АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Е.П.Панченко. Отдел ангиологии Института кардиологии РК НПК МЗ и МП РФ, Москва

Отдел ангиологии Института кардиологии РК НПК МЗ и МП РФ, Москва

Тромболитические препараты

К основным тромболитическим препаратам относятся стрептокиназа, урокиназа и тканевой активатор плазминогена (т-АП). Стрептокиназа – белок, который получают из b-гемолитического стрептококка группы С. Стрептокиназа образует эквимолярный комплекс с плазминогеном. После внутренних превращений в молекуле плазминогена открывается активный центр, в результате чего комплекс стрептокиназа-плазминоген приобретает способность активировать плазминоген в плазмин, который и фрагментирует фибрин тромба до т.н. продуктов распада фибрина-фибриногена. Плазмин фрагментирует не только фибрин, но и фибриноген, циркулирующий в крови, чем и объясняется его снижение на фоне тромболизиса. Из-за антигенных свойств стрептокиназа может вызывать аллергические реакции, однако частота развития анафилаксии невысока (0,1%). Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение 1 года. Анистреплаза – эквимолярный комплекс стрептокиназы с ацилированным плазминогеном. В плазминогене, входящем в состав комплекса, серин 740 каталитического центра ацилирован; пока каталитический центр закрыт ацильным радикалом, комплекс не обладает активностью и не подвержен действию ингибиторов плазминогена и плазмина. Инертность комплекса способствует его доставке к тромбу и связыванию с фибрином немодифицированным участком плазминогена. Деацилирование комплекса происходит в месте тромба; скорость его составляет от 40 мин до нескольких часов. Благодаря наличию в комплексе стрептокиназы он обладает антигенными свойствами и может быть инактивирован антителами к стрептокиназе. Тромболитический эффект анистреплазы подобен таковому стрептокиназы. В отличие от стрептокиназы, урокиназа является прямым активатором плазминогена (не требуется образования комплекса с плазминогеном). Она образуется в клетках почек и не обладает антигенными свойствами. Проурокиназа, или одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа, – предшественник урокиназы. Считается, что проурокиназа обладает большей фибриноспецифичностью, так как она превращается в урокиназу в присутствии фибрина. Тканевой активатор плазминогена (альтеплаза, т-АП) – фермент, синтезирующийся рядом клеток млекопитающих и способный превращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина. Активация плазминогена т-АП происходит на поверхности фибрина; образующийся плазмин защищен от действия ингибитора – a2-антиплазмина. К сожалению, в клинических исследованиях т-АП не оправдал полностью возлагавшихся на него надежд, связанных с фибриноспецифичностью. В дозах, приводящих к лизису тромба на 85%, т-АП может вызывать геморрагические осложнения, частота которых превышала таковую при лечении стрептокиназой (GUSTO). Кроме того, стоимость одной дозы т-АП в 7–10 раз превышает стоимость одной дозы стрептокиназы. Для клинического использования т-АП получают из культуры клеток меланомы человека. Определены гены, отвечающие за синтез т-АП, с помощью которых контролируется его образование в культуре клеток. Разработаны методы получения рекомбинантного т-АП в культуре клеток млекопитающих. Последний очищен на 99% и представляет собой одно- или двухцепочечные белковые молекулы.

Тромболитики при инфаркте миокарда

С момента первого применения тромболитических препаратов при остром инфаркте миокарда (ИМ) прошло около 40 лет [1,2], однако только в начале 90-х годов тромболизис был включен в перечень обязательных мероприятий при ИМ. Сегодня кажется удивительным, но потребовалось 20 лет для доказательства тромботической природы ИМ. Первое в мире успешное введение тромболитического препарата (фибринолизина) в коронарную артерию было осуществлено Е.И.Чазовым в 1975 году [3]. Тем не менее, лишь применение коронароангиографии [4] позволило убедить врачей и исследователей в тромботической природе ИМ. K.Rentrop и соавт. в 1979 году [5] одними из первых продемонстрировали наличие внутрикоронарного тромбоза при ИМ с помощью коронароангиографии, а также возможность его уменьшения или устранения при внутрикоронарном введении стрептокиназы. В Европейском кооперативном исследовании [6] было выявлено двукратное снижение смертности за 6 месяцев наблюдения у больных, получивших стрептокиназу внутривенно в первые 12 ч от начала ИМ. Эти впечатляющие результаты не были оценены по достоинству, однако последующие исследования [7,8] подтвердили положительное влияние тромболизиса на выживаемость после ИМ. При мета-анализе результатов всех исследований эффективности внутривенного введения тромболитика больным ИМ отмечено снижение смертности на 15–20% по сравнению с плацебо. Внутрикоронарное введение тромболитиков при ИМ сыграло основную роль в доказательстве тромботической природы ИМ и позволило обнаружить связь между выживаемостью больных ИМ и частотой реперфузии инфаркт-связанной артерии, однако этот метод не мог найти широкого применения из-за необходимости дорогостоящего оборудования.

