 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА СТУДЕНТОВ ВО ВНЕАУДИТОРНОЕ ВРЕМЯТЕМА 6 ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА СТУДЕНТОВ ВО ВНЕАУДИТОРНОЕ ВРЕМЯ Задание 1. Изучить теоретический материал занятия, используя следующую логическую структуру учебного материала. Материал, предназначенный для самостоятельного изучения, определяется лектором в лекции по данной теме, он обозначен также в «Графике и содержании самостоятельной работы студентов». Материал задания 1 может быть использован также для работы с конспектом записанной лекции, подготовки рефератов и других форм самостоятельной работы студентов. 6.1. Общая характеристика эндокринной системы 1. Эндокринная система – совокупность взаимосвязанных и различным образом организованных эндокринных клеток, осуществляющая централизованное управление функциями организма с помощью специализированных сигнальных молекул – гормонов. Гормоны – внеклеточные сигнальные регуляторы, образующиеся эндокринными клетками и действующие через рецепторы клеток-мишеней преимущественно дистантно. 2. Виды объединения эндокринных клеток. v Формируют эндокринные железы. v Образуют часть железистого (островки поджелудочной железы, гонады и др.) или нежелезистого органа (почки, сердце, эндотелий сосудов и др.). v Эндокринные клетки диффузно расположены в органах (гастроинтестинальная система). v Взаимодействия всех эндокринных структур образует эндокринную систему. 3. Виды действия гормонов. v Эндокринное (дистантное) действие – гормоны эндокринной железы действуют на клетки-мишени других органов и тканей. v Паракринное действие – гормоны эндокринной клетки действуют на соседние клетки в пределах одного органа (гастроинтестинальные гормоны, простагландины и др.). v Аутокринное действие – гормоны эндокринной клетки действуют на эту же клетку (например, простагландины). 4. Химическая характеристика гормонов. v Основные классы гормонов. · Белково-пептидные гормоны составляют до 80% всех гормонов (гормоны гипоталамуса, гипофиза и др.). · Производные аминокислот (из тирозина образуются адреналин, норадреналин, дофамин, тироидные гормоны, из триптофана – мелатонин, серотонин). · Стероидные гормоны (кортикостероиды, половые гормоны, 1,25‑(ОН)2-витамин D3), являются производными холестерола. v Основные фрагменты молекулы гормонов. · Адресный фрагмент обеспечивает связывание гормона с циторецептором (например, α-субъединица лютеинизирующего гормона). (Снижение этого сродства приводит к гормонорезистентности.) · Актон обеспечивает специфичность действия гормона (например, β-субъединица лютеинизирующего гормона). · Вспомогательные фрагменты служат для изменения его действия, определяют его иммунологические свойства. 5. Физиологическая организация эндокринной функции любой железы включает в себя пять универсальных звеньев: продукцию гормона, его циркуляторный транспорт, физиологические эффекты гормона, катаболизм и экскрецию гормона и регуляцию эндокринной функции железы. Ниже представлена общая характеристика этих звеньев и функция отдельных эндокринных желез. 6.2. Продукция гормонов Продукция гормонов включает в себя два процесса: их биосинтез, секрецию и для некоторых гормонов их периферическую конверсию. 1. Биосинтез гормонов. v По схеме синтеза белка (прямой генетический контроль) на полисомах образуется прогормон – предшественник одного или нескольких гормонов, который с помощью сигнального гидрофобного пептида поступает внутрь канальцев гранулярной ЭПС, где происходит его обработка, завершаемая в комплексе Гольджи упаковкой молекул гормона в секреторные гранулы (например, в клетках аденогипофиза образуется пептид – проопиомеланокортин, из которого образуется несколько гормонов: АКТГ, МСГ, b-липотропин, b-эндорфин). v Опосредованный контроль через образование ферментов, синтезирующих небелковые гормоны. Стероидные гормоны покидают клетку путем простой диффузии, катехоламины предварительно накапливаются в секреторных гранулах, тироидные гормоны в коллоиде фолликула накапливаются внеклеточно. 2. Секреция гормонов. v Экзоцитоз секреторных гранул (пептидные гормоны, катехоламины) стимулируется ионами Са2+, поступившими в цитозоль через Са2+-каналы при деполяризации мембраны клетки или (и) из гладкой ЭПС при действии инозитолтрифосфата. v Освобождение гормона из белковосвязанной формы с помощью ферментов лизосом (тироксин и трииодтиронин из иодированного тироглобулина). v Свободная диффузия гормонов, растворимых в липидах мембраны (кортикостероиды, половые и тироидные гормоны). 3. Периферическая конверсия гормонов – превращение гормонов в органах и тканях, отдаленных от эндокринной железы, в результате которого изменяется активность и спектр действия гормона (превращение тироксина в трииодтиронин в печени, тестостерона в дигидротестостерон – в простате, ангиотензина I в ангиотензин II в эндотелии сосудов легких и других органов). 6.3. Циркуляторный транспорт гормонов Выделяют три транспортных формы гормона в крови: гормон в свободной форме, гормон, связанный с белками плазмы, и гормон, связанный с форменными элементами крови. 1. Свободная, несвязанная форма составляет от сотых долей процента (например, Т4 и Т3) до 100 % (например, инсулин). Только эта форма гормона действует на клетки-мишени. 2. Гормоны, связанные с белками плазмы. С глобулинами специфически связано70 – 80 % общего количества гормона в крови. Это обеспечивает создание запаса и связывание избытка гормона в крови, защиту его от инактивации и от потери через почки. (Известны несколько видов глобулинов – транскортин, тироксинсвязывающий глобулин, прогестин, тестостерон-эстрогенсвязывающий глобулин.) С альбуминами крови неспецифически связано 5 – 10 % гормона. Благодаря низкой прочности связи эта форма являются основным источником свободных гормонов в крови. 3. Небольшая часть гормона связана с форменными элементами крови. Кроме функции депонирования, эта форма гормона оказывает влияние на функции форменных элементов крови, особенно лейкоцитов. 6.4. Физиологические эффекты гормонов 1. Рецепторы гормонов. Клетки (ткани, органы)-мишени, избирательно реагирующие на гормоны, имеют циторецепторы – белковые приемники и преобразователи гормонального сигнала. Эффекты всех гормонов реализуются через рецепторы, это первый, обязательный и наиболее специфичный механизм их действия. v Циторецепторы расположены на клеточной мембране или в цитоплазме и ядре (500-30000 рецепторов в клетке). Одна клетка может быть чувствительна ко многим (более 20) гормонам, эффекты которых взаимно перекрываются и модифицуируются. (Гены гормональных рецепторов составляют около 7% генома человека. Рецепторы к гормону кодируются, как правило, семейством генов, поэтому к гормону имеются изоформы рецепторов.) v Высокая специфичность рецепторов имеется при физиологических концентрациях гормонов. Однако она относительна: общий рецептор(ы) есть для хоцистакинина и гастрина, семейства цитокинов, фибробластных факторов роста и др., т.е. на один рецептор может действовать более, чем один гормон. Вместе с тем количество типов и подтипов рецепторов к одному гормону может быть от одного (инсулин, кортизол, глюкагон и др.) до 13-ти (серотонин). v Изменение числа рецепторов клетки и их структуры является способом регуляции гормонального ответа организма. Эффект гормона наблюдается при его концентрации, обеспечивающей занятость всего 5 – 10 % общего числа рецепторов (т.е. имеется феномен «резервных» рецепторов). · Повышение и снижение количества рецепторов в клетке может быть в результате изменения экспрессии генов и синтеза рецепторов, интернализация рецепторов (погружения рецепторов плазмолеммы в клетку) путем эндоцитоза и, напротив, обратного выноса их на поверхность клетки. · Активность рецепторов может изменяться в результате инактивирующих и активирующих мутаций их генов. ² Инактивирующие мутации приводят к возникновению рецепторов с первичной резистентностью к гормонам. Они известны более чем для 10 гормонов, например, для АДГ (нефрогенный несахарный диабет), для лептина (ожирение) и др. ² Активирующие мутации приводят к увеличению гормональных эффектов (например, при семейном неиммунном гипертиреозе). · (Снижать гормональный ответ могут укороченные рецепторы (растворимые рецепторы, рецепторы-ловушки). Они обнаружены для некоторых гормонов (преимущественно для цитокинов). Эти рецепторы, расположенные во внеклеточной жидкости, связывают и депонируют гормоны, мешая реализации их действия.) v По месту взаимодействия с рецепторами гормоны разделяют на две группы: плохо проникающие в клетку (рецепторы к ним находятся в плазмолемме) и хорошо проникающие в клетку (рецепторы к ним находятся в цитоплазме и ядре). 2. Гормоны, плохо проникающие в клетку (белковые, катехоламины), соединяются с рецепторами на наружной поверхности клеточной мембраны и реализуют внутриклеточные эффекты двумя способами: через вторые посредники (аденилатциклазная, инозитидная и гуанилатциклазная системы) и без вторых посредников (тирозинкиназная и протеинкиназная системы) (Рис. 6.1.). v
