АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Остеоартроз как общетерапевтическая проблема

Боль при остеоартрозе не только ухудшает качество жизни больных, но и коррелирует с уменьшением продолжительности их жизни даже в большей степени, чем наличие сопутствующих потенциально ургентных заболеваний (ИБС, артериальная гипертензия и др.)

Остеоартроз (ОА) – самое частое заболевание суставов, клинические симптомы которого в целом наблюдаются более чем у 10–20% населения земного шара [1]. Рентгенологические признаки ОА обнаруживаются значительно чаще, чем клинические, частота и тех и других нарастает с возрастом.

Например, в США до 70% населения в возрасте старше 65 лет имеют определенные радиологические признаки заболевания [2]. Но ОА может развиваться в любом возрасте. В по­пуляции среди лиц старше 15 лет, по данным широкомасштабного отечественного исследования, включившего обследование 41 348 человек, клинические проявления ОА были выявлены у 6,43% [3].

Кроме того, ОА является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности, уступая в этом только ишемической болезни сердца.

Наибольшая распространенность ОА все-таки имеет место в группе больных пожилого возраста, у которых часто отмечаются и сопутствующие заболевания, требующие медикаментозной терапии. Это создает дополнительные сложности ведения больных. Во-первых, врач должен учитывать взаимодействие препаратов, спектр их нежелательных проявлений.

Во-вторых, врач должен проводить надежную анальгезию, так как боль является фактором, усугубляющим сердечно–сосудистые, легочные заболевания, вызывающим психологические расстройства (тревога, депрессия), что в свою очередь негативно сказывается на течении коморбидных состояний.

Показано, что боль при ОА не только ухудшает качество жизни больных ОА, но и коррелирует с уменьшением продолжительности их жизни даже в большей степени, чем наличие сопутствующих потенциально ургентных заболеваний (ИБС, артериальная гипертензия и др.) (рис. 1) [4].

При сочетании у больных ОА и сердечно–сосудистых заболеваний относительный риск (95% CI) 5-летней смерти нарастал в 4,2 раза при уровне боли >40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) по сравнению с больными, имевшими боль менее 40 мм по ВАШ [4].

Следует подчеркнуть, что наличие коморбидных состояний у больных ОА чрезвычайно велико. Напри­мер, в исследовании «случай–контроль» [9], проведенном в Великобритании, при сравнении частоты развития коморбидности у 11 375 больных ОА в сравнении с 11 780 лицами без ОА было выявлено увеличение частоты при ОА: ожирения в 2,25 раза, гастрита в 1,98 раза, флебитов в 1,8 раза, грыж диафрагмы в 1,8 раза, ИБС в 1,73 раза, дивертикулеза кишечника в 1,63 раза.

В таблице 1 приведены данные различных авторов по частоте выявления сопутствующей патологии у больных с ОА [5–8,10]. Как видно из таблицы 1, наиболее частой сопутствующей патологией, по данным всех авторов, являются артериальная гипертензия (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС).

С одной стороны, они являются общеизвестными факторами риска непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). С другой стороны, прием НПВП усугубляет течение АГ, уменьшает эффективность антигипертензивной терапии, может усугубить застойную сердечную недостаточность (ЗСН) [11–14].

Нарастание частоты НПВП–гастропатии у лиц пожилого возраста хорошо известно (рис. 2). В меньшей степени освещено в литературе, что прием НПВП в 2 раза увеличивает риск развития ЗСН и двукратно увеличивает риск госпитализации по поводу ЗСН [13,14], а у лиц, имеющих ЗСН, прием НПВП увеличивает риск ее нарастания в 10,5 раза [13].

Назначение селективных ингибиторов ЦОГ–2 уменьшает риск развития НПВП–гастропатии, их прием, как правило, не влияет на течение АГ, но и они не свободны от риска развития кардиоваскулярных осложнений и требуют у больных с заболеваниями сердечно–сосудистой системы комбинации с низкими дозами аспирина.

По данным Верткина А.Л. и Наумова А.В. [6], среди 1200 больных в возрасте около 63 лет, поступающих в терапевтический стационар по поводу болезней сердца, сосудов, ЖКТ и др., ОА был выявлен у 27,2% мужчин и 72,8% женщин. Примечательно, что в диагноз ОА в анамнезе был только у 15% мужчин и 10% женщин, несмотря на боли в крупных суставах соответственно у 67 и 78%, ограничение функции у 50 и 56%, наличие узелков Гебердена и/или Бушара у 23,3 и 14%, рентгенологические критерии ОА у 55 и 61%.

