АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Болезни накопления

Болезни накопления (синоним: тезаурисмозы, накопительные ретикулезы) — общее название большой группы заболеваний, характеризующихся врожденными или приобретенными нарушениями метаболизма и патологическим накоплением в крови и (или) клетках различных органов продуктов обмена веществ. Границы применения термина «болезни накопления» определены недостаточно четко; классификация не разработана.

Накапливающиеся вещества по своей химической природе могут быть белками (при амилоидозе), липидами (при лейкодистрофиях, гистиоцитозах X, болезнях Гоше, Ниманна — Пика). углеводами, продуктами минерального обмена, порфиринами, пуринами. В значительной части случаев Б. н. связаны с наследственными энзимопатиями. Некоторые болезни накопления полиэтиологичны.

Клинические проявления болезни накопления зависят от характера метаболических нарушений. Могут быть поражены ц.н.с., система кроветворения, сердце, печень, селезенка, почки, поджелудочная железа, кишечник и другие органы и ткани. Для диагностики болезни накопления определяют содержание продуктов метаболизма в крови (например, мочевой кислоты при подагре, железа — при гемохроматозе), проводят цитологическое и цитохимическое исследование биоптатов органов (при амилоидозе, болезни Гоше), энзимологические исследования.

Лизосомные болезни (болезни лизосомного накопления).

Общее название наследственных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом - внутриклеточных органелл, которые осуществляют переваривание экзогенного материала или отработавших органелл клетки с помощью ферментов. Генетически детерминированное нарушение синтеза одного или нескольких ферментов лизосом приводит к накоплению в них специфического субстрата этих ферментов. Проявляются прогресирующим отложением вещества определенного типа (например, гликогена, гликозаминогликанов (мукополисахаридов)) в клетках различных тканей. Примерами таких заболеваний являются гликогенозы,мукополисахаридозы.

Болезни накопления липидов характеризуются рядом постоянных признаков:

1) в тканях накапливаются сложные липиды, структурным компонентом которых является церамид;

2) скорость синтеза запасаемого липида сравнима со скоростью его биосинтеза у здоровых людей;

3) при этих заболеваниях наблюдается недостаток специфичного фермента в лизосомах, необходимого для гидролиза липида;

4) степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова. С учетом всех вышеизложенных признаков были разработаны специальные методы диагностики данных заболеваний. Стало возможным также выявлять гетерозиготных носителей дефектных генов, ответственных за развитие этих заболеваний, и определять сфинголиподистрофию у плода.

Лизосомные болезни накопления сыграли решающую роль в раскрытии механизма сортировки лизосомных гидролаз. Эти болезни обусловлены генетическими нарушениями, в результате которых одна или несколько лизосомных гидролаз оказываются дефектными. Нерасщепленный субстрат такой гидролазы накапливается в лизосомах, что и обусловливает патологию. Обычно такие болезни вызываются мутацией в структурном гене, кодирующем отдельную гидролазу. Наиболее тяжелые симптомы характеризуют редкую форму патологии, называемую I-клеточной болезнью (inclusion cell disease). У таких больных в лизосомах фибробластов отсутствуют почти все гидролитические ферменты, а соответствующие нерасщепленные субстраты накапливаются в клетках в виде крупных "включений. I-клеточная болезнь обусловлена рецессивной мутацией единственного гена. Это означает, что она проявляется только у людей, получивших дефектные копии гена от обоих родителей.

При изучении I-клеточной болезни оказалось, что в лизосомах все гидролазы отсутствуют, но в крови они обнаруживаются. Из этого следует, что структурные гены, кодирующие их, не повреждены. Аномалия в данном случае вызвана нарушениями процесса сортировки в аппарате Гольджи, в результате чего гидролазы вместо того, чтобы поступать в лизосомы, секретируются. Неправильная сортировка происходит из-за повреждения или отсутствия GlcNAc-фосфотрансферазы. Лизосомные ферменты в таких клетках не фосфорилируются и маннозофосфатный рецептор не может собрать их окаймленные пузырьки в транс-сети Гольджи. Вместо этого они доставляются к клеточной поверхности и секретируются. Те олигосахариды, которые у нормальных лизосомных ферментов содержали бы М6Ф, превращаются в олигосахариды "сложного" типа, содержащие GlcNAc, галактозу и сиаловую кислоту. Это показывает, что в норме фосфорилирование маннозы в цис- компартменте Гольджи предотвращает последующий процессинг олигосахаридов гидролаз в сложные формы в промежуточном компартменте Гольджи и транс- компартменте Гольджи.

