АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ХАРАКТЕРИСТИКА ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У ПАЦИЕНТОВ С ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНОЙ АСТМОЙ // Иммунология, №4, 2003, С.223-226

В последние годы внимание исследователей привлекает проблема сложной/терапевтически ре­зистентной бронхиальной астмы (БА). Под этим термином подразумевается фенотип болезни, кото­рый отличается особой сложностью в лечении и в достижении контроля над симптомами, несмотря на оптимальную терапию [6]. Современные пред­ставления относительно механизмов формирова­ния резистентной к терапии БА являются непол­ными и в ряде случаев противоречивыми. По этой причине сегодня отсутствуют алгоритмы ведения пациентов со сложной астмой, обсуждаются вопро­сы выбора средств базисной терапии, ее сроки [2].

Известно несколько клинических вариантов сложной/терапевтически резистентной БА, значи­тельно различающихся между собой по ряду кли­нических и патогенетических особенностей [2]. Так, фенотип brittle (хрупкая, нестабильная астма) характеризуется значительной вариабельностью пиковой скорости выдоха (более 40% в течение дня, не менее 50% времени за 5 мес) на фоне при­менения высоких доз ингаляционных кортикосте-роидов (ИКС) — 1500 мкг/сут по беклометазона дипропионату [6]. Считают, что высокая степень реактивности, дыхательных путей является патог-номоничным маркером и одним из механизмов ре-зистентности к терапии у пациентов с brittle-астмой. Роль воспаления в формировании сниженной чувствительности к лечению при данном фенотипе сложной БАдо настоящего времени не определена. В связи с этим остается открытым вопрос о целе­сообразности применения высоких доз глюкокор-тикостероидов у этой категории больных.

Цель настоящего исследования — уточнить роль воспаления в развитии резистентности к терапии путем оценки содержания сывороточных интер-лейкинов (ИЛ) 4, 5, интерферона у (ИФНу) у па­циентов с brittle-астмой.

Методика исследований. В исследовании участвовали 32 па­циента со сложной/терапевтически резистентной БА (фенотип brittle), средний возраст которых составил 32,8 ± 6,7 года (от 17 до 54 лет), стаж болезни — 13,6 ± 3,9 года. Обязательным усло­вием было отсутствие обострения БА в течение 12 нед, предше­ствующих включению в исследование.

В качестве группы сравнения в работу были включены 35 больных атопической БА, чувствительных к стандартной базис­ной терапии (средний возраст 29,3 ± 6,7 года). Стаж заболева­ния у пациентов данной группы составил 9,8 ± 2,7 года. Заклю­чение о сохраненной чувствительности к терапии базировалось на результатах анализа дневников самоконтроля, согласно ко­торым у этих пациентов отмечался контроль над симптомами БА [3] в течение не менее 3 мес, предшествующих включению в исследование, на адекватных тяжести дозах ИКС. В группу контроля вошли 30 добровольцев, не страдающих БА, другими атопическими заболеваниями, гельминтозами.

Всех больных БА, принимавших участие в исследовании, наблюдали специалисты-аллергологи и пульмонологи не менее 2 лет. В амбулаторных каргах этих пациентов имелись указания на наличие чувствительности к стероидам (прирост объема фор­сированного выдоха за I с — ОФВ, более 15% по окончании 10-дневного курса преднизолона в дозе 30 мг per os).

У всех пациентов, включенных в исследование, оценивался атопический статус путем сбора аллергологи чес ко го анамнеза,

проведения кожных аллергопроб с аэроаллергенами, измерения уровня общего fgE в сыворотке крови.

Бронхиальную гиперреактивность исследовали в тесте с ме-тахолином согласно протоколу "Стандартизация легочных функциональных тестов" Европейского респираторного обще­ства [1], ее уровень характеризовался концентрацией метахоли-на, вызывающей 20% падение ОФВ, (ПК₂₀).

Оценку содержания общего IgE ("Veda-Lab", Франция), ИЛ-5 и ИФНу ("Cytelisa", США), ИЛ-4 (РгоСоп, Санкт-Петербург, Россия) в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов в соответствии с рекомендациями производителей.

Статистическую обработку осуществляли с помощью про­граммы "Statistica" — версия 5 для Windows. Данные представ­лены в виде X ± SE. где X — среднее арифметическое. SE — стандартная ошибка среднего. Достоверность различий иссле­дуемых показателей оценивали при помощи U-критерия Ман­на— Уитни и статистики Краскела—Уоллиса (непараметриче­ский однофакторный дисперсионный анализ).