Большинство этих больных принимали неселективные НПВП (72%). Считается, что ацетаминофен имеет лучшую переносимость, чем неселективные НПВП. Однако недавнее исследование [15] показало, что использование парацетамола в высоких терапевтических дозах имеет одинаковую переносимость с НПВП.

Следует учитывать, что прием НПВП ухудшает течение ОА. Ряд авторов разделяет НПВП на потенциально «хондроагрессивные» и «хондропротективные» [16]. Для понимания возможной положительной или отрицательной роли НПВП в развитии и течении ОА следует обратить внимание на некоторые аспекты патогенеза этого заболевания.

На рисунке 2 схематически представлены процессы, приводящие к прогрессирующей деградации матрикса хряща. Из рисунка видно, что основными процессами, приводящими к развитию ОА, являются деструкция хряща, ригидность субхондральной кости и синовиальное воспаление.

Считается, что подавление образования провоспалительных простагландинов, цитокинов, свободных кислородных радикалов, протеаз (то есть подавление синовита) может иметь и некоторое «хондропротективное» действие [16,17]. Позднее появились новые данные, которые освещают влияние неселективных НПВП на синтез матрикса хряща.

Некоторые НПВП (ибупрофен, салицилаты, фенопрофен) при систематическом применении в течение 4–6 мес. ускоряют деструкцию хряща, угнетая синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, ингибируя ферменты, необходимые для синтеза гликозаминогликанов (ГАГ) [18–20].

Учитывая, что ГАГ играют центральную роль в супрамолекулярной организации агрегатов простагландинов и вследствие этого в биомеханической функции хряща, применение неселективных НПВП приводит к выраженному снижению содержания гиалуронана в хряще при экспериментальном ОА [21] и в хряще человека [22,23], не зависящее от возраста пациентов [24,25].

Оценка влияния на хрящ некоторых неселективных НПВП показала зависящие от дозы различия воздействия на катаболические и анаболические процессы. Введение низких доз НПВП (5 мг/кг тиапрофеновой кислоты) в эксперименте in vitro приводило к снижению деградации протеогликановых агрегатов и повышению синтетической активности хондроцитов, а введение более высоких (терапевтических) доз вызывало ускорение катаболических процессов и потерю протеогликанов из хрящевой ткани [26].

Аналогичные данные были получены для диклофенака и индометацина. Кроме того, было показано, что при длительном лечении диклофенаком и тиапрофеновой кислотой происходит гибель остеоцитов в субхондральной кости [27]. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что неселективные и умеренно селективные НПВП ингибируют синтез простагландинов хряща [28,29], отрицательно влияя на метаболизм протеогликанов и гиалуронана (рис. 3).

Таким образом, проблемы уменьшения болевого синдрома при ОА очевидны. Назначение препаратов, обладающих не только симптом–модифицирующим, но и структурно–модифицирующим действием при ОА способно уменьшить потребность больных в анальгетической терапии.

Среди медленно действующих препаратов в лечении ОА наибольшая доказательная база имеется для хондроитин сульфата (ХС) и глюкозаминсульфата (ГА) [30–35]. По данным мета–анализа, включающего все доступные опубликованные исследования по этой проблеме, выраженность терапевтического эффекта для ХС и ГА сульфата составила соответственно 0,78 и 0,44 [30].

По данным исследования in vitro, совместное применение ХС и ГА гидрохлорида в эксперименте увеличивало продукцию глюкозаминогликанов (ГАГ) хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% при монотерапии [36]. Использование в комбинированных препаратах вместо ГА сульфата другой субстанции – ГА гидрохлорида – связано с его более высокой стабильностью и биодоступностью [37].

Таким образом, комбинированное использование ГА и ХС может быть более эффективным в отношении суммации терапевтических эффектов этих двух субстанций. Эти данные были подтверждены в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании GAIT (рис. 4) [38].

В отечественном сравнительном исследовании комбинированного применения ХС и ГА гидрохлорида (препарат АРТРА) и изолированного применения диклофенака (рис. 5) было показано, что уже через 1 мес. выраженность анальгетического эффекта при применении комбинации хондропротекторов была больше, чем при использовании диклофенака [39].

