за этим осуществляется указанными генами в определённых периодах клеточного цикла, в т.н. точках проверки – к примеру, перед вступлением клетки в фазу S, т.е. до разделения хромосом. Именно в этот период, перед тиражированием в чём-то частично изменившихся структур ДНК, а следовательно и в перспективе - функций, подготовленный генетический материал сопоставляется с матрицей и решается вопрос о приемлемости мутации. Если система контроля полноценна, то судьба неприемлемой мутации может быть двоякой. Неприемлемая часть генетического материала с помощью специфических ферментов (эндо и экзонуклеаз, щелочной фосфатазы) может быть вырезана, а оставшаяся – при участии ДНК-полимеразы и лигазы – достроена в соответствии с матрицей (Виленчик М.М.1977). Если же результат патологической мутации таким путём излечить окажется невозможным, то ген Р-53 или его аналог включит механизм апоптоза.
Если же мутация произошла в гене, контролирующем стабильность генома, (Р-53 или его аналогах), то патологические мутации, в том числе и опухолевые, получат возможность тиражироваться. А возможность именно опухолевой мутации в этом случае повышается, т.к. снимается супрессия протоонкогена. Таким образом, мутации в генах, контролирующих стабильность генома, являющихся супрессорами протоонкогенов, могут способствовать и инициации (появлению) генетического зачатка опухоли, и его промоции (тиражированию) (Копнин Б.П.1996).
Мутации гена Р-53 на сегодня установлены: при раке лёгкого - у 56% больных, раке кишечника – у 50%, желудка – у 41%, при саркомах – у 31%, при раке предстательной железы – у 30%, при опухолях мозга – у 25%, при опухолях почки – у 19%. И это только мутации гена Р-53. Ещё в 50% опухолей обнаружены мутации гена Р-16.
Обусловливающие опухолевый процесс мутации в геномах клеток могут происходить случайно. И возможность таких случайностей тем больше,- чем чаще делятся клетки (Агеенко А.И. 1982). Поэтому совпадение появления в организме очага пролиферации с ослаблением контроля за мутациями, даже кратковременным, - может привести к возникновению опухолевых клеток. Такие условия чаще всего складываются при старении (Дильман В.М. 1980).
Склонность к опухолевым мутациям и слабость систем контроля за стабильностью генома могут быть состоянием как приобретённым, так и результатом патологической наследственности (Якубовская Р.И. 2002).
Но опухолевые мутации имеют значительно большую возможность осуществиться при воздействии на геном направленных мутагенов: экзогенных химических агентов, таких как ароматические углеводороды, нитрозосоединения, эндогенных – продукты метаболизма желчи, гормоны, стрессовые пептиды, или физических - ионизирующее или ультрафиолетовое излучение, СВЧ (Сейц И.Ф.1982, Mc Cormick 1980,Shilo B.1980).
Воздействие на клетку и физических и химических канцерогенов приводит к перенапряжению в окислительно-антиокислительной и других биохимических системах, изменению уровня перекисного окисления липидов. Это, в свою очередь обусловливает образование в молекулах ДНК - свободных активных радикалов, их аддуктов с метаболитами канцерогенов, гипометилированию отдельных аминокислот, например гуанина (Заридзе Д.Г.2001, Виленчик М.М.1997), или цитозина (Jones P.A.1992). Характерно, что спонтанные, без участия канцерогенов, процессы гипометилирования ДНК в тканях животных появляются и увеличиваются с возрастом.
Появление новых химических соединений в последовательностях ДНК меняет биохимическую структуру протоонкогенов и генов, контролирующих стабильность генома. Это и является биохимической сущностью опухолевых мутаций. К примеру - гипометилирование элементов гена Ras-Ha - подготавливает его к возникновению мутации (Ramsden H.1985, Sukimar S.1983, Balmain A. 1983). Вообще трансформирующие в опухолевое состояние клетку гены отличаются от нетрансформирующих по строению - иногда всего лишь одной нуклеотидной заменой - к примеру - гуанина на тимидин (В.А.Парнес 1986), или глицина на валин (Копнин Б.П.1996,Tabin C.I.1982, Reddy E.P.1982,Taparowsky E.1982).