Действии гормонов через вторые посредники реализуется через 3 системы: аденилатциклазную, фосфоинозитидную и гуанилатциклазную (рис. 7.1). Общий коэффициент усиления сигнала при действии гормона через вторые посредники равен 105 – 1011. Это значит, что одна молекула гормона реализует свой эффект через миллионы эффекторных молекул клетки. · G-белок мембраны. Гормоны, действующие через аденилациклазную и фосфоинозитидную системы, после присоединения к рецепторам активируют тримерный G-белок мембраны. G-белок представляет собой фермент, расщепляющий ГТФ (ГТФаза), его активность регулируется гуанилнуклеотидами. В неактивность состоянии он связан с ГДФ. ² Активация состоит в обмене ГДФ на ГТФ в a-субъединице G-белка. (При этом происходит его распад на a-субъединицу и βg-димер, имеющие самостоятельные регуляторные эффекты. Более изучено действие a-субъединицы, являющейся ферментом ГТФазой. Гидролиз ГТФ до ГДФ освобождает энергию, используемую для передачи регуляторного сигнала. После реализации своего эффекта ГДФ-a-субъединица соединяется с βg-димером, вновь образуя тримерный ГДФ–G-белок.) ² G-белки и вторые посредники. Известно три семейства G-белков – Gs, Gi, Gq. Они влияют на ферменты (аденилатциклазу, фосфолипазу С), образующие вторые посредники (цАМФ, инозитолтрифосфат, диацилглицерол). При этом Gs- и Gq-белки активируют, а Gi-белки ингибируют образование вторых посредников. (Через G-белки действуют около 60% современных лекарств – лекарства конца 20 века). ² Вторые посредники, в свою очередь, активируют соответствующие им протеинкиназы (ПК) – ферменты, фосфорилирующие клеточные белки. Обратимое фосфорилирование белков при действии протеинкиназ и дефосфорилирование при действии фосфатаз является наиболее универсальным механизмом изменения клеточных функций. Суперсемейство всех протенкиназ у человека составляет составляет более пятисот. Бòльшинство гормонов действует через ПК, фосфорилирующие клеточные белки по остаткам серина и треонина (аденилатциклазная, гуанилатциклазная и фосфоинозитидная системы), что изменяет их функциональную активность (чаще увеличивает). Мишенью для ПК являются различные белки: ионные каналы, рецепторы, ферменты, факторы транскрипции и трансляции, структурные белки. (Протеинкиназы являются мишенью для многих современных лекарств – лекарства 21 века) ·
Аденилатциклазная система. Эту систему используют гормоны, осуществляющие свой эффект через аденилатциклазу и синтез второго посредника – циклического АМФ(3,5-цАМФ). Действие гормона может как активировать, так и тормозить его образование (см. рис. 6.2). ² Комплекс «гормон + рецептор» активирует Gs-белок, который активирует аденилатциклазу и образование цАМФ (так действует около 30 гормонов: адреналин через b-рецепторы, АДГ через V2-рецепторы, глюкагон, АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, МСГ, кортиколиберин, соматолиберин, кальцитонин, хориогонадотропин человека, паратгормон и др.). ² Комплекс «гормон + рецептор» активирует Gi-белок, который тормозит аденилатциклазу и образование цАМФ (так действуют адреналин через a2-рецепторы, ангиотензин II через АТ‑рецепторы, аденозин через А1,3–рецепторы, гистамин через Н3,4-рецепторы, соматостатин, опиоидные пептиды через µ-, δ- и κ-рецепторы. ² цАМФ влияет на функции клетки через изменение активности протеинкиназы А, фосфорилирующей различные клеточные белки: мембранные (изменяется ее проницаемость), ферменты (изменяется метаболизм клетки), ядерные (изменяяется транскрипция), рибосом (изменяется трансляция), микротрубочек (движе
ние и форма клетки) и др. · Фосфоинозитидная система.Эту систему используют гормоны, которые, действуя через Gq-белок, активируют в мембране фосфолипазу С (рис. 6.3). Она образует из фосфолипида мембраны (фосфатидилинозитолдифосфата)два посредника – инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ3)и 1,2- диацилглицерол (ДАГ). ² ИФ3, поступив в цитоплазму, действует на рецепторы гладкой ЭПС, что приводит к открыванию Са2+-каналов и выходу Са2+ в цитозоль. Ионы Са2+при этомвыступаетв качестве третьего посредника, который связывается с белком кальмодулином и активирует Са2+-кальмодулинзависимую протеинкиназу. Последняя фосфорилирует эффекторные белки, влияющие на функции клеток, их пролиферацию и дифференцировку (регулирует активность аденилатциклазы и синтез цАМФ, фосфолипазы А2 и синтез простагландинов, гуанилатциклазы и синтез цГМФ, фосфодиэстеразы и разрушение цАМФ и цГМФ; а также участвует в регуляции секреции инсулина, гормонов щитовидной железы, гипофиза и надпочечников, кишечной секреции и секреции нейромедиаторов). ² Уникальность Са2+ по сравнению с другими ионами, обеспечивающая ему роль посредника, связана с его способностью прочно связываться с белками клетки и при низких концентрациях 10-8 – 10 –6 М сильно влиять на метаболизм и функции клетки. Гормоны могут увеличивать концентрацию Са2+ в цитозоле как в результате открывания Са2+-каналов клеточной мембраны, так и выхода Са2+ из гладкой ЭПС. В клетке есть специальные белки, связывающие Са2+ при низкой концентрации – кальмодулин, гуанилатциклаза, тропонин С и др. Присоединение Са2+ к этим белкам изменяет их конфигурацию и свойства. Это приводит к изменению многочисленных функций клеток – метаболической, секреторной, сократительной, биоэлектрической и др. ² ДАГ, оставаясь на внутренней поверхности мембраны, активирует протеинкиназу С, фосфорилирующую эффекторные белки (например, активирует киназу легкой цепи миозина), а также синтез простагландинов из арахидоновой кислоты, что изменяет функции клетки. ²
Через ИФ3 и ДАГ действуют около 40 гормонов: адреналин (a1-рецепторы), вазопрессин (V1), ацетилхолин (М1,3,5), ангиотензин II (АТ1), гистамин (Н1), серотонин (5–НТ2), холецистокинин, окситоцин, ВИП, тиро- и гонадолиберин, окситоцин, простагландин F2a, лейкотриены С4 и D4 и др. · Гуанилатциклазная система(рис. 6.4). Некоторые гормоны (например, цитокины) и медиатор ацетилхолин действуют через гуанилатциклазу, образующую второй посредник – циклический ГМФ(цГМФ). Гуанилатциклаза существует в двух формах – мембраносвязанной и растворимой в цитозоле. ² Мембраносвязанная гуанилатциклаза является частью рецептора плазмолеммы, ее активация гормоном (например, Na+-уретическим) увеличивает образования цГМФ, который стимулирует протеинкиназу G, фосфорилирующую белки. ² Растворимая в цитозоле гуанилатциклаза содержит в своем составе гем, с которым связывается сигнальная молекула – NО (оксид азота образуется из аргинина в ряде клеток – эндотелии, нейронах и др.). Активированная оксидом азота гуанилатциклаза через протеинкиназу G фосфорилирует белки (например, так действует ацетилхолин, вызывая расширение сосудов). v В действии непроникающих в клетку гормонов, не использующих вторые посредники, выделяют две системы – тирозинкиназную и протеинкиназную. · Тирозинкиназная системапередает сигнал от гормона через специальные протеинкиназы – тирозинкиназы (ТК), фосфорилирующие белки по остаткам тирозина (а не серина и треонина). Известно около 100 тирозинкиназ. Тирозинкиназа может входить как в состав рецептора – его внутриклеточную часть (рецепторная ТК), так и не входить в состав рецептора, а быть самостоятельным внутриклеточным белком в цитоплазме (нерецепторная ТК) (рис. 6.5). ² Рецепторные тирозинкиназы. Через них действуют инсулин и факторы роста клеток. Связывание гормонов с рецепторными тирозинкиназами вызывает фосфорилирование внутриклеточного участка рецептора, при этом на нем появляются места (сайты) для стыковки с рядом белков, которые после их фосфорилирования по остаткам тирозина передают далее сигнал в цитоплазму и ядро. (К таким белкам относятся семейство белков Ras, факторы транскрипции
и трансляции, ферменты фосфолипаза С-g, протеинтирозинфосфатазы и др.)