Результаты и обсуждение. В результате обследования пациентов установлены следующие характеристики течения заболевания в группе больных сложной астмой: 4,2 ± 0,3 обострения в год, из них приводящих к госпитализации 2,9 ±0,1; астматические статусы в анамнезе у 52% пациентов; 4,2 ±1,1 курса системных кортикосте-роидов в год; по данным анамнеза на разных этапах наблюдения диагноз "гормонозависимая БА" вы­ставлен 24% больных. Уровень бронхиальной ги­перреактивности (ПК₂₀) у представителей данной группы составил 1,2 + 0,1 мг/мл. Все пациенты имели тяжелую форму БА, отличающуюся некон­тролируемым течением заболевания.

В группе пациентов, чувствительных к антиаст­матической терапии, у 70% верифицирована тяже­лая форма заболевания и у 30% — среднетяжелая [7]. В этой группе число обострений составило 3,1 ± 0,4 в год, из них приводящих к госпитализа­ции 1,8 ± 0,2; число дискретных курсоз системных кортикостероидов 2,7 ± 0,9 в год; ПК₂₀ 6,0 ± 1,3 мг/мл. Таким образом, обе группы были сопоста­вимы по тяжести БА, что позволило избежать сис­тематической ошибки при анализе результатов ис­следования.

Значения изучаемых маркеров воспаления у па­циентов со сложной БА и (в качестве сравнения) у больных, чувствительных к терапии, а также у больных группы контроля представлены в табл. 1. Так, уровни сывороточных ИЛ-4 и ИЛ-5 у больных БА достоверно (р < 0,05) превышали аналогичные показатели группы контроля, характеризуя значи­мость ИЛ-4 и ИЛ-5 в качестве маркеров воспале­ния при БА. Содержание ИЛ-4 в сыворотке крови у пациентов со сложной астмой соответствовало 513,3 ± 24,7 пкг/мл, в группе больных, чувстви­тельных к терапии, — 185,4 ± 14,6 пкг/мл. Уровень сывороточного ИЛ-5 в указанных группах составил 310,2 ± 21,1 и 118,8 ± 9,6 пкг/мл соответственно. При сравнительном анализе уровней провоспали-тельных цитокинов ТН2-профиля установлено, что у пациентов со сложной астмой уровень ИЛ-4 в сы­воротке крови превышал аналогичный показатель в группе больных, чувствительных к терапии, в 2,8 раза, а ИЛ-5 — в 2,6 раза.

Приведенные результаты свидетельствуют, что гиперпродукция провоспалительных иитокинов ассоциирована со сниженной чувствительностью к антиастматической терапии. Выявленная законо­мерность является причиной неблагоприятного клинического течения заболевания у пациентов с brittIe-БА, включая более частые обострения, гос­питализации, высокую потребность в (3₂-агонистах короткого действия и системных стероидах.

Известно, что продукция про воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами у больных БА взаимо­связана с экспозицией аллергенов и IgE-ответом [5, 13]. При оценке показателей, характеризующих выраженность атопии, отмечены достоверно (р < 0,05) более высокие значения ИЛ-4 и обшего [gE у больных БА, включенных в исследование, по сравнению с таковыми группы контроля (см. табл. 1). Так, уровень общего IgE у пациентов со слож­ной астмой составил 472,5 ± 17,8 МЕ/мл, у боль­ных, чувствительных к терапии, — 259,7 ± 10,3 МЕ/мл, в группе контроля — 47,2 ± 3,7 МЕ/мл. Наряду с этим пациенты, резистентные к терапии, имели ряд клинических отличий, а именно: поли­валентный характер сенсибилизации, полиорган­ные проявления атопии (сочетание БА у всех па­циентов с круглогодичным аллергическим рини­том, атопическим дерматитом, в половине случаев — с поллинозом, крапивницей), в 92% случаев вы­явлена наследственная отягощенность по аллерги­ческим заболеваниям (преимущественно по мате­ринской линии).