Генерируемые физическими и химическими канцерогенами точковые мутации могут обусловливать перестройку первичной структуры ДНК, приводить к изменениям последовательностей нуклеотидов, нарушениям целостности хромосом. Они ослабляют связи в стуктуре хромосом, что открывает возможности перемещения их транспозонных (мобильных) частей, учащению возможностей делеций и транслокаций их фрагментов. При этом протоонкогены и гены-супрессоры, подавляющие возможности их мутаций и экспрессии, получают возможность разобщиться. В других случаях онкоген может оказаться соседствующим с промоторной зоной генома - большими концевыми повторами (LTR).
Трансформирующие гены в хромосомах, как правило, размещаются именно в точках разрыва (Е.Е.Погосянц 1985, В.А.Парнес 1986). Так установлено, что развитию рака яичника способствует делеция хромосомы в зоне локализации онкогена С-met, а в 66% в 17 хромосоме, в зоне расположения гена - супрессора BRCA-1 (Козаченко В.П.1999).
Вообще специфические, т.е. происходящие в строго определённых локусах хромосом, делеции и транслокации в настоящее время найдены в клетках многих солидных опухолей: при раке молочной железы,раке и полипозе толстой кишки,саркоме Беркитта, наследственной меланоме (Имянитов Е.Н. 1997, Heisterkamp N. 1982, Mc Bridege O.W. 1982, Levinson B.1982, Klein A. 1982).
Варианты хромосомных аббераций при различных лейкозах оказались связанными с особенностями течения заболевания.
Это позволило положить их в основу современной классификации лейкозов и выбора вариантов лечения.
Онкоген может быть внесён в геном нормальной клетки и извне – опухолеродным экзогенным вирусом: ДНКовым (вирусом Эпштейна-Барра, способствующим развитию рака носоглотки, лимфомы Беркитта, вирус папилломы человека, с которым связывают развитие рака шейки матки) или РНКовым: вирусом Т-клеточного лейкоза или лимфомы, вирусами множества опухолей у животных (Мазуренко Н.П.1982, Yoshida M.1982,Seiki M.1982,1983). РНКовые вирусы перед встраиванием в геном поражённой клетки - с помощью фермента, обратной транскриптазы, превращаются в ДНКовые.
Опухолеродность экзогенных вирусов связана сналичием в их геноме онкогена, совершенно идентичного онкогену, содержащемуся в клетках человека и животных (И.Ф.Сейц 1984, Huebner R.1969,ScolnickE.M.1975,SheinessD.1975,BishopJ.1980,HaywardW.S.1981,Tiel.J.1981,TabinC.J.1982). Данные молекулярной гибридизации и прямого структурного анализа показали, что вирусный онкоген имеет не вирусное, а клеточное происхождение (Зильбер Л.А. 1976, Karess R.E.1979, Halpern C.C.1979, Stephenson J.R.1980 Takeya N. 1982). Считается, что появился он в онкогенных вирусах в результате его захвата из клеток вирусами, изначала неонкогенными (Мазуренко Н.П.1962,И.Ф.Сейц 1982, 1984, Duesberg P.H. 1981). В дальнейшем, в процессе эволюции эти гены стали важной частью наследственного аппарата и механизма размножения онкогенных вирусов (Агеенко А.И.1982).
Вирусные онкогены, являясь клеточными по происхождению, всё же имеют от них некоторые отличия, обусловленные слиянием с вирусными генами (Мазуренко Н.П.1982). Структура их т.о. гибридна. Эти качественные изменения, произошедшие в онкогене при пассировании в вирусном геноме, позволяют ему трансформировать клетку в опухолевую несколькими путями: встраиванием в геном и продукцией им самим специфических опухолевых белков (И.Ф.Сейц 1982,1984, Duesberg P.H.1981), образованием с клеточным онкогеном гибридных трансформирующих генов, активацией клеточного онкогена мощными промоторами, которыми являются концевые повторы (LTR), или инактивацией гена-супрессора Р-53 (Копнин Б.П. 1996). То есть попадание онкогенного вируса в геном нормальной клетки закладывает большие возможности трансформации её в опухолевую.