² Нерецепторные тирозинкиназы. Через них действуют цитокины, эритропоэтин, СТГ, пролактин, лептин. Сигнал с рецептора переносится на тирозинкиназы, расположенные в цитозоле и/или связанные с внутренней поверхностью клеточной мембраны. Активированные тирозинкиназы фосфорилируют имеющие в цитозоле факторы транскрипции, которые затем поступают в течение нескольких минут в ядро клетки и участвуют в регуляции экспрессии генов. Эта система участвует в регуляции гемопоэза, иммунитета и воспаления, леток (например, в регенерации печени и нервных волокон). · Протеинкиназная система построена аналогично тирозинкиназной системе, но вместо рецепторной и нерецепторной тирозинкиназ имеются рецепторная и нерецепторная серин/треониновые протеинкиназы.Эта система наименее изучена. Имеются данные, что через рецепторную протеинкиназу действуют трансформирующий фактор роста-β, костные морфогенетические белки, а через нерецепторную протеинкиназу – фактор некроза опухолей-альфа и некоторые интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-18). Через протеинкиназную систему стимулируется воспаление (острая фаза), реакции иммунитета, адаптация организма, ингибируется апоптоз. v Выше представлены преимущественные пути действия гормонов через отдельные системы посредников и системы без посредников. В действительности гормоны оказывают разветвленные эффекты. Это связано с тем, что один гормон использует несколько систем передачи сигнала. В свою очередь, эти системы взаимодействуют друг с другом (например, одной из важнейших «узловых станций» переключения является протеинкиназа С). В связи с этим реально действуют не отдельные системы передачи гормональных сигналов, а их сети. v Клеточные эффекты липорастворимых гормонов, легко проникающих через клеточные мембраны (стероидные и тироидные гормоны, 1,25-(ОН)2-витамин D3). · Гормон соединяется с ядерным рецептором. Рецепторы представляют собой белки (факторы транскрипции), прочно связанные с ДНК хроматина и дополнительными ядерными белками. Каждый рецептор содержит несколько специфических участков (доменов): ДНК-связывающий домен, гормонсвязывающий домен, домен, активирующий транскрипцию и др. · Гормон + ядерный рецептор активирует процессы транскрипции (образование иРНК) и трансляции (взаимодействие рРНК, тРНК и иРНК, индуцирующее синтез белков и дифференцировку клеток). Например, глюкокортикоиды и тироидные гормоны стимулируют гены, обеспечивающие синтез b‑адренорецепторов. (Изучаются ядерные белки, способные как активировать, так и ингибировать действие на геном комплекса «гормон+рецептор».) v Основные эффекты гормонов в целостном организме. · Метаболический: гормоны – основные регуляторы активности ферментов. · Нейрологический: гормоны через циторецепторы нейронов и глиоцитов действуют на образование процессов возбуждения и торможения, памяти, проницаемость гематоэнцефалического барьера, дифференцировки гипоталамуса. · Морфогенетический: половые гормоны, СТГ, тироксин влияют на процессы роста тела и формообразования, созревания гонад и половой дифференцировки, высвобождения гамет. · Кинетический: сокращение гладких мышц, секреция в эндо‑ и экзокринных железах, изменение пигментации. 6.5. Катаболизм и экскреция гормонов 1. Катаболизм гормонов – их необратимая ферментативная инактивация и превращение в растворимую форму – происходит в разных органах, преимущественно в печени, почках, легких. v Белково-пептидные гормоны разрушаются пептидазами печени, почек и других органов. v Стероидные гормоны инактивируются преимущественно в микросомальной фракции (путем восстановления двойной связи кольца А и кетогрупп и процессов декарбоксилирования). Продукты распада переходят в растворимую форму путем образования эфиров с глюкуроновой и серной кислотами. v Аминокислотные гормоны: катехоламины (адреналин, норадреналин) инактивируются в разных тканях путем дезаминирования (моноаминооксидаза) и метилирования (катехол-О-метилтрансфераза); тироидные гормоны – путем реакции дейодирования, дезаминирования остатков аланина, образования эфиров с глюкуроновой и серной кислотами. 2. Экскреции гормонов из организма. Выделяются из организма преимущественно (≈ 90 %) инактивированные гормоны и небольшое количество активных гормонов. По почечно-мочевому пути выделяются ≈ 80 % гормонов, по печеночно-кишечному пути ≈ 20 % гормонов. Показателем скорости катаболизма и экскреции гормонов является период их полураспада (Т½): для катехоламинов – 1 – 3 минуты; для белково-пептидных гормонов – 10 – 20 минут; для стероидных – 0,5 – 1,5 часа; для тироидных – около 4 суток. 6.6. Регуляция эндокринной функции Можно выделить три главных пути регуляции: трансгипофизарный через аденогипофиз, трансгипофизарный через нейрогипофиз и парагипофизарный (минуя гипофиз). 1. Трансгипофизарная регуляция через аденогипофиз осуществляется с помощью нейронов гипоталамуса, гормоны которых регулируют образование гормонов аденогипофиза, тропных к периферическим железам (рис. 6.6). v Трансформация нервного импульса в нейросекреторный процесс в нейронах передней и средней групп ядер гипоталамуса (медиальном преоптическом, интерстициальном, аркуатном, паравентрикулярном и др.) приводит к секреции тропных к гипофизу гормонов двух видов – либеринов и статинов. На этот процесс оказывают сильное влияние норадренергические (голубое пятно), серотонинергические (ядра шва) и дофаминергические (черное вещество) нейроны ствола мозга. · Либерины стимулируют выработку гормонов аденогипофиза. ² ² Тиролиберин (трипептид, образуется в паравентрикулярных, супрахиазматических, дорсомедиальных и серобугорных ядрах) стимулирует секрецию ТТГ и пролактина аденогипофизом. Стимулируют секрецию тиролиберина эстрогены, стресс, охлаждение организма. Тормозят секрецию – соматостатин и дофамин гипоталамуса, соматотропный гормон, перегревание организма (а также норадреналин через a-адренорецепторы, серотонин, эндорфин). ² Соматолиберин (пептид из 40–44 аминокислот, образуется в аркуатных и вентромедиальных ядрах) стимулирует секрецию соматотропного гормона гипофиза. Секрецию соматолиберина стимулируют низкий уровень СТГ в крови, серотонин, норадреналин, эндорфины, тормозит – высокий уровень СТГ в крови. ² Гонадолиберин (трипептид, образуется в мелкоклеточных нейронах аркуатных ядрах тонического полового центра у мужчин и женщин и в циклическом центре преоптической области у женщин) стимулирует секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофиза. Секреция гонадолиберина имеет импульсный характер с периодом 1,5 – 2 часа), и только она обладает стимулирующим эффектом (постоянное введение гормона с лечебной целью дает тормозной эффект). Стимулируют секрецию гонадолиберина норадренергические нейроны голубого пятна среднего мозга, адреналин (а также ангиотензин II, серотонин, нейропептид Y). Тормозят секрецию – серотонин- и дофаминергические нейроны, опиоидные пептиды (а также ГАМК, вещество