Далее эффект нарастал до конца 6–месячного исследования. После окончания приема испытуемых препаратов в группе больных, получавших АРТРА, сохранялся достигнутый обезболивающий эффект, тогда в группе больных, получавших диклофенак, его отмена сопровождалась быстрой утратой достигнутого улучшения. Наличие у АРТРА обезболивающего и противовоспалительного действия подтверждается возможностью снижения или отмены диклофенака на фоне лечения этим препаратом: через 1 мес. лечения от приема диклофенака от­казались 12,2% больных, через 4 мес. лечения – 40%, через 6 мес. лечения – 61%.

Таким образом, сис­тема­тическое применение препарата АРТРА у больных ОА коленных суставов позволяет во многих случаях полностью отменить принимаемые больным НПВП и тем самым предотвратить развитие нежелательных эф­фектов, которые могут развиться у больного при длительном приеме этого класса препаратов.

Помимо возможности уменьшить частоту нежелательных реакций при использовании симптоматической терапии у больных ОА имеется еще ряд возможностей положительного эффекта терапии хондропротекторами при ОА. Использование хондропротекторов может оказывать эффект и в отношении сопутствующей патологии, что связано с механизмами действия ГА и ХС.

ГА, образующийся в организме в виде глюкозамина 6–фосфата (ГК6–Ф), является предшественником дальнейшего синтеза аминосахаров. Для образования галактозамина, N–ацетилгликозамина и ХС необходим ГК6–Ф. Гиалуроновая кислота, основа протеогликанов, также нуждается в ГК6–Ф для ее синтеза [40].

Непосредственно или косвенно ГА играет роль в формировании суставных поверхностей, сухожилий, связок, синовиальной жидкости, кожи, костной ткани, ногтей, клапанов сердца, кровеносных сосудов и слизистой секреции пищеварительных, дыхательных и мочевых трактов. ХС, как и дерматансульфат, кератансульфат, гепарансульфат и гепаран, является ГАГ.

ХС, абсорбируется ли он неповрежденным или в виде компонентов, обеспечивает дополнительный субстрат для формирования здоровой суставной матрицы. Из–за биохимического разнообразия дисахаридов (основанном на числе и положении групп сульфата и процента подобных дисахаридов), включенных в первичную структуру цепи полисахарида, ХС – гетерогенная группа соединений, имеющих различную молекулярную массу и удельный вес.

Эта способность иметь подобную, но переменную первичную структуру позволяет ХС осуществлять биологические функции в пределах живого организма.

Таким образом, ХС и его предшественник ГА играют важную роль в нейтрализации ряда патологических механизмов развития ОА (рис. 6). Механизм действия ХС многогранен. Очевидно, что его клиническая эффективность определяется влиянием на различные механизмы развития и прогрессирования ОА, которые могут играть роль и в патогенезе других заболеваний человека.

Особая роль в патогенезе ОА принадлежит оксиду азота (NO), который способен ингибировать синтез макромолекул хряща, увеличивать активность ММР матрикса, увеличивать количество простагландинов и лейкотриенов, уменьшать выработку антивоспалительных цитокинов, способствовать апоптозу хондроцитов [41].

Однако оксид азота, выделяющийся при эволюции различных изоформ NO синтетазы (eNOS, iNOS, nNOS), участвует в регуляции функции различных органов и систем. В ЖКТ NO является важным регулятором секреции слизистой желудка и кишечника. В норме под влиянием nNOS и eNOS продукция NO низка.

Под влиянием же iNOS концентрация NO резко возрастает и оксид азота участвует в развитии патофизиологических процессов и формировании воспалительных процессов к ЖКТ [42].

Факторы риска развития кардиоваскулярных заболеваний, такие как гиперхолестеринемия, гипертензия, сахарный диабет и атеросклероз, также увеличиваются при изменении баланса супероксидов в стенке сосудов. Возникно­вение оксидативного стресса ассоциируется с дисфункцией eNOS [43–45].

Так что возможность ХС влиять на NО может реализоваться не только в подавлении индуцированного апоптоза хондроцитов [46], но и оказывать положительное воздействие и на течение сопутствующей патологии.