Прежде считалось, что с интеграцией вируса в геном клетки и трансформацией её в опухолевую репликация вируса в большинстве опухолей прекращалась (Зильбер Л.А.1946). Причина этого усматривалась в репликационной дефектности ретровирусов, связанной с делециями в генах, необходимых для их воспроизведения (Забаровский Е.Р.1985, Мазуренко Н.П.1982, Hayward W.S.1981). Но в дальнейшем оказалось, что воспроизводство вирусов в опухолевой клетке всё же идёт, а их репликационная дефектность преодолевается взаимодействием с другими вирусами - экзогенными или эндогенными (Чопра Х., Мезон Х., Парнес В.А.1986).
Надо сказать,что обнаружение в клетках позвоночных эндогенных вирусов пока логичного осмысления их роли или предназначения не получило. Принято полагать, что ими клетки были заражены когда-то, многие тысячелетия назад. С этих пор, став симбионтами, они начали функционировать как часть генома нормальных клеток. У позвоночных эндогенные ретровирусы обнаруживаются во всех клетках - соматических и половых. От одной особи - другой они передаются вертикально, т.е. наследуются.
По общей структуре генома эндогенные вирусы сходны с экзогенными.
Но онкогена в них нет. В клетках хозяина они присутствуют в виде ДНК-провируса. Экспрессия генов эндогенного ретровируса контролируется клеточными механизмами. Она может резко активизироваться под воздействием ионизирующей радиации, химических канцерогенов, при заражении экзогенными ретровирусами, а иногда и спонтанно. При этом наблюдается продукция вирусных частиц (Кунайн Р.А.1981, Забаровский Е.Р.1984,Keshet E 1983). Обнаружение вирусов в опухолях, полученных путём химической или физической индукции (Зильбер Л.А. 1946), позволило даже высказать гипотезу о самозарождении опухолеродных вирусов в клетках организма (Зильбер Л.А.1946,Boycott A.F.1933, Lindegreen C.J.1938, Stanly W. 1936, Potter Y.S. 1943, Stephenson J.R.1980,Keshet E. 1983).
Провирусы эндогенных ретровирусов способны к обмену генетическим материалом (рекомбинации) между собой и экзогенными вирусами, к фенотипическому смешиванию, гибридизации, комплементации с дефектными экзогенными вирусами. При этом эндогенные ретровирусы иногда приобретают онкогенность. Во-первых, обладая сильными промоторами и свойствами транспозоноподобных элементов, они могут вызвать активацию и амплификацию онкогенов клетки хозяина, а во-вторых, в их геноме появляются последовательности, гомологичные онкогену, которые производят белок, сходный с онкобелком (Забаровский Е.Р.1985, Duesberg P.1981, Chumakov I.1982). Но вопрос о роли их в канцерогенезе пока открыт. Таким образом, факторы, провоцирующие запуск механизма опухолевой трансформации клетки - многочисленны. Это физические и химические экзо и эндогенные канцерогены, онкогенные вирусы. Но пусковое звено этого механизма - унитарно. Им является экспрессия онкогена, спровоцированная мутацией протоонкогена и гена-супрессора (Mc Cormick J 1980,Shilo B.1980,Mett B.1981,Eva A.1982, Shibnya M 1982). Результатом любого из перечисленных вариантов активизации онкогена в клетке - является начало продукции кодируемых им белков, структура которых может очень мало отличаться от структуры тех, которые продуцируются нормальными генами. Иногда это различие заключается лишь в одной аминокислоте. Так, например, в белке, продукте гена Р-12 вместо глицина появляется валин, или серин, аргинин, лизин. Но функциональные их различия с белками нормальными – чрезвычайны. Благодаря их воздействию камбиальные или стволовые клетки приобретают совершенно иной фенотип. Они теряют способность дифференцироваться - то есть остаются «вечно молодыми» и теряют способность к апоптозу – естественному умиранию, то есть становятся и «бессмертными».