Р, ВИП, холецистокинин). ² Пролактолиберин точно не доказан, его функцию выполняет, вероятно, тиролиберин. ² Меланолиберин стимулирует секрецию меланоцитостимулирующего гормона (МСГ) гипофиза. · Статины тормозят выработку тропных гормонов аденогипофиза. ² Соматостатин (пептид из 14 аминокислот образуется в паравентрикулярных ядрах) тормозит секрецию СТГ, ТТГ, АКТГ гипофиза. ² Пролактостатин (или/и дофамин) тормозит секрецию пролактина гипофиза. ² Меланостатин тормозит секрецию МСГ гипофиза. v Транспорт либеринов и статинов. · Из нейронов они секретируются в кровь фенестрированных капилляров срединного возвышения (воронки) гипоталамуса. · Переносятся с кровью к аденогипофизу и поступают через сеть капилляров к эндокринным клеткам аденогипофиза. (Двойная сеть капилляров препятствует поступлению этих гормонов в системный кровоток.) · В аденогипофизе либерины и статины регулируют образование тропных гормонов (АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, СТГ, пролактина, МСГ), изменяя порог реакции клеток аденогипофиза на гормоны периферических желез. Тропные гормоны аденогипофиза действуют на зависимые железы и ткани. v Саморегуляция активности гипоталамо-гипофизарной системы осуществляется с помощью отрицательных обратных связей. · Главное значение имеет длинная связь: влияние гормона периферической железы на продукцию тропного гормона в аденогипофизе. При этом либерины и статины регулируют порог реакции клеток аденогипофиза · Допускается влияние тропных гормонов аденогипофиза и гормонов крови на продукцию либеринов и статинов гипоталамуса, однако реальных подтверждений этому крайне мало. 2. Трансгипофизарная регуляция через нейрогипофиз. v В супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса образуются антидиуретический гормон (вазопрессин) и окситоцин. (В пептиде-предшественнике они находятся вместе.) v В результате аксонного транспорта эти гормоны поступают в нейрогипофиз и депонируются в нем (окончания аксонов расположены на базальной мембране капилляров). v Из нейрогипофиза АДГ и окситоцин секретируются в околокапиллярное пространство и затем поступают в кровь, а также через III желудочек мозга в цереброспинальную жидкость (влияют на поведение и память). 3. Парагипофизарный путь имеет три варианта. v Прямой нервный контроль секреции гормонов осуществляется в мозговом слое надпочечников, эпифизе, гипоталамусе (в его нейросекреторных ядрах); в клетках этих желез происходит преобразование нервного импульса в нейросекреторный процесс. v Эндокринная (негипофизарная) регуляция осуществляется в результате влияния гормонов периферических эндокринных желез друг на друга (например, торможение кортизолом секреции тироксина, соматостатином – секреции инсулина и глюкагона). v Гуморальная регуляция секреции инсулина, альдостерона, паратгормона осуществляется соответственно уровнем глюкозы, Na+ и Ca2+ в крови. 6.7. Методы исследования желез внутренней секреции 1. Удаление железы или подавление ее активности. 2. Пересадка железы или введение гормонов. 3. Определение количества гормонов и их метаболитов в биологических жидкостях (крови, моче, ликворе) биохимическими, иммунорадиологическими и иммунофлюоресцентными методами анализа. 4. Функциональные нагрузочные пробы (например, тест на толерантность к глюкозе). 6.8. Физиология гипофиза 1. Гормоны аденогипофиза (все пептидные). v Соматотропный гормон (СТГ) (образуется соматотропоцитами аденогипофиза, концентрация в плазме 1 – 10 мкг/л). · Влияние СТГ на опорно-двигательный аппарат. ² Стимулирует транспорт аминокислот и глюкозы через мембрану клеток, синтез белков (а также антител в лимфоидной ткани), липолиз (совместно с глюкокортикоидами). ² Вызывает гипертрофию мышечных и скелетных тканей. ² Стимулирует синтез в клетках печени семейства полипептидов, получивших название соматомедины (наиболее изучен инсулиноподобный фактор роста I или соматомедин С), через которые СТГ осуществляет свои влияния на ткани опорно-двигательного аппарата. Эффекты соматомединов: n стимулируют зону роста эпифизарного хряща за счет увеличения поглощения сульфата (образование хондроитинсульфата), аминокислот (синтез белков) и увеличения количества митозов; n стимулируют регенерацию тканей, заживление ран, компенсаторную гипертрофию после удаления одного из парных органов; n стимулируют секрецию соматостатина в гипоталамусе. · Метаболические эффекты СТГ. ² Метаболизм белков. СТГ влияет на скелетные и сердечную мышцы, в клетки которых стимулирует транспорт аминокислот и глюкозы, в них активируется синтез ДНК, РНК и белков. ² Метаболизм жиров. СТГ обладает катаболическим эффектом на жировую ткань. Он стимулирует мобилизацию из нее жирных кислот, уменьшая содержание в ней триглицеридов и повышая содержания жирных кислот и глицерола в крови. СТГ увеличивает окисление жирных кислот в печени до кетоновых тел. ² Метаболизм углеводов. СТГ оказывает антиинсулиновый эффект и способен вызывать гипергликемию. Она связана преимущественно со способностью СТГ вызывать повышение в плазме крови жирных кислот, что активирует глюконеогенез в печени. В результате антиинсулинового эффекта СТГ подавляет транспорт глюкозы в жировую ткань. ² Метаболизм электролитов. СТГ вызывает почечную реабсорбцию ионов кальция, фосфата и натрия, что участвует в его влиянии на костную и хрящевую ткани. · Регуляция продукции СТГ. ² Основным стимулятором продукции СТГ является соматолиберин гипоталамуса, а основным ингибитором – соматостатин (рис. 6.6), через которые преимущественно и действуют различные физиологические и патологические факторы. Активирует секрецию СТГ также сон (особенно фаза медленного сна), умеренная мышечная нагрузка, стресс, гипогликемия, аминокислоты аргинин и лизин и др. ² Ингибируют секрецию СТГ соматостатин гипоталамуса, мелатонин эпифиза и соматомедин С печени. Секреция СТГ снижена у тучных людей, а также в конце беременности (его роль выполняет хорионический соматомаммотропин). v Адренокортикотропный гормон (АКТГ) (образуется кортикотропоцитами аденогипофиза, суточный ритм секреции: максимум перед пробуждением, минимум перед сном; содержание в плазме 25 – 100 нг/л). Мишень для АКТГ – преимущественно пучковая зона коры надпочечников. · Эффекты АКТГ. ² Гипертрофия и гиперплазия коры надпочечников. Усиление продукции глюкокортикоидов (в результате усиления синтеза ферментов стероидогенеза), в меньшей степени увеличивается продукция минералкортикоидов. ² Вненадпочечниковое действие АКТГ: активация липолиза, усиление секреции инсулина, гиперпигментация кожи (АКТГ и МСГ имеют общий предшественник), ускорение запоминания (фрагмент АКТГ4-10). · Регуляция продукции АКТГ. ² Активируют секрецию АКТГ: кортиколиберин гипоталамуса, выделение которого усиливают стрессоры: боль, травма, инфекции, психическая и физическая нагрузка и др. Стимулирует секрецию АКТГ также интерлейкин-6 особенно при воспалительном процессе. ² Ингибируют секрецию