АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Имеется высокая корреляция между HBeAg-антигенемией и концентрацией вируса в крови.

Анти-HBs появляются после клинического завершения острого гепатита. Отражают оконча­ние инфекционного процесса, свидетельствуют о перенесенной в прошлом инфекции (в том числе субклинической), служат маркером устойчивос­ти к повторной HBV-инфекции. Отсутствуют у хронических носителей вируса.

Анти-НВс обнаруживаются в начальном периоде острого гепатита, а иногда в конце инку­бации. Ранние анти-НВс относятся к классу IgM и выявляются на протяжении трех месяцев. Их тестирование имеет принципиальное значение в HBsAg-aHTH-HBs негативном периоде острого гепатита («фаза окна»). igG анти-НВс появляют­ся позже и, подобно анти-HBs, сохраняются в течение нескольких лет.

Анти-НВе появляются одновременно с анти-HBе, т.е. при завершении острого процесса. Дополнительный критерий окончания инфекционно­го процесса и перенесенной в прошлом HBV-ин­фекции. При хроническом гепатите не выявля­ются.

Анти-НВх. Их появление совпадает с эли­минацией вируса из организма. В практической диагностике не используется.

Анти-HBpol отражают активность хрони­ческого процесса, но не коррелируют с очищени­ем печени от вируса при остром гепатите. В практической диагностике не используется.

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА

Для иммунопрофилактики гепатита В исполь­зуется вакцина на основе рекомбинантного

BsAg. В экстренных случаях рекомендован анти-HBs иммуноглобулин. Механизм их действия связан с антителами, блокирующими HBsAg-зависимое прикрепление вируса к гепатоцитам. В будущем ожидается создание вакцин для борь­бы с персистентной инфекцией. Есть предложе­ние конструировать их на основе производных кор-антигена, содержащих Т-эпитопы. Идея ба­зируется на стимуляции Т-лимфоцитов, нацелен­ных против зараженных гепатоцитов, экспрессирующих на своей поверхности HBcAg.

ГЕПАТИТ D

Вирус гепатита D (HDV, дельта-агент) яв­ляется мелким РНК-вирусом, который способен поражать гепатоциты только в присутствии виру­са гепатита В. Это говорит о его дефектности, которая проявляется в зависимости от вируса-помощника (HBV). По ряду признаков (устрой­ство и репликация геномной РНК, сателлитизм, т.е. зависимость от вируса-помощника) HDV эволюционно близок вироидам растений.

HDV-геном (мельчайший среди известных РНК-вирусов человека — 1700 нуклеотидов) кодирует два или три полипептида, которые обра­зуют чехол вокруг геномной молекулы и объе­диняются в понятие дельта-антиген (HDAg). Из­вестно три генотипа HDV. Они имеют неодина­ковое распространение (в России доминирует HDV-I), но лишены принципиальных антигенных различий: вирус представлен единственным HDAg-серотипом. Дельта-антиген не экспрессируется на поверхности инфицированных гепато­цитов и не принимает участия в реакциях Т-клеточного иммунитета. Антитела против HDAg (анти-HDAg) не обладают протективным эффек­том.