В зрелых тканях возможность делений клеток строго регламентирована. Предельное их число для нормальных клеток составляет 60-80 (число Хейтфлика 1927). Это зависит от наличия в хромосомах концевых разветвлений - теломеров, уменьшающихся с каждым делением. С их редукцией деление клетки прекращается. Не редуцируются они только в эмбриональных и стволовых клетках, благодаря наличию в них фермента теломеразы, способствующей их восстановлению. Молчащий в нормальных, дифференцированных клетках, ген теломеразы, в молодых, опухолевых, начинает функционировать вновь (Б.П.Копнин 2002).
Другим механизмом, способствующим постоянному размножению опухолевых клеток, является отмена ответа на сигналы к его торможению.
Рост и размножение нормальных клеток находится под постоянным контролем ростовых факторов, таких как гормоны: инсулин, гормон роста, пролактин, а так же пептиды негормональной природы. Это интерлейкины 1,2, тромбоцитарный и эпителиальный факторы роста, фактор роста фибробластов и т.д. Узнавание и передача в ядро клетки сигналов, запускаемых этими факторами, происходит через белки-рецепторы оболочки и белки цитоплазмы путём их последовательного фосфорилирования. Отмена сигнала включает дефосфорилирование. За этот механизм в нормальной клетке отвечает ген Ras. Активация протоонкогенов приводит к гиперэкспрессии факторов роста, а также к гиперэкспрессии вне и внутриклеточных рецепторов к ним. Экспрессируются и другие участники передачи сигнального пути, аутокринно стимулирующие клетку к делению. А мутация гена Ras приводит к синтезу белка, неспособного дефосфорилироваться. То есть запущенный по такой цепи сигнал к делению, полученный даже один раз, далее сам не выключается (Якубовская Р.И. 2002). Блокадой отключения этих сигналов в частности и объясняется феномен утраты контактного торможения опухолевых клеток.
Экспрессия множества факторов роста и рецепторов к ним в опухолевых клетках указывает на наличие в них механизма самостимуляции (Герштейн Е.С.1994, Копнин Б.П.2003)
Прогрессия опухолевого пула сопровождается дальнейшими мутациями генов в клетках. Они, в частности, стимулируются экспрессированным мутаторным геном (Ponder P.A. 2001). Появляются гены с новыми свойствами, способствующими обеспечению клетке метастатического потенциала (Якубовская Р.И. 2002) стимулирующим врастание в пул сети кровеносных сосудов. Селекция результатов этих мутаций способствует нарастанию агрессивности опухоли (Foulds L. 1976).
Образовавшийся опухолевый очаг для жизнеобеспечения в организме должен кровоснабжаться. Способностью индуцировать ангиогенез в норме обладают лимфоциты и активированные макрофаги (Folkman J. 1987). Рост опухоли сопровождается переводом опухолевой клетки в ангиогенный фенотип, который характеризуется активацией генов-модуляторов, стимулирующих ангиогенез, и инактивацией гена Р-53, контролирующего выброс и стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза.
К стимуляторам ангиогенеза в нормальных тканях относят ряд факторов роста, хемотаксических молекул и агентов ремодуляции стромы. Первые активируют пролиферацию эндотелиальных клеток, фибробластов, стимулируют выброс факторов роста из макрофагов, фибробластов и вновь образованных эндотелиальных клеток. Вторые привлекают эндотелиальные и другие клетки в область строящихся сосудов, третьи – расщепляют компоненты экстрацеллюлярного матрикса (Якубовская Р.И. 2002). Все эти механизмы активируются опухолевым очагом при достижении им размера в 1-2 мм. По данным других исследований - клетки опухоли сами синтезируют фактор роста васкулярного эпителия (VEGF). И под его воздействием вновь образуемая сосудистая сеть хозяина врастает в опухоль и в дальнейшем осуществляет её питание (Folkman I.1977,1990).
С образованием в опухолевом зачатке сети кровеносных и лимфатических сосудов клетки опухоли получают возможность мигрировать по их руслам и образовывать новые очаги - метастазы.
Возможность миграции опухолевых клеток обусловлена особенностями их формы, особенностями их связи между собой и с матриксом и характером ответа на мотогены (стимуляторы движения).