Кроме того, использование ХС улучшает микроцируляцию субхондральной кости за счет ингибиции синтеза липидов, связывания Е–селектина, мобилизации фибрина, липидов и холестерина в кровеносных сосудах субхондральной кости. В настоящее время высказывается предположение, что ОА и его последующая прогрессия могут быть следствием атероматозной болезни сосудов субхондральной кости [47].

Обсуж­даются возможности эффекта хондропротекторов при сердечно–сосудистых заболеваниях ввиду общих патофизиологических механизмов с ОА. Действитель­но, воспаление играет роль в патогенеза как повреждения суставов, так и сосудистой стенки, ограничение физической активности больных при повреждении суставов негативно сказывается и на течении кардиоваскулярных болезней (КВБ), как указывалось выше, боль является негативным фактором и способствует развитию осложнений КВБ через нейроэндокринный ответ.

Кроме того, имеются данные, что ХС способен подавлять активность фактор транскрипции Nf–?B, эффекты которого в отношении развития воспаления через повышение выработки провоспалительных цитокинов, повреждения различных тканей через увеличение экспрессии энзимов (nNOS, циклооксигеназы 2–го типа, металлопротеаз) хорошо известны.

Было показано, что ХС подавляет ядерную транслокацию Nf–?B при атеросклерозе, сочетающимся с развитием воспаления в суставе (рис. 7) [48]. В 2 исследованиях была сделана попытка оценить возможности ХС при коронарной болезни сердца.

По данным Morrison и др. (1973), в условиях двойного слепого исследования у 120 больных с ИБС прием ХС в суточной дозе от 1500 до 10 000 мг в течение 4 лет был эффективнее, чем плацебо. А по данным Nakazava и др. (1979), в группе больных ИБС, получавших ХС в суточной дозе 4500 мг в течение 5 лет, отмечалась меньшая смертность, чем в контрольной группе, и увеличение времени тромбообразования на 150%.

После выявления возможности ХС предупреждать ядерную транслокацию Nf–?B в гепатоцитах [48] было высказано предположение, что ХС может быть эффективен и болезнях, протекающих с высоким содержанием фактора Nf–B (рис. 8).

Действительно, в эксперименте in vivo было показано, что ХС снижает уровень оксигенных радикалов и выработку ФНО? в астроцитах, что может быть использовано в лечении болезней ЦНС. Весьма интересны данные, полученные в ходе рандомизированного контролируемого исследования по оценке эффективности и безопасности ХС в лечении кожного псориаза.

Для проведения этого исследования были учтены следующие данные:

• 1. ГАГ поверхности человеческих кератоцитов содержат 13% ХС [49];
• 2. ХС снижает уровень ПГЕ2 и NO в дермальных фибробластах [50];
• 3. ХС является высокогигроскопичной молекулой, что способствует задержке жидкости [51];
• 4. ХС дозозависимо усиливает продукцию гиалуроновой Кислоты и ГАГ в дермальных фибробластах [50];
• 5. ХС ингибирует пролиферацию кератиноцитов. Сверхэкспрессия таких кератиноцитов определена фактором роста псориазоподбного фенотипа [52].

Дополнительными основаниями для проведения этого исследования был факт отрицательного влияния НПВП на течение псориаза и клинические наблюдения, что при назначении ХС по поводу сопутствующего ОА больным псориазом улучшается и состояние кожи. В исследование были включены 129 больных ОА и кожным псориазом (боль по ВАШ 30 мм и индекс PASI 5 баллов) [53].

По предварительным данным, ХС был эффективен и в отношении выраженности псориаза (особенно плантарного) и безопасен. Все эти данные свидетельствуют о возможностях использования хондропротекторов и в целях улучшения при различных заболеваниях человека, что, по–видимому, будет ле­жать в основе будущих исследований.

В отечественном открытом исследовании [54] было показано, что назначение препарата АРТРА 30 больным, поступившим в терапевтический стационар и имеющим сопутствующий ОА, положительно сказывается на течении ИБС и АГ (рис. 9) по сравнению с сопоставимой группой из 30 стационарных больных, в лечение которых препарат АРТРА не был добавлен.

Представляется необходимым накопление и обобщение данных об эффективности хондропротекции в отношении сопутствующих заболеваний, что должно сказаться на качестве ведения больных терапевтического профиля.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 349 | Нарушение авторских прав