Хелперные функции вируса гепатита В до конца не выяснены. Одной из важнейших явля­ется предоставление дельта-агенту HBV—суперкапсида вместе с его главным компонентом -HBsAg. Результатом является образование виру­лентного гепатотропного агента — вируса гепа­тита D (рис. 7). В этом, несомненно, задейство­вана гепатотропность внешней оболочки HBV (HBsAg), которая обеспечивает избирательное прикрепление вирусов к гепатоцитам. Но есть, очевидно, и более глубокие механизмы взаимо­действия дельта-агента и HBV. Они проявляют­ся на стадии внутриклеточной репликации и важны для обоих вирусов. Не исключено, например, что дельта-агент пользуется HBV-полимеразой =с измененной субстратной специфичностью, а его влияние на репликативные процессы HBV прояв­ляется в том, что HBcAg вируса гепатита В и дельта-антиген никогда не сосуществуют в одной и той же клетке, т.е. их функции взаимоисключаемы. При одновременном инфицировании (HDV-HBV коинфекция) активная репликация HDV ча­сто приводит к подавлению репродукции HBV. Дельта-агент контролирует и собственную реп­ликацию; эту роль выполняют субкомпоненты дельта-антигена с функциями позитивных и нега­тивных регуляторов. Более того, HDV может инфицировать гепатоциты и без помощи вируса гепатита В. По крайней мере, его маркеры (HDAg и HDV-PHK) удается обнаружить в печени при полном отсутствии маркеров HBV. Этот вариант дельта-инфекции протекает бессимптомно, и лишь HBV-суперинфекция переводит ее в клинически манифестную форму. В первом случае можно говорить о персистенции вируса, во втором — о его активации. HBV выступает в роли активато­ра, нарушая гомеостатический баланс между HDV и гепатоцитами. Впрочем, чаще бывает на­оборот: дельта-инфекция наслаивается на персистентную HBV-инфекцию, обостряя течение про­цесса (HDV-суперинфекция).

Гепатит D и его возбудитель описаны в кон­це 70-х годов, т.е. значительно раньше, чем ви­рус гепатита С. Иными словами, алфавитная последовательность в этом случае формально нарушена. Вместе с тем, буквенное обозна­чение хорошо отражает историю открытия и ут­верждения дельта-инфекции как дискретной клинико-вирусологической категории. В 1977 г. итальянский вирусолог М. Rizetto при иммунофлюоресцентном исследовании биоптатов печени больных хроническим гепатитом В об­наружил в ядрах гепатоцитов, содержащих HBcAg, дополнительный антиген. Поначалу его расценили как неизвестный ранее компонент вируса гепатита В и обозначили (в алфавитной последовательности (!), т.е. вслед за HBcAg) буквой «дельта» —дельта-антиген, или HBdAg. Вскоре, однако, оказалось, что он не имеет отношения к HBV, а принадлежит самостоятельно­му вирусу, который стали называть дельта-аген­том, а затем вирусом гепатита D (HDV). После открытия очередного возбудителя гепатитов (ви­руса гепатита С) утвердившуюся терминологию было решено не менять.

Гепатит D имеет глобальное распростране­ние, хотя как и гепатит В регистрируется с нео­динаковой частотой в различных регионах Зем­ного шара: 0,1—30% от общего числа носителей HBsAg, в среднем около 5%. Зоны гиперэнде-мичности гепатитов В и D в основном совпада­ют (Южная Америка, Экваториальная Африка и др.). Подобно гепатиту В, это антропонозная кро­вяная инфекция. Единственным механизмом передачи служит парентеральная инокуляция возбудителя, который, высвобождаясь из повреж­денных гепатоцитов, в огромных количествах накапливается в крови (до 10¹⁰ инфицирующих доз в 1 мкл для шимпанзе). По неизвестным при­чинам меньшее значение имеют половой и пе­ринатальный пути передачи, в остальном эпиде­миология дельта-инфекции не имеет существен­ных отличий от гепатита В.

Гепатит D развивается при одновременном заражении вирусом гепатита В (коинфекция) либо при инфицировании его носителей (дельта-суперинфекция). При коинфицировании клини­ка не отличается от острого гепатита В, хотя есть тенденция к более тяжелому течению и обо­стрениям. Суперинфекция нередко ведет к тя­желым формам острого гепатита (число фульми-нантных случаев возрастает до 12%) и значи-тельно (до 80%) повышает риск хронизации и ее исходов в цирроз. Вероятность развития первич­ной гепатомы не меняется.