В опухолевых клетках мало опорных структур - актиновых филаментов, которые нормальную клетку растягивают и придают ей полигональную, форму. А опухолевые клетки - компактны. На поверхности их мембран - мало или совсем нет адгезивных молекул, обеспечивающих связь с соседними - кадгеринов, интегринов и других. Поэтому они легко разъединяются между собой и с матриксом. Последний они способны активно разрушать с помощью продуцируемых ими протеолитических ферментов - металлопротеаз.
Опухолевые клетки в большом количестве содержат рецепторы к мотогенам, веществам, стимулирующим движение свободных клеток. В норме эти вещества всегда присутствуют в плазме крови здорового индивида. Они способствуют перемещению лейкоцитов, макрофагов в очаги воспаления или внедрения чужеродных агентов. Более того, опухоль сама вырабатывает высокоактивные мотогены. Некоторые из них выделены и хорошо изучены, в частности т.н. Skatter-factor (SF). Свойствами мотогенов обладают и многие стимуляторы роста, то есть уже известные митогены.
Компактность, пластичность, лёгкость освобождения от связей с окружающими структурами и способность к движению опухолевых клеток позволяют им проникать в просвет сосудов и по ним распространяться, давая начало дочерним очагам - метастазам. Клетки эпителиальной опухоли, т.е. собственно рака, метастазируют вначале по лимфатической системе. Проникают они в неё благодаря тому, что в мелких лимфатических сосудах отсутствует базальная мембрана и имеются щелевидные контакты между эндотелиальными клетками. Через них они проходят подобно лимфоцитам и макрофагам.
Проникновению опухолевых клеток в кровяное русло способствует и своеобразное строение кровеносных сосудов в опухоли. В них обычно не развиты эластические мембраны, средняя и наружная оболочки. Эндотелий рыхлый и истончён. Кровообращение в опухоли включает и внесосудистое звено, в котором оно представлено примитивными тканевыми каналами, лишёнными эндотелия. Такие стенки не представляют препятствия проникновению в просвет активированным мотогенами клеткам, которые далее могут или оставаться в крови, или здесь же, в месте проникновения в просвет, давать начало опухолевым тромбам.
Успешности дисеминации опухолевых клеток способствует запуск ими внутисосудистого свёртывания. Установлено, что они обладают высокой тромбопластической активностью. Они лучше приживляются, если входят в состав микротромбов. Фибрин, выпадающий на опухолевые клетки, с одной стороны, - способствует их лучшей фиксации к матриксу, а с другой - выполняет роль защитника от лимфоцитов и макрофагов, литических антител и ферментов (Prechn R.T.1976).
Микро, а в последующем макротромбы из-за слабости клеточных связей - кровотоком легко разрушаются и, становясь эмболами, заносятся в сосудистую сеть различных органов и тканей.
Способность к метастазированию в процессе роста опухоли в результате продолжающихся мутаций и селекции наиболее агрессивных клонов - растёт. Клетки из метастазов - более трансплантабельны, чем из первичной опухоли (Seifert P.1984,Barret B. 1984, Tatosyan A.1985, Rozengurt E.1985). Объясняется это синтезом в них протеолитических ферментов, способных расщеплять субстраты экстрацеллюлярного матрикса, а также их ингибиторов - лектинов, высокомолекулярных гликанов, способных защитить эти клетки в кровяном русле и органе - мишени от деградации (Якубовская Р.И.2002). Защищается ли организм от появления и развития в нём опухоли? Уже говорилось о том, что на генно-молекулярном уровне система контроля за дегенеративными мутациями включает: механизмы ферментативного удаления и последующей регенерации участков ДНК, и апоптоз. Известна и возможность реверсии опухолевых клеток. Её удавалось получить в эксперименте (Klein E. 1967, Pierse J. 1974) и наблюдать на практике при гормональных воздействиях на гормонозависимые пулы злокачественных клеток (Бохман Я. В.1972). Но место и значение этого механизма в природных взаимоотношениях опухоли и организма пока не определено.
А как же ведёт себя в период формирования и роста опухолевого процесса иммунная система?
