АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Физиологические эффекты инсулина

О том, сколь велика роль инсулина в углеводном, белковом и липидном обмене, яснее всего свидетель­ствуют последствия инсулиновой недостаточности у человека. Основным признаком сахарного диабета является гипергликемия, развивающаяся в результа­те 1) пониженного проникновения глюкозы в клетки, 2) снижения утилизации глюкозы различными тканями и 3) повышения образования глюкозы (глюконеогенеза) в печени. Ниже мы рассмотрим все эти процессы более подробно.

Полиурия, полидипсия и потеря веса, несмотря на адекватное потребление калорий,— таковы главные симптомы инсулиновой недостаточности. Чем они объясняются? Если в норме уровень глюкозы в плаз­ме у человека редко превышает 120 мг%, то у боль­ных с инсулиновой недостаточностью он, как прави­ло, бывает значительно выше. Когда содержание глюкозы в плазме достигает определенных значений (у человека это обычно выше 180 мг%), максималь­ная способность реабсорбции глюкозы в почечных канальцах оказывается превышенной и сахар выде­ляется с мочой (глюкозурия). Объем мочи при этом увеличивается из-за осмотического диуреза, что обя­зательно сопровождается вначале потерей жидкости (полиурия), затем обезвоживанием организма, жа­ждой и чрезмерным потреблением воды (полидип­сия). Глюкозурия вызывает значительную потерю калорий (4,1 ккал на каждый грамм экскретируемой глюкозы), что в сочетании с потерей мышечной и жировой ткани приводит к резкому похуданию, не­смотря на повышенный аппетит (полифагия) и нор­мальное или увеличенное потребление калорий.

В отсутствие инсулина снижается биосинтез бел­ка, что отчасти объясняется уменьшением транспор­та аминокислот в мышцы (аминокислоты служат субстратами для глюконеогенеза). Таким образом, инсулиновая недостаточность у человека сопрово­ждается отрицательным азотным балансом. Харак­терное для этой ситуации отсутствие антилиполитического действия инсулина, равно как и его липогенного действия, приводит к тому, что содержание жирных кислот в плазме возрастает. Когда оно до­стигает уровня, превышающего способность печени окислять жирные кислоты до СО₂, в крови накапли­ваются, бета-гидроксимасляная и ацетоуксусная кислоты (кетоз). Вначале организм компенсирует накопление этих органических кислот увеличением количества выдыхаемого СО₂. Однако если развитие кетоза не сдерживается введением инсулина, то развивается тяжелый метаболический ацидоз и больной погибает от диабетической комы.

А. Влияние на транспорт глюкозы через мембрану. Внутриклеточная концентрация свободной глюкозы значительно ниже ее внеклеточной концентрации. Большинство имеющихся данных свидетельствует о том, что скорость транспорта глюкозы через плаз­матическую мембрану мышечных и жировых клеток определяет интенсивность фосфорилирования глюко­зы и ее дальнейший метаболизм. D-глюкоза и другие сахара с аналогичной конфигурацией по С -С₃ (га­лактоза, D-ксилоза и L-арабиноза) проникают в клетки путем облегченной диффузии, опосредован ной переносчиком. Во многих клетках инсулин усили­вает этот процесс, что обусловливается увеличением числа переносчиков, а не повышением сродства связывания. Со­гласно имеющимся данным, в жировых клетках это происходит путем мобилизации переносчиков глю­козы из неактивного их пула в аппарате Гольджи с дальнейшим направлением их к активному участку плазматической мембраны. Такая транслокация переносчиков — процесс, зависимый от температуры и энергии и независимый от синтеза белков.

Печеночные клетки представляют собой важное исключение из этой схемы. Инсулин не стимулирует облегченной диффузии глюкозы в гепатоциты, но усиливает ее приток косвенным путем, индуцируя глюкокиназу — фермент, превращающий глюкозу в глюкозо-6-фосфат. В результате быстро протекаю­щего фосфорилирования концентрация свободной глюкозы в гепатоцитах поддерживается на очень низком уровне, что способствует проникновению глюкозы в клетки путем простой диффузии по гра­диенту концентрации.