В отличие от HBV, вирус гепатита D обла­дает прямой цитопатичностью, возможно пото­му, что HDV-PHK вызывает блокаду металлоорганических промоторов, играющих важную роль в клеточном метаболизме. Этому есть морфоло­гические и цитохимические подтверждения, об этом говорит и относительно короткий инкубаци­онный период гепатита D (в среднем 35 дней, т.е. примерно в два раза короче, чем для гепати­та В). Кроме того, HDV не экспрессирует своих эпитопов в мембране гепатоцитов, а потому не создает мишеней для цитотоксических Т-лимфо-цитов.

Дельта-инфекция оставляет прочный имму­нитет, но протективные антигены вируса не ус­тановлены. Не исключено, что, как и при гепати­те В, эту роль выполняет HBsAg, который обес­печивает адсорбцию HDV на гепатоцитах.

Специфическая диагностика строится на вы­явлении в сыворотке дельта-антигена, HDV-PHK, анти-HDV IgM- и IgG-антител. Их профиль и динамика позволяют дифференцировать коин-фекцию от суперинфекции, причем толчком к анализу служат высокие титры HBsAg. Это один из поводов для того, чтобы заподозрить наслое­ние дельта-инфекции. Практически значимым критерием хронического гепатита D является стойкое повышение анти-HDV IgM-антител на фоне отсутствия серологических маркеров репликативной НВУ-инфекции(НВеА& HBV-ДНК, анти-НВс IgM). Лишь у меньшей части больных выявляются признаки активной репликации обо­их вирусов (HDV и HBV).

ГЕПАТИТ С

Хотя данные о физико-химическихсвойствах HCV (размер вириона, чувствительность к эфи­ру, т.е. наличие суперкапсида) был и получены в опытах по заражению обезьян кровью инфициро­ванных людей за несколько лет до клонирова­ния HCV-генома, открытие вируса гепатита С явилось беспрецидентным событием в вирусоло­гии: возбудитель был утвержден не как вирус­ная частица (вирион), а как геномная (РНК) молекула, фрагмент которой удалось транслировать после клонированияее ДНК-копии(кДНК) в стан­дартной генноинженерной системе рекомбинантный фаг — кишечная палочка. До сих пор никто не видел этот вирус, но, опираясь на данные молекулярной биологии, можно понять, что он из себя представляет.

Это мелкий (30—38 нм в диаметре), РНК-содержащий, оболочечный вирус, который клас­сифицирован как самостоятельный род семей­ства флавивирусов (кстати, типовой род этого се­мейства, возбудитель желтой лихорадки, тоже гепатотропен и свое название получил по наиболее яркому симптому гепатита — желтухе, лат. flavus —желтый). Вирус не удается культивировать in vitro, и единственной возможностью для его реп­родукции остается заражение высших приматов (шимпанзе).

Геном (рис. 8) представлен одноцепочечной плюс-РНК, которая состоит примерно из 9400. Вычленяются «зрелые» HCV-белки —

1. три структурных (они включаются в состав вириона) и четыре неструктурных (не входят в состав вириона, участвуя на этапе внутриклеточ­ной репликации вируса).

2. Далее следуют гены, коди­рующие гипотетические HCV белки: С (ген нуклеокапсидного, или сердцевинного белка; англ. core — сердцевина), Е1 и Е2 (E2/NS1) (гены суперкапсидных, или оболочечных, гликопротеинов; англ. envelope —оболочка), NS2-NS5 (гены неструктурных белков; англ. non-structural).

Вместе с тем некоторые участки HCV-генома значительно варьируют у разных штаммов (рис. 8), что находит отражение в фенотипической ва­риабельности вирусных изолятов (антигенные осо­бенности, вирулентность, чувствительность к ин­терферону). На этом основании дифференциру­ют не менее шести HCV-генотипов, которые под­разделяются на субтипы (1 а, 1Ь, 2а и т.д.). Кроме того, вирус гепатита С отличается высокой склон­ностью к мутациям, что определяет возможность одновременного инфицирования несколькими близкородственными вирусами — псевдовидами ( quasispecies).

Дата добавления: 2015-11-26 | Просмотры: 456 | Нарушение авторских прав