Установлено, что все лизосомные ферменты имеют общий маркер - маннозо-6-фосфат; выделены и очищены рецептор маннозо-6-фосфата, GlcNAc- фосфотрансфераза, кроме того была выяснена роль аппарата Гольджи в механизме сортировки лизосомных гидролаз.

При I-клеточной болезни лизосомы в клетках некоторых типов, например, в гепатоцитах, содержат нормальный набор лизосомных ферментов. Это означает, что существует и другой механизм, направляющий гидролазы в лизосомы, который используется в одних клетках и не используется в других. Природа этого М6Ф - независимого пути в настоящее время неизвестна. Возможно, в данном случае сортировка гидролаз происходит путем прямого узнавания их сигнальных участков. Подобный М6Ф-независимый путь существует во всех клетках в транс-сети Гольджи для сортировки лизосомных мембранных белков и направления их в эндолизосомы. Непонятно, почему клетке необходим более чем один способ построения лизосом.

Гипертриглицеридемия является одним из признаков как болезни Гоше, так и нарушения запасания гликогена, и, как было показано, исчезает после операции портакавального шунтирования.

Гликогенозы.

Гликогенозы - это заболевания, обусловленные метаболическими нарушениями, которые приводят к чрезмерной концентрации гликогена или изменения его структуры. Гликоген представляет собой депо углеводородов, которые являются готовыми источниками для немедленного обеспечения энергией. Они расщепляются в печени, обеспечивая бесперебойное снабжение глюкозой мозга и эритроцитов

Для данной группы заболеваний свойственно накопление гликогена в органах и тканях. Гликогенозы относят к наследственным заболеваниям, вызванных нарушением активности ферментов, участвующих в обмене гликогена. Кроме того, они влияют на образование различных метаболитов. Описано несколько сотен случаев этого заболевания. Распространенность его составляет 1:40000.

По клиническим признакам различают три основные формы заболевания:
1) печеночную;
2) мышечную;
3) генерализованную

Печеночная форма.
Признаки появляются на первом году жизни, начиная с 8-9 месяца, когда отмечаются редкие приступы гипогликемии. Они характеризуются временной потерей сознания, клоническими судорогами конечностей.Припадки начинаются до еды или утром, их появление можно предотвратить приемом сладкой воды. Характерный внешний вид детей: маленький рост, большой живот, худые конечности, "кукольное лицо". Отмечается увеличение печени. Самый опасный возраст - первые 4-5 лет. Инфекционные заболевания осложняют течение патологического процесса.
С возрастом состояние больного улучшается благодаря развитию компенсаторных механизмов обмена. Интеллект, как правило, не нарушен.
При гистохимическом исследовании печени обнаруживают сильное разрастание коллагеновой соединительной ткани, печеночные клетки которые богаты гликогеном, содержат много липидов.
Мышечная форма.
Симптомы заболевания появляются с 7-10 лет. Больные становятся малоподвижными, быстро устают при физической нагрузке. Мышечная слабость прогрессирует, появляются боли в работающих мышцах, усиленное сердцебиение, одышка. Все эти симптомы развиваются до 25-35 лет. Внешний вид больных не меняется. Симптомов изменения печени и почек нет. При осмотре выраженная атрофия мышц и их гипотония.
При гистохимическом исследовании видно мышечные волокна с дегенерацией, вплоть до некроза. Они содержат вакуоли, наполненные гликогеном.
Прогноз заболевания благоприятный, но известны летальные исходы в 20-30 лет.
Генерализованная форма.
При этой форме заболевания практически во всех органах и тканях накапливается большое количество гликогена. Клиника ее не похожа на клинику печеночной и мышечной форм, она многообразна, имеет прогрессирующее течение.