АКТГ глюкокортикоиды и мелатонин. ² Отрицательные обратные связи в саморегуляции секреции: низкий уровень глюкокортикоидов в крови стимулирует секрецию АКТГ и кортиколиберина, высокий – тормозит. v Тиротропный гормон (ТТГ) (образуется тиреотропоцитами аденогипофиза; пик секреции ночью; концентрация в плазме 0,2 – 4 мЕД/л). · Эффекты ТТГ (клетка-мишень – тироциты щитовидной железы). ТТГ действует на рецепторы тироцитов и через вторые посредники (цАМФ, инозитол-3-фосфат, Са2+) стимулирует все этапы синтеза и секреции тироидных гормонов. · Регуляция продукции ТТГ. ² Активируют секреции ТТГ: тиролиберин, переохлаждение, низкие концентрации тироидных гормонов в крови, норадреналин (через α-адренорецепторы), серотонин, эстрогены. ² Ингибируют секрецию ТТГ: соматостатин, СТГ, мелатонин, дофамин, глюкокортикоиды. ² Отрицательные обратные связи в саморегуляции секреции: низкий уровень тироидных гормонов в крови стимулирует секрецию ТТГ и тиролиберина, высокий – тормозит. v Пролактин (образуют лактотропоциты аденогипофиза, имеется импульсный тип секреции, пик – в ночные часы; концентрация пролактина в плазме у женщин 8 – 20 мкг/л, у мужчин 5 – 8 мкг/л). · Эффекты пролактина (органы-мишени – молочные железы и гонады). ² Стимулирует пролиферацию протоков, развитие долек, гиперплазию молочных желез, секрецию молока за счет активации синтеза казеина и α-лактоглобулина, жиров, углеводов (эффект реализуется в присутствии кортизола, инсулина, тироидных гормонов, СТГ, эстрогенов и прогестерона). ² В физиологических концентрациях пролактин способствует нормальному развитию фолликулов в яичнике. При кормлении грудью высокий уровень пролактина в плазме вызывает ановуляторное действие (лактогенная аменорея). ² Пролактин влияет на поведение («гормон материнской любви»). ² В мужском организме пролактин усиливает действие лютеинизирующего гормона на образование андрогенов в клетках Лейдига, стимулирует сперматогенез и функции простаты. · Регуляция продукции пролактина. ² Главными стимуляторами секреции являются тиролиберин гипоталамуса (выполняет функцию пролактолиберина) и эстрадиол яичников. ² Физиологические активаторы секреции: беременность и грудное вскармливание (подробно в 31.9, п. 2), сон – максимальное количество в первые часы глубокого сна, стресс. ² Ингибиторы секреции пролактина: дофамин (выполняет функцию пролактостатина), ГАМК, прекращение вскармливания ребенка грудью. v Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) (образуют гонадотропоциты аденогипофиза; концентрация в плазме ФСГ 4 – 40 МЕ/л; ЛГ 5 – 30 МЕ/л). · Эффекты ФСГ. ² У женщин стимулирует рост и созревание фолликулов и повышает синтез рецепторов ЛГ и чувствительность фолликулов к ЛГ, увеличивает вызванную ЛГ секрецию эстрогенов. ² У мужчин в период полового созревания обеспечивает рост и развитие в яичке клеток Лейдига, образующих андрогены. В половозрелом возрасте стимулирует сперматогенез и синтез рецепторов к андрогенам. · Эффекты ЛГ. ² У женщин обеспечивает созревание яйцеклетки и овуляцию, развитие желтого тела, продукцию эстрогенов и прогестерона (совместно с пролактином). ² У мужчин стимулирует образование андрогенов в клетках Лейдига, через андрогены поддерживает гаметогенез. · Гипоталамический контроль регуляции продукции ФСГ и ЛГ (имеется импульсное выделение гормонов с периодом 1,5 – 2 часа). ² Гонадолиберин гипоталамуса стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ в аденогипофизе. Центры секреции гонадолиберина в гипоталамусе: n тонический центр (активен у мужчин и женщин), расположен в аркуатных ядра, обеспечивает базовую секрецию ФСГ и ЛГ, имеющую импульсной характер; n циклический центр (функционирует только у женщин после полового созревания), расположен в преоптической области, обеспечивает пик ЛГ и ФСГ перед овуляцией. ² Отрицательные обратные связи обеспечивают стабилизацию уровня гормонов: низкие концентрации гормонов половых желез (у мужчин тестостерона, у женщин эстрадиола) стимулируют секрецию ЛГ, ФСГ и гонадолиберина, высокие – тормозят. ² Положительная обратная связь в женском организме обеспечивает предовуляторный пик секреции гонадолиберина, выброс ЛГ, ФСГ и овуляцию в ответ на повышение уровня эстрогенов. ² Ингибиторы секреции ФСГ и ЛГ: мелатонин, стресс, пролактин, прогестерон, ингибин (пептид, образующийся в яичниках и семенниках). v Меланоцитостимулирующий гормон (α-МСГ ) образуют меланотрофы аденогипофиза; он имеет общий предшественник (проопиомеланокортин) с АКТГ, β-эндорфином и β-липотропином. · Эффекты МСГ (мишень – пигментные клетки). ² Стимулирует в меланоцитах эпидермисе кожи синтез меланина, образование его гранул, которые накапливаются в кератоцитах в виде «защитного зонтика» над ядром. Обеспечивая пигментацию кожи и волос, регулирует степень УФ-облучения эпидермиса и сопряженные с этим процессы синтеза провитамина D3 и распада фолиевой кислоты. ² Участвует в фоторецепции сетчатки (пигментный слой). ² Участвует в механизмах памяти (фрагмент МСГ4-10). · Регуляция секреции МСГ. ² Стимулируют секрецию МСГ: меланолиберин гипоталамуса, сенсорные стимулы – звук, прикосновение, грудное вскармливание, травма. ² Ингибируют секреции МСГ: меланостатин гипоталамуса, кортизол коры надпочечников по механизму отрицательной обратной связи. 2. Гормоны нейрогипофиза (поступают в него из гипоталамуса). v Антидиуретический гормон (АДГ) или вазопрессин (нонапептид супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, концентрация в плазме 1 – 13 нг/л). · Эффекты АДГ (вазопрессина). ² Увеличивает реабсорбцию воды в дистальных канальцах и собирательных трубках почек, что приводит к уменьшению диуреза (эффект реализуется через V2-рецепторы, повышение уровня цАМФ и активации водных каналов в клеточной мембране). ² В более высоких концентрациях усиливает сокращения гладких мышц и вызывает сужение сосудов (эффект реализуется через V1-рецепторы и фрсфоинозитидную систему). ² Активирует центр жажды и питьевое поведение. ² Участвует в механизмах формирования памяти (способствует обучению). · Регуляция секреции АДГ. ² Главным регулятором секреции АДГ является осмоляльность плазмы, которая контролируется осморецепторами гипоталамуса, сосудов и тканей. Гиперосмия (более 290 мосм/кг) стимулирует секрецию АДГ, гипоосмия (менее 280 мосм/кг) тормозит секрецию АДГ. ² Другими регуляторами секреции АДГ являются колебания объема циркулирующей крови (ОЦК) и артериального давления, которые регистрируются барорецепторами аорты, сонной артерии, легочной артерии, предсердий и вен. Гиповолемия (снижение ОЦК более чем на 5 %) и снижение АД стимулируют секрецию, гиперволемия (увеличение ОЦК) и повышение АД тормозят секрецию АДГ. (Стимулируют секрецию АДГ также симпатоадреналовая система через b-адренорецепторы, ангиотензин II, гистамин, ацетилхолин, тормозят секрецию АДГ натрийуретический гормон предсердий, этанол, переохлаждение.) v Окситоцин (образуется в паравентрикулярных и супраоптических ядрах гипоталамуса, концентрация в плазме 3,2 мМЕ/л). · Эффекты окситоцина реализуются через увеличение концентрации внутриклеточного Ca2+: ² усиливает сократительную активность матки во время родов (эстрогены увеличивают чувствительность матки к окситоцину, а прогестерон снижает); ² усиливает сокращение гладкой мускулатуры протоков молочных желез и выделение молока; ² стимулирует продукцию простагландинов в эндометрии, которые совместно с окситоцином вызывают начало родов; ² участвует в механизмах формирования памяти (нарушает запоминание). · Регуляция секреции окситоцина:рефлекторная стимуляция секреции с рецепторов растяжения шейки матки и влагалища во время родов, сосков молочных желез при кормлении грудью; условнорефлекторная – на крик ребенка и кормление. 