Инсулин способствует также проникновению в клетки аминокислот (особенно в мышечные клет­ки) и стимулирует перемещение К, Са²⁺, нуклеозидов и органического фосфата. Эти эффекты не за­висят от влияния инсулина на поступление в клетку глюкозы.

Б. Влияние на утилизацию глюкозы. Инсулин оказывает влияние на внутриклеточ­ную утилизацию глюкозы различными путями.

В норме примерно половина поглощенной глю­козы вступает на путь гликолиза и превращается в энергию, другая половина запасается в виде жиров или гликогена. В отсутствие инсулина ослабевает ин­тенсивность гликолиза и замедляются анаболические процессы гликогенеза и липогенеза. Действительно, при инсулинодефицитном диабете всего лишь 5% поглощенной глюкозы превращается в жир.

Инсулин усиливает интенсивность гликолиза в печени, повышая активность и концентрацию ряда ключевых ферментов, таких, как глюкокиназа, фосфофруктокиназа и пируваткиназа. Более интенсив­ный гликолиз сопровождается более активной ути­лизацией глюкозы и, следовательно, косвенно спо­собствует снижению выхода глюкозы в плазму. Ин­сулин, кроме того, подавляет активность глюкозо-6-фосфатазы — фермента, обнаруживаемого в пече­ни, но не в мышцах. В результате глюкоза удержи­вается в печени, так как для глюкозо-6-фосфата плазматическая мембрана непроницаема.

В жировой ткани инсулин стимулирует липогенез путем 1) притока ацетил-СоА и NАDРН, необходи­мых для синтеза жирных кислот, 2) поддержания нормального уровня фермента ацетил-СоА-карбоксилазы, катализирующего превращение ацетил-СоА в малонил-Соа, и 3) притока глицерола, участвующего в синтезе триацилглицеролов. При инсулиновой недостаточности все эти процессы ослабляются и в результате интенсивность липогене­за снижается. Другой причиной снижения липогенеза при инсулиновой недостаточности служит тот факт, что жирные кислоты, высвобождающиеся в больших количествах под действием некоторых гормонов, не встречающих противодействия со стороны инсули­на, подавляют собственный синтез, ингибируя аце-тил-СоА-карбоксилазу. Из всего сказанного следует, что суммарный эффект влияния инсулина на жир — анаболический.

Механизм влияния инсулина на утилизацию глю­козы включает в себя и другой анаболический про­цесс. В печени и в мышцах инсулин стимулирует пре­вращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат, который за­тем подвергается изомеризации в глюкозо-1-фосфат и в таком виде включается в гликоген под действием фермента гликогенсинтазы (ее активность также сти­мулируется инсулином). Это действие имеет двой­ственный и непрямой характер. Инсулин снижает внутриклеточный уровень сАМР, активируя фосфо-диэстеразу. Поскольку сАМР-зависимое фосфорилирование инактивирует гликогенсинтазу, при низком уровне этого нуклеотида фермент находится в актив­ной форме. Инсулин активирует и фосфатазу, ката­лизирующую дефосфорилирование гликогенсинта­зы, тем самым активируя этот фермент. И наконец, инсулин ингибирует фосфорилазу с помощью меха­низма, работающего с участием сАМР и фосфатазы, как описано выше. В результате высвобождение глюкозы из гликогена снижается. Таким образом, влияние инсулина на метаболизм гликогена также является анаболическим.