Биохимические формы гликогенозов
1-й тип (болезнь Гирке) вызван отсутствием активности специфической глюкозо-6-фосфатазы в печени и слизистой кишечника. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Нарушается одна из главных функций печени - поддержание гомеостаза глюкозы крови и нарушен процесс образования глюкозы из аминокислот. Одновременно в гепатоцитах находят много липидов.
Клиническая картина очень типична для печеночной формы гликогеновых болезней. Особенностью является то, что у детей 5-7 лет бывают геморрагические высыпания и кровотечения, связанные с нарушением функции тромбоцитов. Другой особенностью является повышение в крови мочевой кислоты, симптомокомплекс подагры развивается в более позднем возрасте. Часто отмечается увеличение почек.
Диагностировать заболевание можно с помощью введения меченых атомов глюкозы. Окончательный диагноз ставят по результатам биопсии печени: наличие в клетках большого количества нормального по структуре гликогена, что является специфическим признаком этого заболевания.
Больным рекомендуют избегать употребления продуктов, содержащих сахарозу и лактозу.
Второй тип (болезнь полип) - болезнь имеет наиболее неблагоприятное течение, при этом во всех органах отсутствуют лизосомные альфа-глюкозидазы и гамма-амилаза, что приводит к накоплению гликогена во всех тканях и прежде интенсивно работающих мышцах (сердце). Болезнь появляется на первом году жизни в виде симптомокомплекса сердечной недостаточности. Отмечается "увеличение сердца, печени, гипертрофия мышц, увеличение языка. Ребенок часто возбужден, но его спонтанные движения постепенно становятся ограниченными, сухожильные рефлексы к 4-5-месячному возрасту исчезают.
Прогноз неблагоприятный - ребенок гибнет до конца 1-го года жизни. При патологоанатомическом исследовании изменения обнаруживают во всех органах и тканях. Генетически заболевание считается аутосомно-рецессивным. Чаще болеют мальчики.
Эффективного лечения не существует. Возможна пренатальная диагностика этого заболевания методом амниоцентеза (исследование клеток кожи плода).
3-й тип (болезнь Кори) вызван отсутствием или снижением активности амило-1,6-глюкозидазы. При нем страдают печень, сердце и скелетные мышцы.

Клиническая картина относится к печеночной формы заболевания и сходна с таковой при I типе гликогеноза.
Прогноз, как правило, благоприятный. Заболевание наиболее опасно в 4-5 лет, когда происходят частые приступы гипогликемии. В более зрелом возрасте симптомы заболевания сглаживаются.
Лечение дает хорошие результаты при применении богатой белками диеты с частыми приемами пищи, для того, чтобы образование глюкозы шло обходным путем с помощью трансаминирования аминокислот.

4-й тип (болезнь Андерсена) вызван отсутствием фермента амилотрансглюкозидазы. Вместо гликогена в пораженных органах синтезируется полисахарид, подобный амилопектина. Болезнь появляется с первого года жизни и сходная по клинике к циррозу печени. Фермент отсутствует в печени, почках, селезенке, сердечной и скелетных мышцах. Смерть наступает на первом году жизни.

5-й тип (болезнь Мак-Ардла) характеризуется дефицитом фосфорилазы только в мышцах. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клиника типична для мышечной формы гликогеноза.

Синдром Гурлер (мукополисахаридоз типа IH).

Синдром Гурлер (мукополисахаридоз типа IH)- редкое наследственное заболевание, для которого характерно отложение гликозаминогликанов (дерматансульфата и гепарансульфата) во многих тканях. Часто отмечается увеличение и уплотнение печени. При микроскопическом исследовании купферовские клетки увеличены и содержат метахроматические зернистые включения. На поздних стадиях болезни может развиться цирроз печени.

Список используемой литературы:

1) Гинтер Е. К. Медицинская генетика. — М.: Медицина, 2003.

2) Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. — М.: Мир, 1993. — Т. 2.

3) Михайлов В. В. Основы патологической физиологии. Руководство для врачей / Б. М. Сагалович. — М.: Медицина, 2001.

4) Клиническая эндокринология. Руководство / Н. Т. Старкова. — издание 3-е переработанное и дополненное. — Санкт-Петербург: Питер, 2002.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 1632 | Нарушение авторских прав