АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Дисфункция эндотелия

Наиболее значительные нарушения функции эндотелия при хронической сердечной недостаточности можно охарактеризовать следующим образом:

· Увеличение экспрессии, синтеза и содержания в крови эндотелина-1, который обладает резко выраженным сосудосуживающим действием.

Эндотелин-1 провоцирует повышение периферического сопротивления. Кроме того, эндотелин-1 участвует в развитии гипертрофии миокарда, стимулирует синтез коллагена и развитие фиброза в сердечной мышце, способствует апоптозу кардиомиоцитов.

· Увеличение активности эндотелиального ангиотензинпревращающего фермента, что приводит к повышению синтеза сосудосуживающего фактора — ангиотензина-II и ускорению распада брадикинина и, следовательно, ослаблению его вазодилатирующего эффекта.

· Угнетение экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы и снижение вследствие этого продукции мощного вазодилатирующего фактора — азота оксида.

Это обусловлено снижением кровотока, увеличением продукции фактора некроза опухоли-α (подавляет синтез оксида азота), увеличением продукции свободных радикалов (они разрушают оксид азота), снижением активности мускариновых рецепторов и уменьшением стимулирующего влияния ацетилхолина на синтез оксида азота.

· Возрастание прокоагулянтной активности эндотелия.

Происходит повышение продукции тромбомодулина, угнетение фибринолиза вследствие снижения продукции тканевого активатора плазминогена и увеличения продукции ингибитора активатора плазминогена.

· Уменьшение продукции простациклина — важнейшего фактора, обладающего антиагрегантным и антикоагулянтным эффектами, вазодилатирующим и кардиопротективным действием (защищает миокард от ишемии).

· Стимуляция продукции эндотелием супероксидных радикалов, обладающих выраженным повреждающим действием на миокард.

Кроме того, недавно установлено, что в крови больных хронической сердечной недостаточности повышена концентрация адреномедулина (АДМ) – пептида из 22 аминокислот, участвующего в регуляции сосудистого тонуса и баланса жидкости и электролитов. АДМ синтезируется в сосудистой стенке и в обоих предсердиях, и в желудочках сердца. Повышенная концентрация АДМ коррелирует с клинической и гемодинамической выраженностью хронической сердечной недостаточности.

Пептид является мощным артериальным и венозным дилататором сосудов как большого, так и малого кругов кровообращения. Он вызывает почечную вазодилатацию и увеличение скорости клубочковой фильтрации, натрийурез и диурез, а также ингибирует стимулированную АТП продукцию альдостерона и эндотелина в эндотелиальных и гладкомышечных клетках.

Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (в первую очередь, фактора некроза опухоли-α)

Цитокины – это небольшие растворимые белковые молекулы, участвующие в межклеточном взаимодействии. Они периодически продуцируются отдельными клетками и различными тканями в ответ на специфические стимулы. Среди более чем 100 цитокинов только несколько имеют отношение к механизмам формирования хронической сердечной недостаточности и в первую очередь – фактор некроза опухоли-α (ФНО). Основными мишенями ФНО при хронической сердечной недостаточности являются эндотелий сосудов и миоциты. Этот цитокин модулирует функцию сердца и сосудов.

Механизмы, лежащие в основе цитокин-обусловленного повреждения миокарда и нарушения его сократительной функции, многообразны, основными являются следующие:

· Увеличение экспрессии фермента синтетазы оксида азота (индуцируемой формы) в кардиомиоцитах и эндотелиоцитах микрососудистого русла миокарда и гладкомышечных клеток сосудистой стенки под влиянием фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-1 и интерлейкина-6.