Опухоли человека преимущественно - спонтанны, и антигены обнаруживаемые на их клетках являются тканеспецифическими, органспецифическими или онкофетальными, что может вызывать толерантность их в организме хозяина и создавать проблемы с узнаванием их системой иммунитета. Исключение составляют специфические онкогены в индуцированных ультафиолетовыми лучами, вирусами, канцерогенными веществами опухолях. Но их экспрессия невелика и опухолей таких мало (Мазуренко Н.П 1982, Якубовская Р.И.2002,Old L.1981). В большинстве же опухолей антигенный статус мало отличается от статуса тканей хозяина. Боле того, особенностями клеток злокачественной опухоли является склонность к потере поверхностных антигенных структур, которые легко отрываются от мембраны. Это приводит ко всё большему их антигенному упрощению, а следовательно и уменьшению иммуногенности.
И имунный статус хозяина в момент появления опухолевых клеток нередко неполноценен. В старческом возрасте - он как правило - снижен. Кроме того, установлено, что химические и физические канцерогены подавляют его тоже (Burnet F.M.1970). Всё это уже изначала предопределяет невысокую активность иммунного ответа. Первым его проявлением является срабатывание системы неспецифической защиты, являющейся элементом врождённого иммунитета. Её ещё называют системой естественной противоопухолевой резистентности. Она не требует предварительной иммунизации и поэтому включается уже при появлении даже единичных опухолевых клеток. В ней участвуют активированные макрофаги, естественные киллеры, нейтрофилы, интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухоли. Активация этой системы находит подтверждение в результатах лабораторных исследований онкобольных с доклиническими и самыми раннними клиническими стадиями опухолевых процессов. В них регистрируется усиление функции антигенораспознавания, готовности к цитотоксическим и гуморальным реакциям (Дейчман Т.И. 1984, Берзин С.А. 1986, Якубовская Р.И.2002, Чернецова Л.Ф.2004).
Вторым эшелоном защиты организма от опухоли является специфический иммунный ответ. Он реализуется цитотоксическими лимфоцитами, уничтожающими опухолевые клетки, т.к. последние содержат специфические антигены. Но для развития этой реакции, направленной на отторжение опухолевых элементов, в отличие от первой, начинающейся практически сразу, требуется время. Эта система способна реагировать на опухолевый узел, содержащий 10 тысяч и более клеток (Якубовская Р.И. 2002).
Вполне возможно,что в большинстве случаев в жизни эти реакции реализуются на доклиническом этапе и не дают т.о. процессу из единичных опухолевых клеток развиться собственно в опухолевую болезнь.
Иммунный ответ может набрать необходимую мощность и на клинических стадиях опухолевого процесса, что может обусловить длительное стабильное состояние опухоли, а иногда и спонтанную её регрессию. Так при интраэпителиальной, преинвазивной стадии рака в клинике иногда отмечаются спонтанные регрессии после очевидно неадэкватных воздействий - взятий биопсии, точечных электрокоагуляций. В тех случаях, когда иммунные реакции в ответ на появление опухолевых клеток слабы, - результаты их представляются незавершёнными. Лимфоциты и глобулины лимфы и крови, адсорбируясь на опухолевых клетках образуют т.н. иммунные комплексы. С их образованием опухолевые клетки становятся и неузнаваемыми и недосягаемыми для эффекторных звеньев иммунитета (Парнес В.А. 1986, Bubenik I, Turano A.1968). Поэтому рост опухолевого пула на этом этапе противодействия практически не встречает.
В дальнейшем рост и развитие опухоли сопровождается поступлением из неё в кровь факторов, вначале - дезорганизующих работу отдельных звеньев иммунитета - часть функций угнетается, часть - стимулируется, другие остаются без перемен (Берзин С.А.1986, Чернецова Л.Ф. 2004). Примером производства опухолью ингибиторов иммунитета является секреция FAS-L лиганда, вызывающего апоптоз эффекторных клеток (Якубовская Р.И.2002). В последующем, в стадии распространения, опухоль почти все известные функции иммунитета выключает полностью (Burnet F.M.1970). Этот факт, отчётливо регистрируемый иммунологическими тестами, знаменует формирование своеобразной автономности опухоли в организме хозяина.