Было установлено, что уровни общего IgE и ИЛ-4 зависят от валентности сенсибилизации и се­зонности заболевания. Так, у пациентов с полива­лентной сенсибилизацией, подавляющее большин­ство которых составляли больные сложной БА, значения сывороточных ИЛ-4 (520,4 ± 18,8 пкг/мл) и общего IgE (508,7 ± 16,8 пкг/мл) достоверно пре­вышали аналогичные показатели у пациентов с мо-новалентной сенсибилизацией (180,0 ±11,1 и 248,3 ± 14,7 пкг/мл соответственно; табл. 2). Кро­ме того, для общего IgE была выявлена сезонная зависимость. Достоверно более высокий уровень общего IgE (446,7 ± 99,8 пкг/мл) зарегистрирован у 32 пациентов, имеющих сезонность обострений БА, а также наряду с БА страдающих поллинозом и сезонным аллергическим ринитом (табл. 3). У 35 пациентов, аллергия у которых не имела сезонной зависимости, уровень указанного показателя со­ставил 234,1 ± 63,7 пкг/мл. Таким образом, паци­енты со сложной/терапевтически резистентной ас­тмой демонстрируют более высокий индекс ато­пии, на что указывают приведенные иммунологи­ческие и клинические характеристики.

Оценивая полученные результаты, следует заме­тить, что в настоящее время отсутствует единое мнение о причинно-следственных взаимосвязях между гиперпродукцией про воспалительных цито­кинов и высокой степенью атопии у пациентов с brittle-астмой. С одной стороны, повышенная экс­прессия указанных цитокинов может быть генети­чески детерминирована [10, 11, 12, 15] и в этом слу­чае, возможно, является причиной снижения чув­ствительности к терапии. С этой точки зрения вы­сокий индекс атопии у пациентов с brittle-астмой — следствие мощной продукции цитокинов Th2-профиля. С другой стороны, для пациентов с вы­раженными клиническими проявлениями атопии, безусловно, характерна высокая степень активно­сти аллергического воспаления, которое сопрово­ждается повышенной экспрессией провоспали-тельных цитокинов [4, 18]. В данном варианте ре-зистентность к антиастматической терапии также формируется в результате прогредиентно текущего воспаления. Однако в этом случае повышенная экспрессия иитокинов вторична, поскольку непо­средственно зависит от внешнесредовых воздейст­вий, в частности от аллергенной агрессии. Вероят­но, в основе резистентности к антиастматической терапии лежит взаимосвязь генетической компо­ненты, обусловливающей наследственную пред- расположенность к гиперпродукции провоспали-тельных цитокинов, и внешнесредовой, обеспечи­вающей значительный вклад экзогенных факторов в прогрессирующее течение воспаления у пациен­тов с brittle-астмой.

Особый интерес вызывают результаты, касаю­щиеся уровня сывороточного ИФНу. Содержание данного цитокина у больных БА достоверно (р < 0,05) превышало аналогичный показатель в группе контроля (см. табл. 1). Кроме того, у паци­ентов, резистентных к терапии, значения ИФНу были в 2,7 раза выше, чем у больных, чувствитель­ных к лечению (139,2 ± 12,4 и 52,7 ± 9,6 пкг/мл соответственно). Полученные результаты свиде­тельствуют, что уровень продукции цитокинов Thl-профиля лимфоцитов также отражает степень активности воспалительного процесса при БА. На­ши данные согласуются с результатами целого ряда работ, по которым ИФНу является характеристи­кой активности воспалительного процесса при ас­тме, а также прямо коррелирует с рядом патогене­тических признаков болезни (бронхиальная гипер­реактивность, уровень ИЛ-4) [8, 9, 14, 16, 17, 19].

Итак, хроническое аллергическое воспаление у пациентов, страдающих сложной/терапевтически резистентной астмой (фенотип brittle), вносит зна­чительный вклад в патогенез болезни. По резуль­татам настоящего исследования можно утверждать что гиперпродукция провоспалительных цитоки­нов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИФНу) ассоциирована со сни­женной чувствительностью к антиастматической терапии при БА. Полученные данные имеют боль­шое прикладное значение, поскольку открывают новые перспективы антиастматической терапии у пациентов со сложной астмой. Прежде всего сле­дует признать целесообразность использования высоких доз глюкокортикостероидов. В данном случае предпочтение отдается высокоэффектив­ным средствам комбинированной терапии (серетид мультидиск, симбикорттурбухалер), преимущество которых заключается в одновременном воздейст­вии на два механизма развития БА: воспаление и гиперреактивность бронхов. Применение указан­ных препаратов у пациентов со сложной астмой па­тогенетически обосновано и, возможно, позволит улучшить показатели контроля над симптомами БА у этой категории больных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Стандартизированные провокационные тесты // Пульмо­нология. - 1993. - Прил. - С. 60-68.