В. Влияние на образование глюкозы (глюконеогенез). Влияние инсулина на транспорт глюкозы, гли­колиз и гликогенез проявляется за считанные секунды или минуты, поскольку первичные реакции этого влияния сводятся к активации или инактивации фер­ментов путем их фосфорилирования или дефосфорилирования. Более продолжительное влияние инсули­на на содержание глюкозы в плазме крови связано с ингибированием глюконеогенеза. Образование глю­козы из предшественников неуглеводной природы осуществляется в результате ряда ферментативных реакций, многие из которых стимулируются глюкагоном (действие которого опосредовано сАМР), глюкокортикоидными гормонами и в меньшей сте­пени а- и бета-адренергическими агентами — ангиотензином II и вазопрессином. Инсулин же по­давляет эти ферментативные реакции. Роль ключе­вого фермента глюконеогенеза в печени принадле­жит фосфоенолпируват-карбоксикиназе (ФЕПКК), катализирующей превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват. Недавние исследования показывают, что под действием инсулина количе­ство этого фермента снижается в результате избира­тельного ингибирования транскрипции гена, коди­рующего мРНК для фосфоенолпируват-карбок-сикиназы.

Г. Влияние на метаболизм глюкозы. Результирую­щее действие всех перечисленных выше эффектов ин­сулина сводится к снижению содержания глюкозы в крови. Этому действию инсулина противостоят эффекты целого ряда гормонов, что, несомненно, от­ражает один из важнейших защитных механизмов организма, поскольку длительная гипогликемия способна вызвать несовместимые с жизнью измене­ния в мозге и, следовательно, ее нельзя допускать.

Д. Влияние на метаболизм липидов. Липогенное действие инсулина уже рассматривалось в разделе, посвященном его влиянию на утилизацию глюкозы. Кроме того, инсулин является мощным ингибито­ром липолиза в печени и жировой ткани, оказывая, таким образом, непрямое анаболическое действие. Частично это может быть следствием способности инсулина снижать содержание сАМР (уровень кото­рого в тканях повышается под действием липолитических гормонов глюкагона и адреналина), а также способности инсулина ингибировать активность гормон-чувствительной липазы. В основе такого ин­гибирования лежит, по-видимому, активация фосфатазы, которая дефосфорилирует и тем самым инактивирует липазу или сАМР-зависимую протеинки-назу. В результате инсулин снижает содержание жир­ных кислот в крови. Это в свою очередь вносит вклад в действие инсулина на углеводный обмен, по­скольку жирные кислоты подавляют гликолиз на не­скольких этапах и стимулируют глюконеогенез. Данный пример показывает, что при обсуждении ре­гуляции метаболизма нельзя учитывать действие лишь какого-либо одного гормона или метаболита. Регуляция — сложный процесс, в котором превраще­ния по определенному метаболическому пути пред- ставляют собой результат сложных взаимодействий целого ряда гормонов и метаболитов.

У больных с инсулиновой недостаточностью ак­тивность липазы повышается, что приводит к усиле­нию липолиза и увеличению концентрации жирных кислот в плазме и печени. Содержание глюкагона у таких больных также повышается, и это тоже уси­ливает выход свободных жирных кислот в кровь. (Глюкагон оказывает противодействие многим эффектам инсулина, и метаболический статус при диабете отражает соотношение уровней глюкагона и инсулина). Часть свободных жирных кислот мета-болизируется до ацетил-СоА (обращение липогенеза) и затем в лимоннокислом цикле — до СО₂ и Н₂О. При инсулиновой недостаточности емкость этого процесса быстро оказывается превышенной и ацетил-СоА превращается в ацетоацетил-СоА и затем в ацетоуксусную и бета-гидроксимасляную кислоты. Под действием инсулина происходят обратные пре­вращения.

Инсулин, по-видимому, влияет на образование или клиренс липопротеинов очень низкой плотности и липопротеинов низкой плотности, поскольку у боль­ных с плохой компенсацией диабета содержание этих частиц, а следовательно, и содержание холесте-рола часто бывает повышенным. Именно этот мета­болический дефект лежит, очевидно, в основе такого серьезного осложнения, как ускоренный атероскле­роз, наблюдаемый у многих больных диабетом.

Е. Влияние на метаболизм белков. Инсулин, как правило, оказывает анаболическое действие на бел­ковый обмен, поскольку он стимулирует синтез бел­ков и уменьшает их распад. Инсулин стимулирует поглощение мышцей нейтральных аминокислот ти­па А — эффект, не связанный с поглощением глюко­зы или с последующим включением аминокислот в белки. Влияние инсулина на синтез белков в скелет­ной и сердечной мышцах проявляется, по-видимому, на уровне трансляции мРНК.