В частности, фактор некроза опухоли-α увеличивает образование тетрагидробиоптерина, необходимого для активации синтетазы оксида азота. Повышение экспрессии индуцируемой формы синтетазы азота оксида приводит к повышению активности этого фермента и значительному увеличению синтеза оксида азота в кардиомиоцитах. Цитокининдуцированная гиперпродукция оксида азота оказывает непосредственное токсическое и повреждающее влияние на миокард, снижает его сократительную способность, активирует синтез соединительной ткани в миокарде и участвует в ремоделировании миокарда.

· Увеличение экспрессии в кардиомиоцитах остеопонтина — фосфопротеина внеклеточного матрикса; под влиянием остеопонтина увеличивается образование азота оксида в миокарде.

· Повышенная продукция оксида азота активирует растворимую гуанилатциклазу, что увеличивает образование циклического гуанозинмонофосфата.

Последний снижает сократительную функцию миокарда за счет уменьшения концентрации ионов Са++ в цитоплазме кардиомиоцитов. Приведенные факты отрицательного кардиотропного эффекта азота оксида касаются только оксида азота, выработанного самими кардиомиоцитами, а не эндотелиоцитами коронарного русла. Экспрессия индуцированной цитокинами индуцируемой синтетазы азота оксида в кардиомиоцитах повышается в еще большей степени под влиянием катехоламинов, ангиотензина-II, вазопрессина, эндотелина.

· Усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры.

Апоптоз (запрограммированная клеточная смерть) кардиомиоцитов обусловлен избыточной продукцией азота оксида (в первую очередь под влиянием фактора некроза опухоли-α), увеличением концентрации ионов кальция в цитоплазме кардиомиоцитов, образованием в большом количестве свободных кислородных радикалов, увеличением содержания в кардиомиоцитах сфингизина.

· Подавление транскрипции генов, связанных с функционированием кальциевых каналов, и экспрессии гена фосфоламбана — белка, который регулирует сократимость миокарда под влиянием интерлейкина-β.

· Гипертрофия миокарда и ремоделирование сердца.

· Нарушение эндотелий-зависимой дилатации артериол, что обусловливает длительное сохранение повышенного общего периферического сосудистого сопротивления и, следовательно, увеличивает потребность миокарда в кислороде и снижает его сократительную способность.

• Активация апоптоза кардиомиоцитов

Апоптоз — программируемая клеточная гибель, эволюционный физиологический (в отличие от некроза-α) механизм смерти клетки, регулирующий клеточную массу и архитектуру тканей. В норме роль апоптоза заключается в удалении поврежденных клеток и восстановлении целостности тканей. Таким образом, в здоровом организме апоптоз играет определенную адаптивную роль.

В настоящее время установлена активация апоптоза кардиомиоцитов при хронической сердечной недостаточности, при этом апоптоз утрачивает свою адаптивную роль. В результате активации апоптоза снижается количество жизнеспособных кардиомиоцитов, что ухудшает сократительную функцию миокарда и способствует прогрессированию сердечной недостаточности.

В настоящее время хорошо известны факторы, инициирующие апоптоз кардиомиоцитов, это:

• Фактор некроза опухоли-α и другие цитокины.
• Избыток оксида азота, продуцируемого кардиомиоцитами.
• Выраженная активация перекисного окисления липидов и накопление свободных радикалов и перекисей (при этом снижается активность ферментовантиоксидантной системы — супероксиддисмутазы, кателазы, глютатионпероксидазы и токоферола).
• Экспрессия на кардиомиоцитах рецепторов второго типа к ангиотензину-II (эти рецепторы являются активаторами апоптоза).
• Высокая концентрация свободного кальция в цитоплазме кардиомиоцитов.
• Катехоламины.
• Протоонкоген с-myc.

Особую роль в инициации апоптоза кардиомиоцитов играет фактор некроза опухоли-α. На поверхности кардиомиоцитов экспрессируются так называемые "рецепторы смерти", после связывания с которыми фактор некроза опухоли-α запускает процесс апоптоза. Связывание фактора некроза опухоли-α с рецепторами смерти и резкое усиление процессов перекисного окисления липидов, оксидативного стресса под влиянием фактора некроза опухоли-α вызывает активизацию в кардиомиоцитах каспазного каскада и далее под влиянием активированной каспазы-3 включается генетическая программа гибели кардиомиоцитов.

