АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Мегалобластные анемии

Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК, могут быть как наследственными, так и приобретенными. Общим признаком анемий является наличие в костном мозге мегалобластического кроветворения. Чаще наблюдается дефицит витамина В₁₂, реже фолиевой кислоты.

Анемии, обусловленные дефицитом витамина В₁₂

Пернициозная анемия описана в 1849 году Адиссоном. Несколько позже, в 1872 году Бирмер дал определение ее как «прогрессирующей пернициозной анемии». Эрлих обнаружил в костном мозге крупные клетки со своеобразной структурой хроматина и назвал их «мегалобласты». В 1926 году Майнот и Мэрфи показали возможность излечения пернициозной анемии при назначении сырой печени, содержащей внешний фактор – витамин В₁₂. практически одновременно Каслом (1920г.) был открыт внутренний желудочный фактор, а Смитом и Риккесом (1948г.) – витамин В₁₂, что способствовало установлению патогенеза пернициозной анемии. Частота встречаемости В12-дефицитной анемии возрастает с возрастом и составляет у молодых 0,1%, пожилых – 1%, после 75 лет регистрируется у 4% лиц.

Обмен витамина В₁₂

Химическая структура витамина В₁₂ представлена в виде двух частей – одна напоминает нуклеотид, вторая, наиболее характерная часть, представляет собой корриновую структуру, содержащую 4 пиррольных кольца, в центре которых расположен атом кобальта (Со⁺³). Витамин В₁₂ содержится в продуктах питания, богатых белком: мясо, яйца, сыр, молоко, особенно много его в печени и почках. В пище он связан с белком. Для того чтобы Витамин В₁₂ всосался, сначала он освобождается от белков пищи путем кислотного гидролиза в желудке или трипсинового протеолиза в кишечнике и связывается с R-белком, вырабатываемым слюнными железами. Под влиянием протеаз панкреатического секрета комплекс R-В₁₂ соединяется с внутренним фактором Касла (ВФ, IF – intrinsic factor) – белком, секретируемым париетальными клетками слизистой фундального отдела и тела желудка. Образуется комплекс ВФ-В₁₂, который димеризуется и в подвздошной кишке является фактором, лимитирующим скорость процесса поступления витамина В₁₂ в организм. В присутствии Са²⁺ и рН 7,0 этот комплекс расщепляется, и витамин В₁₂ проникает в клетки слизистой оболочки кишки. Отсюда витамин В₁₂ проникает в кровь, где соединяется с транспортными белками транскобаламином I, II и III, которые доставляют витамин к клеткам печени, костного мозга и другим клеткам (рис.1). Высвобождение витамина В₁₂ из комплекса с транскобаламином II в клетке происходит в три этапа: 1) связывание комплекса с рецепторами клетки; 2) его эндоцитоз; 3) лизосомальный гидролиз с освобождением витамина. Транскобаламины I и III высвобождают витамин В₁₂ только в печени. Главным депо витамина является печень, в 1 г которой содержится 1 мкг витамина В₁₂. суточная потребность в витамине для взрослого человека составляет 5-7 мкг. Витамин В₁₂ в основном выделяется с желчью, его потеря происходит также с калом. В сутки теряется 0,1% от всего депонированного витамина. Доказано существование кишечно-печеночного кругооборота витамина В12 – около ³/₄ выделяемого с желчью витамина вновь реабсорбируется. Этим объясняется развитие мегалобластной анемии через 1-3 года после прекращения поступления витамина в организм.

Роль витамина В₁₂

У человека известны две биохимические реакции, в которых необходимо участие витамина В₁₂: 1) образование из N₅-метилтетрагидрофолата тетрагидрофолата, в этом же процессе гомоцистеин превращается в метионин; 2) производное витамина В₁₂ - 5’-дезоксиаденозилкобаламин выполняет роль Ко-фактора при переходе метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА (рис.2). Первая реакция – ключевая в развитии мегалобластной анемии при недостатке витамина В₁₂ или фолата. Принципиальным является невозможность N₅-метилтетрафолата перейти в тетрафолат (развивается так называемый тетрафолатный блок), уменьшается образование фолатов, необходимых для синтеза пурина и пиримидина. Нарушение образования тимидина приводит к замедлению синтеза ДНК, деления клетки, появлению мегалобластного типа кроветворения. Нарушение синтеза ДНК при дефиците В₁₂ можно ожидать практически во всех ядросодержащих клетках, тем не менее, дефицит витамина В₁₂ в первую очередь сказывается на гемопоэзе, так как гемопоэтические клетки обладают наиболее высокой пролиферативной активностью по сравнению с другими системами.

Вторая реакция, в которой участвует витамин В₁₂, необходима для нормального обмена жирных кислот. При распаде жирных кислот образуется пропионовая кислота, в процессе метаболизма которой синтезируется ряд промежуточных продуктов, в частности метилмалоновая кислота, последняя под влиянием 5’-дезоксиаденозилкобаламина превращается в янтарную кислоту. При отсутствии или недостатке этого фермента отмечается метилмалоновая ацидемия, нарушается синтез жирных кислот, результатом которого являются неврологические расстройства.

Причины развития дефицита витамина В₁₂

1. Нарушение всасывания:

· Отсутствие внутреннего фактора Касла (атрофический гастрит, резекция желудка, облучение желудка);

· Поражение тонкого кишечника (энтерит, резекция тощей кишки, целиакия, полипоз, рак, синдром Имерслунд-Гресбека).

2. Недостаточное поступление с пищей:

· Строгая вегетарианская диета.

3. Конкурентное потребление:

· Широкий лентец (дифилоботриоз);

· Патологическая микрофлора при наличии дивертикулеза или «слепой петли»

4. Повышенная утилизация витамина В₁₂:

· Злокачественные новообразования;

· Гипертиреоз.

5. Наследственный дефицит транскобаламина II.

Основной причиной развития дефицита витамина В12 является атрофический гастрит, при котором прекращается или уменьшается синтез внутреннего фактора. Между нарушением выработки внутреннего фактора и снижением кислото- и ферментообразующей функции желудка нет параллелизма. Возможно, для возникновения заболевания необходимо сочетание нескольких факторов. Существенное значение в развитии дефицита В₁₂ имеет наследственная предрасположенность, 20-30% больных имеют родственников с подобным заболеванием. В появлении атрофического гастрита важна роль иммунных механизмов. Обнаружены аутоантитела, направленные к антигенам париетальных клеток желудка, к внутреннему фактору, иммунокомплексные отложения в стенке желудка. Иммунные механизмы могут играть ведущую роль в развитии В₁₂-дефицитной анемии у молодых лиц. Нередко при этом она сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (зоб Хашимото, гемолитическая анемия).

Причиной развития В₁₂-дефицитной анемии может быть конкурентное потребление витамина В12 в кишечнике микрофлорой или паразитами (инвазия широким лентецом, синдром слепой кишки, дивертикулез). Микробная флора потребляет огромное количество витамина В₁₂, идущего для синтеза ДНК бактерий.

Мегалобластная анемия может возникнуть на фоне приема противосудорожных препаратов и цитостатиков.

Дата добавления: 2015-08-06 | Просмотры: 427 | Нарушение авторских прав