ТАБЛИЦА 1. Летальность и частота инсультов после тромболитической терапии

Важным этапом развития тромболитической терапии стало изучение эффективности быстрого внутривенного введения препарата под ангиографическим контролем. В первой фазе исследования TIMI [9] у небольшой группы больных были сопоставлены эффекты внутривенного введения стрептокиназы и т-АП. Результаты впечатляли: частота реперфузии через 90 мин после тромболизиса при использовании т-АП в два раза превышала таковую при введении стрептокиназы (62 и 31% соответственно). Эти данные послужили основанием для использования во второй фазе исследования TIMI [10] в качестве тромболитика лишь т-АП. Роль исследования TIMI заключается в демонстрации эффективности быстрого внутри- венного введения тромболитика и эффективности т-АП.

Благоприятное влияние тромболитической терапии (стрептокиназа, т-АП, комплекс стрептокиназы с ацилированным плазминогеном) на выживаемость больных ИМ в сравнении с таковым плацебо было доказано в четырех крупных международных исследованиях, проведенных с 1986 по 1990 год [11-17]. В исследовании GISSI-1 показана возможность снижения смертности при ИМ на 20% при использовании стрептокиназы в условиях обычных отделений кардиореанимации. По данным исследований, проведенных в 1990–1993 гг. (GISSI-2, ISIS-3, GUSTO-1) [18-21], влияние перечисленных выше тромболитиков на смертность при ИМ было сопоставимым (табл. 1); лишь в исследовании GUSTO-1 были обнаружены небольшие преимущества т-АП. Последний быстрее восстанавливал проходимость инфарктсвязанной артериии, однако через 3 ч от начала тромболизиса разницы по сравнению со стрептокиназой не отмечено. Тем не менее, ускоренное введение т-АП приводило к более значительному снижению смертности в течение 30 дней, особенно у больных моложе 75 лет, а также пациентов с передним инфарктом миокарда и получивших т-АП в течение 4 ч после появления симптомов ИМ. Во всех трех исследованиях при ускоренном введении т-АП в сочетании с немедленным внутривенным введением гепарина по сравнению с группой больных, получавших стрептокиназу в сочетании с подкожным введением гепарина, наблюдалось значительное увеличение частоты инсультов на 3,3 на 1000 (p<0,05) и внутричерепных геморрагий на 2,3 на 1000 (p<0,03) (табл. 1).

В большинстве контролируемых клинических исследований имелась линейная зависимость между временем от начала лечения и смертностью [11,13,22,23,24]. Этим объясняется стремление ускорить начало тромболитической терапии на 1–2 ч по сравнению с существующими на сегоднящий день требованиями. Подсчитано, что тромболизис в течение первого часа от начала симптомов ИМ будет не только способствовать уменьшению смертности, но у 40% больных оборвет процесс развития ИМ, а также будет препятствовать развитию необратимого повреждения миокарда, его дисфункции [25] и внезапной смерти, более половины случаев которой присходит в первые часы ИМ. Таким образом, крайне важное значение имеет быстрая диагностика ИМ. При отсутствии противопоказаний тромболитическую терапию необходимо начинать в первый час от начала симптомов ИМ (т.н. “золотой” час). Однако, даже у больных, которым стрептокиназу вводили поздно (через 12–24 ч от начала симптомов ИМ), также отмечено снижение смертности на 19% за 5 недель наблюдения [13]. В исследовании LATE [23], которое специально предназначалось для оценки эффективности “позднего” тромболизиса (через 6–24 ч от начала симптомов), при введении т-АП выявлено достоверное снижение смертности в течение 35 дней наблюдения в сравнении с плацебо. Механизмы уменьшения смертности при “позднем” тромболизисе неясны. Обсуждается благоприятное влияние тромболитиков на электрическую стабильность миокарда, ремоделирование левого желудочка и аритмии.