6.9. Щитовидная железа Гормональная функция щитовидной железы осуществляется двумя видами клеток: тироцитами и светлыми С-клетками, которые входят в состав фолликулов и скоплений межфолликуляных клеток. 1. Функции тироцитов (образуют стенку фолликула и его содержимое). Тироциты образуют тироидные гормоны (производные аминокислоты тирозина): тироксин (тетрайодтиронин или Т4) – около 100 нмоль/сут и трийодтиронин (Т3) – около 5 нмоль/сут. v Синтез и секреция тироидных гормонов. · Синтез тироидных гормонов осуществляется с участием двух параллельно протекающих процессов – образованием тироглобулина и поступлением аниона йода в тироцит. (Суточная потребность в йоде 100 – 150 мкг) ² Синтез тироглобулина происходит в гранулярной ЭПС, затем он переносится в комплекс Гольджи для упаковки в секреторные пузырьки и секретируется в коллоид фолликула. ² Извлечение йодида из крови тироцитами осуществляется в результате симпорта 2Na+ + I–, затем c помощью анионообменника на апикальной мембране происходит выделение в его в полость фолликула и одновременно окисление при участии тиропероксидазы апикальной мембраны, после чего он c помощью фермента йодинизы может йодировать тироглобулин. ² Иодирование части тирозольных остатков в недрах белковой молекулы тироглобулина приводит к образованию моно- и дииодтирозинов. Далее они конденсируются с образованием тетрайодтиронина (Т4) и трийодтиронина (Т3), остающихся в составе молекулы тироглобулина; образуется зрелый тироглобулин. · Секреция тироидных гормонов. ² Зрелый йодированный тироглобулин путем пиноцитоза из коллоида фолликула перемещается в тироцит, где эндоцитозные пузырьки соединяются с лизосомами – образуются фаголизосомы. ² В них йодированный тироглобулин расщепляется пептидазами с образованием аминокислот, моно- и дийодтирозинов и молекул тетра- и трийодтиронина (Т4 и Т3), последние в результате простой диффузии секретируются в кровь. Все вышеизложенные процессы в тироците стимулируются ТТГ. В целом в щитовидной железе имеется запас тироидных гормонов на несколько месяцев. (Вместе с гормонами из железы в кровь выделяется небольшое количество тироглобулина и тиропероксидазы, которое увеличивается при воспалительных и злокачественных поражениях железы и сопровождается появление аутоантител к ним.) · Периферическая конверсия тироидных гормонов. Основное количество трийодтиронина (≈ 80%) образуются в клетках-мишенях (особенно в печени и почках) из поступившего туда Т4 путем отщепления одного I- под действием тироксиндейодиназ. (Отщепление I- от наружного фенольного кольца Т4 приводит к образованию высокоактивного Т3, а от внутреннего тирозильного кольца – к малоактивному реверсионному Т3 – рТ3.) Таким образом, клетки-мишени, увеличивая или уменьшая превращение Т4 в Т3 могут сами регулировать эффективность действия этих гормонов. v Циркуляторный транспорт тироидных гормонов. (Концентрация в сыворотке крови общего количества Т4 = 60 – 155 нмоль/л, Т3 = 1,2 – 3,5 нмоль/л.) · Концентрация свободных (физически растворенных) тироидных гормонов очень низка (Т4= 9 – 28 пмоль/л, Т3 = 3,8 – 7,4 пмоль/л), но именно свободные формы гормона действует на ткани-мишени · Основное количество тироидных гормонов (более 99,5%) с разной прочностью связана с белками крови, образуемые печенью: тироксинсвязывающим глобулином, преальбумином и альбумином. Тироксинсвязывающий глобулин образует прочную связь и инертный резерв гормона в крови. Преальбумин и альбумин образуют менее прочные связи и создают лабильный резерв гормона, который может быть использован при функциональных нагрузках. В целом эти белки создают резерв ТГ в организме, связывают избыточное их количество, поступающее из железы или принятое в лечебных целях, предупреждают их потерю через почки. v Физиологические эффекты тироидных гормонов первично реализуются преимущественно через геном клетки, однако у них имеются и эффекты, реализуемые непосредственно на уровне клеточной мембраны и цитоплазмы. · Геномные эффекты тироидных гормонов осуществляются через ядерные рецепторы, при этом Т4/Т3 играют роль регуляторов генной экспрессии. ² Т4 /Т3 проникают путем простой диффузии в клетку и в ядро, где с высоким сродством и специфичностью связываются с ядерными рецепторами. Они представляют собой белки (факторы транскрипции), прочно связанные с ДНК хроматина и дополнительными ядерными белками. n Каждый рецептор содержит несколько специфических участков (доменов): ДНК-связывающий домен, гормонсвязывающий домен, активирующий транскрипцию домен и др. n (Влияние рецепторов тироидных гормонов на ДНК-чувствительные участки усиливают дополнительные ядерные белки. В качестве них выступают, например рецепторы витаминов А.) n (Рецепторы Т4/Т3 кодируются семействами двух генов, расположеными в хромосомах 3 и 17. В связи с этим имеется несколько изоформ рецепторов, соотношение которых зависит от вида клеток и их функционального состояния. С этим в определенной степени и связаны особенности действия Т4/Т3 в клетках различных тканей и в клетках одной ткани при различных функциональных состояниях.) ² Сигнал с комплекса «ТГ + тироидный рецептор + чувствительный к нему участок ДНК» передается на транскрипционный ген-промотор, связанный с РНК-полимеразой II, обеспечивающей синтез иРНК на соответствующем структурном гене (процесс транскрипции). Последующие эффекты действия Т4/Т3 связаны с набором активированных структурных генов и функциональным значением образующихся белков. · Негеномные эффекты тироидных гормонов осуществляются без участия ядерных рецепторов и реализуются через рецепторы плазмолеммы, цитозоля и митохондрий. Они возникают быстро (через секунды – минуты) и могут быть вызваны в условиях блокады транскрипции генов и синтеза белка. Рецепторы для Т4/Т3 (обычно ферменты) при этом являются и эффекторными молекулами. Негеномные эффекты Т4/Т3 осуществляют с участием систем вторых посредников, используемых другими гормонами: аденилатциклазной, фосфоинозитидной и др. Во многих случаях негеномные эффекты Т4/Т3 пролонгируются и усиливаются геномными эффектами. · Действие тироидных гормонов на физиологические