В последние годы было показано, что инсулин влияет на синтез специфических белков, вызывая из­менения в соответствующих мРНК. Возможно, именно этим объясняется действие гормона на ак­тивность или количество отдельных белков.

Ж. Влияние на размножение клеток. Инсулин сти­мулирует пролиферацию ряда клеток в культуре. Возможно, он участвует и в регуляции роста in vivo. При изучении регуляции роста чаще всего исполь­зуются культуры фибробластов. В таких клетках ин­сулин усиливает способность фактора роста фибро­бластов (ФРФ), тромбоцитарного фактора роста (ТФР), фактора роста эпидермиса (ФРЭ), стимулирующих рост опухолей форболовых эфиров, простагландина Р₂ (ПГР_2а), вазопрессина и аналогов сАМР активировать размножение клеток, останов­ленных в фазе G1, в результате удаления из среды сы­воротки.

Преходящая потребность в различных факторах роста лежит в основе концепции о существовании двух классов таких факторов. Один из них, к которо­му относятся ТФР, ФРФ, ПГР₂ и форболовые эфиры, вызывает, по-видимому, какие-то биохимические из­менения в ранней G-фазе, которые, возникнув, устра­няют дальнейшую потребность клетки в этих факто­рах и делают ее способной к репликации. Факторы роста второго класса (к ним относится инсулин) спо­собствуют «продвижению» клетки к S-фазе и через нее и должны присутствовать постоянно. Данная модель описывает процессы, происходящие в фибробластах ЗТЗ, и ее универсальность не доказана. Не известно также, связан ли эффект инсулина с его взаимодействием с собственным рецептором или с рецептором инсулиноподобного фактора роста (ИФР) (тем более, что ИФР-1 тоже является факто­ром «продвижения»).

Инсулин поддерживает рост и репликацию мно­гих клеток эпителиального происхождения, в том числе гепатоцитов, клеток гепатомы, клеток опухо­ли коры надпочечника и клеток карциномы молоч­ной железы. Очень низкие концентрации инсулина стимулируют репликацию (по-видимому, через инсулиновый рецептор), причем нередко это происхо­дит в отсутствие других пептидных факторов роста. Действительно, инсулин является необходимым компонентом всех известных сред для культивирова­ния тканей, так что его значение для роста и репли­кации клеток несомненно.

Биохимический механизм влияния инсулина на репликацию клеток не выяснен; предполагают, что он основан на анаболическом действии гормона. Возможно, здесь играет роль влияние на поглощение глюкозы, фосфата, нейтральных аминокислот типа А и катионов. Гормон может стимулировать репли­кацию, используя свою способность активировать или инактивировать ферменты путем регуляции ско­рости и степени фосфорилирования белков или регу­лируя синтез ферментов.

Весьма интересная новая область исследований связана с изучением тирозинкиназной активности. Инсулиновый рецептор, как и рецепторы многих других факторов роста, включая ТФР и ФРЭ, обла­дает тирозинкиназной активностью. Важно отме­тить, что по крайней мере 10 онкогенных продуктов (многие из которых, вероятно, участвуют в стимули­ровании репликации злокачественных клеток) также представляют собой тирозинкиназы. Клетки млеко­питающих содержат аналоги этих онкогенов (про-тоонкогены), продукты которых могли бы участво­вать в репликации нормальных клеток. В пользу предположения о роли протоонкогенов свидетель­ствуют недавние работы, показавшие, что экспрес­сия, по крайней мере двух продуктов протоонкоге­нов— с-fоs и с-mуs,— после добавления сыровотки к культуре клеток с остановленным ростом усили­вается. Показано также что, ТФР стимулирует обра­зование специфических мРНК. Предстоит выяснить, аналогичен ли механизм действия инсулина.

Дата добавления: 2015-07-17 | Просмотры: 864 | Нарушение авторских прав