Нельзя не заметить, что развивающиеся в иммунной системе носителя опухоли изменения очень похожи на те, что развиваются в женском организме при беременности. Организм не только не отторгает развившуюся опухоль, напротив - способствует её росту и развитию (Dilman V.1981).
Двуликость реакций иммунной системы на опухолевый рост видна в частности по динамике её ответа на развитие метастаза в лимфоузле.
При появлении клеток в лимфоузле вначале реакции в нём направлены на защиту от них. А затем, в них снижается продукция хелперных и киллерных лимфоцитов и активируются супрессоры. А затем лимфоузлы становятся для клеток опухоли оазисом, где происходит их дальнейшее пассирование (Prechn R.T.1976). Пролиферация соединительной ткани в очаге опухолевого роста как-будто отгораживает очаг от здоровых тканей, а образование псевдокапсулы - на первый взгляд - препятствует инвазии. В действительности же соединительная ткань обеспечивает механическую поддержку, снабжение опухоли необходимым питанием, и возможно, - веществами для хемотаксиса. Отмечаемая в ряде опухолей лимфоидная инфильтрация стромы, расценивавшаяся как проявление защиты, может быть в действительности проявлением стимуляции ангиогенеза.
Если по отношению к развитой опухоли не предпринимается активных мер, она захватывает жизненноважные органы, отравляет организм продуктами своей жизнедеятельности. Всё это приводит либо к разрушению либо к подавлению функций органов жизнеобеспечения, или благодаря угнетённому иммунитету – к присоединению интеркурентных заболеваний и гибели.
Но и в стадии развитого опухолевого процесса болезнь может быть остановлена, а организму - возвращена возможность контроля над опухолевыми клетками. Спонтанно это происходит казуистически редко. Наблюдения таких случаев в мире очень немногочисленны, но в литературе описаны. Так Cole W. в 1961г. были были обобщены клинические данные о 120 больных с репрезентативно доказанной спонтанной регрессией злокачественных опухолей. Среди них 25 случаев составили нейробластомы, 14 - рак почки, 13 - хорионкарциномы, 10 - меланомы, 9 - саркомы мягких тканей, 7 - рак мочевого пузыря, 6 - остеогенные саркомы, и 32 - другие злокачественные опухоли. И этим фактам есть логичное объяснение. Активное сопротивление организма развитому опухолевому процессу может включиться во-первых - мобилизацией систем неспецифической и специфической защиты, а во-вторых - созданием условий блокирования развития метастазов. Осуществляется секреция антагонистов факторам прогрессии, в частности, - ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов факторов роста и рецепторов к ним, продукция антиадгезивных молекул, антихемоаттрактантов, антипротеиназ. Данные экспериментальных исследований показывают, что потенции организма в борьбе с диссеминирующими опухоль клетками значительны. В результате мобилизации вышеуказанных механизмов, в кровяном русле выживает в обычных условиях не более, чем одна из тысячи и даже десятков тысяч опухолевых клеток (Якубовская Р.И.2002).
Но значительно более реальная возможность остановить развитие опухолевой болезни складывается при унесении из организма или эффективном разрушении всей клинически определяемой опухолевой массы. На практике это достигается оперативным, лучевым, термическим и лекарственным методами лечения. При этом любой из указанных методов и даже их комбинации не уничтожают опухолевый процесс до последней клетки. Но с уходом клинически определяемой массы опухоли создаются условия деблокирования иммунитета. И теперь если количество оставшихся опухолевых клеток будет адекватным возможностям разблокированного иммунитета - будет достигнуто выздоровление. Если между оставшимися элементами опухоли и иммунитетом сложится той или иной продолжительности паритет – то наступит ремиссия. Если же оставшаяся масса опухоли будет неадекватна возможностям иммунитета, то разовьются продолженный рост, рецидив или метастазы.
Такое же течение болезнь примет и в том случае, если в периоде паритета иммунитет будет ослаблен тяжёлой инфекцией, обширной травмой, глубокой психической депрессией.

Глава 2. ЧТО ПРЕДСТАВЛЯЮТ СОБОЙ ОПУХОЛИ?

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 432 | Нарушение авторских прав