системы. ² Влияния на нервную систему (для деятельности нейронов особенно важен Т3, который образуется в глиоцитах из Т4, извлекаемого из крови). n Т4/Т3 стимулируют в нейронах и глиоцитах экспрессию генов, кодирующих наиболее важные для деятельности нервной ткани белки: тубулины, основной белок миелина, синаптосины, фактор роста нервов и др. n Т4/Т3 стимулируют развитие мозга. Их действие особенно важно в критический период развития головного мозга (последний триместр беременности – первые недели после рождения), когда в значительной мере завершаются основные процессы морфогенеза мозга: дифференцировка клеток, миелинизация волокон, формирование синапсов и др. n Стимулируют психическое развитие (формирование синапсов, миелинизацию аксонов, транспорт аминокислот через ГЭБ), при недостатке Т4/Т3 происходит ослабление памяти и замедление умственных процессов. n Т4/Т3 повышают возбудимость ЦНС и ее симпатического отдела (усиливают секрецию и эффекты катехоламинов). n Т4/Т3 активируют гипоталамические центры и повышают аппетит и потребление пищи. ² Влияния на сердечно-сосудистую систему: увеличивают сердечный выброс, систолическое и пульсовое давление, частоту сердечных сокращений и кровоток в большинстве тканей, уменьшают сосудистый тонус. ² Влияние на гемопоэз: Т4/Т3 усиливают эритропоэз, увеличивая образование β2-адренорецепторов на плазмолемме эритроидных клеток и стимулируя секрецию эритропоэтина. ² Влияние на систему дыхания: стимулируют развитие легких,увеличивают частоту, глубину дыхания и минутный объем дыхания. ² Пищеварение: Т4/Т3 усиливают моторику и секрецию желудка и кишечника, ускоряют всасывание глюкозы в кишечнике. ² Т4/Т3 усиливают теплопродукцию и повышают температуру тела. ² Обмен веществ: Т4/Т3 в физиологических концентрациях стимулируют синтез белка и катаболизм холестерола, гликогенолиз, липолиз и окисление жирных кислот, увеличивают концентрацию глюкозы в крови, усиливают диурез, выведение Na+ и К+ с мочой. ² Репродуктивная система: Т4/Т3 необходимы для ее созревания и нормальной функции. Они стимулируют выработку гонадолиберина, лютеинизирующего гормона, активируют клетки Сертоли и выработку тестостерона в яичках, увеличивают чувствительность яичников к гонадотропным гормонам, а эндометрия – к эстрогенам. v Инактивация тироидных гормонов происходит в различных тканях. Период полураспада Т4 составляет 4–7 суток, Т3 – 1–3 суток. · В тканях-мишенях путем последовательного дейодирования тироидных гормонов образуются дийодтиронин, монойодтиронин и тиронин, практически не обладающие гормональной активностью. · Около 20% Т4/Т3 инактивируются в печени путем конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами и экскретируются с желчью. · Небольшое количество Т4/Т3 инактивируется в почках путем дейодирования и сульфатирования, с последующей экскрецией метаболитов с мочой. v Регуляция продукции тироидных гормонов. Тироциты щитовидной железы входят в систему трансгипофизарной регуляции через аденогипофиз: гипоталамус → аденогипофиз → тироциты фолликулов (рис.6.6). · Основным регулятором секреции Т4/Т3 является тиреотропный гормон (ТТГ), образуемый тиротропоцитами аденогипофиза. ТТГ действует на рецепторы тироцитов и через аденилатциклазную и фосфоинозитидную системы стимулируют все этапы образования и секреции ТГ. ² Основным стимулятором секреции ТТГ гипофиза является тиролиберин гипоталамуса. Эффект тиролиберина осуществляется через рецепторы на тиротропоцитах гипофиза с включением вторых посредников: инозитол-3-фосфата, Са2+, цАМФ. Стимулируют секрецию тиролиберина эстрогены, норадреналин, стресс, охлаждение организма и др. ² Тормозят секрецию ТТГ гипофиза соматостатин и дофамин гипоталамуса, соматотропный гормон, серотонин, перегревание организма, эндорфины. ² Саморегуляция секреции тироидных гормонов осуществляется по отрицательной обратной связи: низкий уровень Т3/Т4 в крови стимулирует секрецию ТТГ в гипофизе, высокий уровень Т3/Т4 в крови тормозит секрецию ТТГ. · Некоторое влияние на секрецию ТГ тироцитами оказывает вегетативная иннервация: симпатические (адренергические и ВИП-пептидергические) влияния через аденилатциклазную систему увеличивают секрецию ТГ; парасимпатические влияния оказывают тормозящий эффект. 2. Функции светлых С-клеток щитовидной железы (образуют пептид кальцитонин, концентрация в плазме до 100 нг/л, Т1/2 около 5 суток, его катаболизм происходит в печени, почках, костной ткани). v Кальцитонин по влиянию на фосфорно-кальциевый обмен является антагонистом паратгормона и холекальциферола (вит.D3). Он вызывает снижение концентрации Са2+ в крови в результате следующих процессов: · усиливает образование и минерализацию костной ткани, стимулируя функцию остебластов (поглощение Са2+ и фосфатов из крови) и подавляя активность остекластов; · тормозит всасывание Са2+ и фосфатов в тонкой кишке и реабсорбцию их в почках, увеличивая выделение Са2+ и фосфатов с мочой, что способствует снижению уровня Са2+ в крови. v Кальцитонин увеличивает силу и уменьшает частоту сердечных сокращений, тормозит моторную функцию желудка и кишечника, секрецию желудка. v Кальцитонин является стресс-лимитирующим фактором, ограничивая активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при действии стрессоров. v Секрецию кальцитонина активируютгиперкальциемия (а также глюкагон, гастрин, катехоламины, эстрогены), тормозят – гипокальциемия, соматостатин. 6.10. Околощитовидные железы Синтез пептидного паратгормона осуществляют главные клетки околощитовидных желез, имеющие хорошо выраженные гранулярную ЭПС, комплекс Гольджи и секреторные пузырьки. 1. Физиологический эффект паратгормона. Стимулируя аденилатциклазную систему вторых посредников в клетках-мишенях, паратгормон повышает уровень Ca2+ в крови в результате: v усиления активности остеокластов и усиление резорбции костной ткани; v увеличения реабсорбции Са2+ в дистальных почечных канальцах и снижения реабсорбции фосфатов в проксимальных почечных канальцах (фосфатурия); v усиления всасывания Ca2+ в тонкой кишке (действуя совместно с витамином D3). 2. Регуляция продукции паратгормона (суточный ритм секреции: в ночные часы в 2 – 3 раза больше, чем в дневное время). Основной регулятор секреции – ионы Са2+ в плазме крови, действующие на рецепторы плазмолеммы главных клеток. Регуляция осуществляется по отрицательной обратной связи: гипокальциемия стимулирует секрецию паратгормона, гиперкальциемия – тормозит. (Тормозит секреции паратгормона также снижение уровня Мg2+ в крови и витамин D3.) 6.11. Эндокринная функция поджелудочной железы Островки Лангерганса содержат три главных типа эндокринных клеток: a-клетки (≈ 25 %) образуют глюкагон, b-клетки (≈ 60 %) – инсулин, d‑клетки (≈ 10 %) – соматостатин (все гормоны полипептиды). 