2. Barnes P. J., Wookock A. J. Difficult asthma // Eur. Respir. J. - 1998. - Vol. 12. - P. 1209-1218.

3. Bateman E. D., Bousquet J., Braunstein G. L. Is overall asthma control being achieved? A hypothesis-generating study // Ibid. - 2001. - Vol. 17. - P. 589-595.

4. Corrigan C. /., Kay A. B. CD4 T-lymphocyte activation in acute severe asthma. Relationship to disease severity and atopic status // Am. Rev. Respir. Dis. — 1990. — Vol. 141. — P. 970—977.

5. Corrigan С. У. Cytokines (interieukines) // Allergy and Allergic Diseases / Ed. A. B. Kay. - Oxford, 1997. - Vol. 1. - P. 794.

6. Difficult/therapy-resistant asthma. ERS Task Force on difficult/ therapy-resistant asthma// Eur. Respir. J. — 1999. —Vol. 13. — P. 1198.

7. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Man­agement and Prevention, 2002 // www.ginasthma.com.

8. Hashimoto S., Amemiya E., Tomita Y. et al. Elevation of soluble IL-2 receptor and IL-4, and noneievation of fFN-gamma in sera from patients with allergic asthma // Ann. Allergy. — 1993. — Vol. 71. - P. 455-458.

9. Krug N., Madden J., Redington A, K. et ai. T-cell cylokine profile evaluated at the single cell level in BAL and blood in allergic asthma//Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 1996. — Vol. 14. -P. 319-326.

10. Leung D. Y. M., Szefler S. J. Corticosteroid-intensitive asthma // Immunol. Allergy Clin. N. Am. — 1999. — Vol. 19. — P. 837— 853.

11. Nelson H. S., Bernstein I. L., Fink J. et al. Oral glucocorticos-teroid-sparing effect of budesonide administered by Turbuhaler: A double-blind, placebo-conrolled study in adults with moder­ate-to-severe chronic asthma // Chest. — 1998. — Vol. 113. — P. 1264-1268.

12. Raub /., Spahn J. D., Surs W. et al. Induction of altered gluco-corticoid receptor binding affinity in peripheral blood mononu-clearcells by IL-2 and IL-4 is dose-dependent//J. Allergy Clin. Immunol. - 1995. - Vol. 3. - P. 95.

13. Romagnani S. Role of Th2 lymphocytes in the genesis of allergic disorders and mechanisms involved in their development // Asthma: Physiology, Immunopharmacology and Treatment / Ed. S. T. Holgate. - London, 1993. - Ch, 13.

14. Saito H., Hayakawa Т., Mita H. et al. Augmentation of leukot-riene C₄ production by gamma interferon in leukocytes chal­lenged with an allergen // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. — 1998. - Vol. 87. - P. 286-293.

15. Sher E. R., Leung D. Y. M., Surs W. et al. Steroid-resistant asth­ma. Cellular mechanisms contributing to inadequate response to glucocorticoid therapy // J. Clin. Invest. — 1994. — Vol. 33. — P. 93.

16. Tang M. L., Coleman J., Kemp A. S. Interleukin-4 and interfer-on-gamma production in atopic and non-atopic children with asthma // Clin. Exp. Allergy. - 1995. - Vol. 25. - P. 515- 521.

17. Ten Hacken N. H. Т., Oosterhoff Y, Kauffman H. F. et al. Ele­vated serum interferon-y in atopic asthma correlates with in­creased airways responsiveness and circadian peak expiratory fiow variation //Eur. Respir. J. — 1998. — Vol. П. —P. 312— 316.

18. Warner I. O., Pohunek P., Marguet C. et al. Epidemiology and genetics of asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 105, N 2. - P. 1-17.

19. Ying S., Durham S. R., Corrigan С J. B. et al. Phenotype of cell expression mRNA for TH2-type (interleukin-4 and interleukin-5) and THl-type (interleukin-2 and interferon-y) cytokines in bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies from atopic asth­matics and normal subjects // Am. J. Respir. Cell Mol. Bioi. — 1995. - Vol. 12.-P. 477-487.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 227 | Нарушение авторских прав