В настоящее время апоптоз кардиомиоцитов рассматривается как фундаментальный механизм, ведущий к необратимым нарушениям сократительной функции миокарда при хронической сердечной недостаточности.

Ремоделирование сердца – это структурно-геометрические изменения левого желудочка, включающие в себя процессы гипертрофии миокарда и дилатации сердца, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функции. Поэтому предотвращение ремоделиования сердца может служить ключом к прерыванию порочного круга, по которому, к сожалению, проходит большинство кардиологических пациентов.

Мы не в состоянии предотвратить движения по континууму, но в наших силах замедлить это движение. В этом в настоящее время состоит основная задача врача-кардиолога.

Сегодня экспериментальные исследования установили точную череду событий, ведущую к ремоделированию сердца, которое предопределяет прогрессирование хронической сердечной недостаточности.

Различные сердечно-сосудистые заболевания активируют ключевые стимулы, которые включают в себя как нейрогормональные системы, гемодинамические факторы (растяжение), так и некоторые другие (прежде всего – ишемию миокарда). В итоге происходит стимуляция внутриклеточных мессенджеров, которыми наиболее часто выступают внутриклеточные ферментные системы (кининазы и фосфатазы). Изменение активности внутриклеточных ферментов запускает транскрипционные факторы, прямо влияющие на промоутеры (гены), а изменяющаяся экспрессия генов активирует процессы ремоделирования сердца. Его характерными чертами является гипертрофия миокарда, потеря миоцитов и усиление интерстициального фиброза.

Например, при артериальной гипертензии хроническая нагрузка давлением ведет к утолщению стенок левого желудочка при нормальном размере его полости и сохранной систолической функции. Так формируется диастолическая сердечная недостаточность. Соответствующий тип ремоделирования называется концентрическим.

Классическим примером формирования систолической сердечной недостаточности является ремоделирование при дилатационной кардиомиопатии, которое характеризуется формированием более округлой формы сердца, утончением стенок левого желудочка, общим снижением сократительной функции и появлением митральной регургитации. Это – эксцентрический тип ремоделирования.

После инфаркта миокарда острая потеря миокардиальных клеток приводит к аномальным условиям нагрузки не только в тканях, граничащих с зоной инфаркта, но и в отдаленных участках миокардиальной стенки. Это перераспределение нагрузки вызывает дилатацию и изменение формы желудочка, делает его более сферическим и вызывает гипертрофию. Ремоделирование длится несколько месяцев после начального поражения, а конечная форма желудочка отрицательно влияет на насосную функцию сердца. Часто такой тип ремоделирования осложняется дисфункцией митрального клапана и развитием аневризмы, что усугубляет снижение систолической функции сердца. В данном случае также развивается эксцентрический тип ремоделирования. При этом после инфаркта миокарда всегда имеет место увеличение массы миокарда левого желудочка (эксцентрическая гипертрофия).

Комплексная характеристика типа и степени ремоделирования, включающая, помимо описанных геометрических изменений (формы полости левого желудочка и соотношения толщины стенок и размера полости), также степень снижения систолической функции и тип нарушения диастолы, позволила объективизировать две последовательные основополагающие ступени в развитии хронической сердечной недостаточности: так называемое адаптивное ремоделирование характерно для хронической сердечной недостаточности II А стадии, дезадаптивное – для II Б стадии. Критерии выделения данных видов ремоделирования будут рассмотрены в разделе «диагностика»

Ремоделирование миокарда при систолической сердечной недостаточности и диастолической сердечной недостаточности.

Ремоделирование миокарда после инфаркта.

Дата добавления: 2015-07-17 | Просмотры: 505 | Нарушение авторских прав