1. Эндокринные функции β-клеток, вырабатывающихинсулин (инсулин в крови находится в свободной форме, концентрация в плазме 6 – 24 мМЕ/л). v Продукция инсулина (40 – 50 ед./сутки). · Биосинтез инсулина (ген в хромосоме 11). ² На полирибосомах гранулярной ЭПС образуется препрогормон (молекулярная масса = 11500 Да). ² Затем он направляется в цистерны ЭПС, где от него отщепляется префрагмент и образуется одноцепочечный проинсулин (молекулярная масса = 9000 Да), который переходит в аппарат Гольджи. ² В комплексе Гольджи от проинсулина отщепляется С-пептид и образуется инсулин (молекулярная масса = 5734 Да), который упаковывается в гранулы. · Секреция инсулина стимулируется глюкозой крови, которая проникает в b-клетки преимущественно с помощью транспортера ГЛЮТ 2, что приводит к повышению уровня АТФ и закрытию АТФ-зависимых К+-каналов. Снижение выходящего из клетки К+-тока приводит к деполяризации мембраны до КУД и возникникновению ПД. Вход Са2+ в клетку во время ПД запускает экзоцитоз гранул, содержащих инсулин, и открытие К+-каналов. (Ряд лекарств, применяемых при диабете, блокируют К+-каналы и увеличивают секрецию инсулина. Секреция инсулина в покое осуществляется импульсно с интервалом 10 –15 мин, что сохраняет высокую чувствительность его рецепторов.) v Циркуляторный транспорт. Инсулин, поступая в кровь воротной вены, доставляется в печень и далее в системный кровоток. Инсулин не имеет белка-носителя в плазме (в отличие от инсулиноподобных факторов роста), и поэтому Т1/2 его не превышает 10 мин. v Физиологические эффекты инсулина (основные мишени – мышечная и жировая ткань, печень). · Клеточные механизмы действия инсулина осуществляются через тирозиновые рецепторы тирозинкиназной системы (рис. 6.5). Инсулин соединяется с инсулиновым рецептором плазмолеммы и активирует его тирозинкиназный участок, что приводит к аутофосфорилированию β-субъединицы рецептора. Активация рецептора приводит к образованию в клетке мультиферментного комплекса, способного осуществить фосфорилирование и дефосфорилирование тирозиновых остатков в молекулах белков, что и определяет влияние инсулина на метаболические процессы. · Влияние инсулина на обмен углеводов: ² стимулирует транспорт глюкозы через мембраны мышечных и жировых клеток. На них увеличивается количество белков-переносчиков ГЛЮТ-4, образующих гидрофильные трансмембранные каналы для глюкозы, которые в 40 раз увеличивают транспорт глюкозы в клетки (ГЛЮТ-4 – единственный инсулинзависимый переносчик); ² снижает уровень глюкозы в крови, вызывает гипогликемию; ² Усиливает синтез гликогена, активируя гликогенсинтетазу. ² усиливает использования глюкозы, активируя глюкокиназу; ² увеличивает использование глюкозы по пентозофосфатному пути, активируя глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу; ² уменьшает выход глюкозы в кровь из печени, ингибируя глюкозо-6-фосфатазу; ² ингибирует глюконеогенез, снижая через геном образование ключевого фермента глюконеогенеза (фосфоэнолпируваткарбоксикиназы). · Влияние инсулина на липидный обмен: ² тормозит липолиз и стимулирует липогенез (усиливает синтез жирных кислот и триглицеридов); ² снижает кетогенез за счет стимуляции окисления кетоновых тел (ацетоацетата, b-оксибутирата) в цикле трикарбоновых кислот; · На обмен белков инсулин оказывает анаболическое влияние. ² усиливает транспорт аминокислот и синтез белков в мышечной и жировой ткани, в печени; ² тормозит протеолиз и оказывает антикатаболическое действие. v Катаболизм инсулина происходит во многих тканях, но преимущественно в печени, почках и плаценте, в результате восстановления дисульфидных мостиков (фермент глютатион-инсулин-трансгидрогеназа) и гидролиза цепей (фермент инсулиназа). v Регуляция продукции инсулина. · Гуморальная регуляция. ² Повышение глюкозы в крови – основной стимулятор секреции инсулина (пороговая величина глюкозы – около 5 ммоль/л, максимальный ответ – при концентрации около 25 ммоль/л). Эффект осуществляется через белок-транспортер глюкозы – ГЛЮТ 2, расположенный на мембране β-клеткок. ² Стимулируют секрецию инсулина также аминокислоты лейцин, аргинин, лизин. · Эндокринная регуляция. ² Самым сильным гормональным стимулятором секреции инсулина является глюкагоноподобный пептид I, а также глюкагон, секретин, холецистокинин-панкреозимин и др. Они подготавливают инсулиновую систему к предстоящему при пищеварении всасыванию глюкозы в кровь. Стимулируют секрецию инсулина также гормоны, вызывающие гипергликемию – глюкокортикоиды, адреналин, СТГ. ² Ингибируют секрецию инсулина соматостатин и катехоламины. · Нервная регуляция (вегетативная нервная система). ² Парасимпатические влияния стимулируют секрецию инсулина (ацетилхолин через М-холинорецепторы). ² Симпатические влияния тормозят секрецию инсулина через α2‑адренорецепторы и стимулируют – через β2-адренорецепторы (суммарный эффект – тормозящий, например при гипогликемии). 2. Эндокринная функция α-клеток, вырабатывающих глюкагон (концентрация глюкагона в плазме 30 – 120 нг/л, период полураспада 5 – 10 мин). v Эффекты глюкагона. · Влияние глюкагона на обмен углеводов и белков: ² стимулирует продукцию глюкозы в печени в результате гликогенолиза (активирует фосфорилазу); ² тормозит гликогенсинтетазу и синтез гликогена; ² стимулирует катаболизм белков и глюконеогенез – образование глюкозы из аминокислот и лактата; ² усиливает вход в печень аланина и образование мочевины. · Влияние глюкагона на обмен липидов: ² усиливает липолиз в жировой ткани (через аденилатциклазу и цАМФ); ² увеличивает поставку в печень свободных жирных кислот. · Влияние глюкагона на сердце – усиливает сокращение сердца. · Влияние глюкагона на секрецию других гормонов: ² стимулирует b-клетки и секрецию инсулина: ² стимулирует мозговой слой надпочечников и секрецию катехоламинов: ² стимулирует секрецию кальцитонина в щитовидной железе. v Регуляция секреции глюкагона: · стимулирует секрецию гипогликемия, аминокислота аргинином, свободные жирные кислоты, холецистокинин-панкреозимино, симпатическая нервная система (через β-адренорецепторы); · тормозитс секреция гипергликемия, соматостатин, секретин (например, при приёме пищи). 3. Эндокринная функция d-клеток, вырабатывающих соматостатин. v Эффекты соматостатина: · тормозит секрецию инсулина и глюкагона; · снижает всасывание глюкозы в кишечнике; · тормозит секрецию соляной кислоты, пепсинов и моторику в желуд Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 1688 | Нарушение авторских прав |
Кортиколиберин (пептид из 41 аминокислот, образуется в паравентрикулярных, аркуатных, дорсомедиальных, вентромедиальных ядрах) стимулирует секрецию АКТГ (в небольшой степени и других гормонов, образующихся из общего предшественника – проопиомеланокортина: МСГ, b-эндорфина, b–липотропина). Cекрецию кортиколиберина стимулируют адреналин, норадреналин, серотонин, интерлейкин-1 (а также ацетилхолин, ангиотензин II, нейропептид Y, серотонин), тормозят – глюкортикоиды (а также АДГ, пептид Р, опиоиды). (Кортиколиберин выделяется в пульсирующем режиме: 2 – 3 импульса в час, интервалы между пиками индивидуальны.)