Наиболее распространенная схема внутривенного введения стрептокиназы: 1 500 000 МЕ в 90 мл физиологического раствора. Первую половину дозы вводят в течение 20 мин, вторую половину – 40 мин. При развитии артериальной гипотонии скорость введения препарата можно уменьшить. Перед введением стрептокиназы целесообразно определить содержание фибриногена, тромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов и гематокрит. Схема внутривенного введения т-АП: 100 мг препарата растворяют в 100 мл апирогенной воды. В течение 1–2 мин вводят 15 мг препарата в виде болюса, после чего начинают инфузию т-АП – 50 мг (0,75 мг/кг) вводят за 30 минут, а оставшиеся 35 мг (0,5 мг/кг) – за 60 мин. Общая доза т-АП составляет 100 мг; ее вводят в течение 90 мин. После завершения инфузии т-АП вводят 5000 ед гепарина в виде болюса и начинают постоянную инфузию гепарина со скоростью 1000 ед/ч под контролем АЧТВ, удлиняя его в 2–2,5 раза по сравнению с нормой (60–80 с).

Противопоказания к тромболитической терапии могут быть разделены на абсолютные и относительные. К первым относят внутреннее кровотечение, геморрагический инсульт в анамнезе, любой инсульт в предшествующие 6 мес, геморрагические диатезы, опухоли головного мозга, травму спинного мозга, операцию или биопсию в предшествующие 6 недель, травмы грудной клетки или брюшной полости в предшествующие 6 недель, желудочно-кишечные, гинекологические или урологические кровотечения в предшествующие 3 мес, артериальную гипертонию (>180/110 мм рт. ст.), разрыв аорты, тяжелый перикардит, выраженную диабетическую ретинопатию, цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода. Относительные противопоказания включают в себя тяжелую почечную или печеночную недостаточность с коагулопатией, беременность, менструацию, тромбофлебит, пункцию артерии, которую невозможно механически сдавить, в предшествующие 2 недели. Наиболее серьезными осложнениями тромболитической терапии являются внутричерепные кровоизлияния. Их частота при использовании стрептокиназы и т-АП составляет около 1–6 и 5–10 на 1000 больных соответственно [26,27]. К другим нежелательным эффектам относятся кровотечения, иммунологические реакции, артериальная гипотония. Полагают, что и разрыв миокарда может быть связан с тромболизисом.

Таким образом, тромболитическая терапия входит в перечень стандартных мероприятий при крупноочаговом ИМ. Введение тромболитиков в первые 6 ч от начала ИМ спасает потенциально некротизированный миокард, улучшает функцию левого желудочка и, самое главное, снижает смертность от ИМ. Остается открытой проблема повышения эффективности тромболитической терапии. Известно, что у 10–15% больных ИМ тромбы в коронарных артериях устойчивы к действию тромболитика. Также далека от решения проблема резидуального стеноза инфарктсвязанной артерии после тромболитической терапии и связанных с ним ранней постинфарктной стенокардии, реокклюзии артерии и рецидива ИМ. Обнадеживающими представляются результаты применения транслюминальной балонной ангиопластики в сочетании с введением ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, гирудина (см. части 1 и 2 лекции). Даже на фоне тромболитической терапии смертность от ИМ в течение 1 мес составляет 6,3%, а частота инсультов – 1,5%, что дает основание для поиска новых более эффективных и дешевых препаратов. В клинических исследованиях изучаются рекомбинантная стафилокиназа, проурокиназа и “химерные” активаторы плазминогена. Выделен и получен рекомбинантным способом активатор плазминогена из слюнной железы летучей мыши-вампира, обладающий устойчивостью к ингибитору тканевого активатора плазминогена и высокой селективностью к фибрину; начаты его клинические испытания.

Другие состояния

При тромбоэмболии легочной артерии стрептокиназу внутривенно вводят в меньших дозах, чем при ИМ (250000 ед в течение 30 мин, а затем со скоростью 1000 ед/ч в течение суток). т-АП вводят внутривенно в дозе 100 мг в течение 2 ч, используя разведение как при ИМ. Иногда одновременно применяют гепарин подкожно и внутривенно в течение 6 дней. При тромбоэмболии периферических артерий стрептокиназу вводят внутривенно со скоростью 5000–10000 ед/ч под контролем ангио- или допплерографии. Препарат можно вводить внутриартериально.

Применение тромболитиков при нестабильной стенокардии не оправдано. В TIMI-IIIa [28] на фоне введения т-АП ангиографическая картина в стенозированном участке артерии, “ответственном” за обострение болезни, улучшалась, что не сопровождалось снижением частоты ИМ, которая является основным критерием эффективности терапии. Близкие результаты были получены и при использовании у больных нестабильной стенокардией комплекса стрептокиназы с ацилированным плазминогеном [29]. Более того, в исследовании TIMI-IIIb [30] в группе больных нестабильной стенокардией, получавших т-АП, частота ИМ оказалась выше, чем в группе плацебо, что позволило обсуждать возможный вред тромболитиков при этом состоянии.

Целесообразность использования тромболитиков в лечении ишемического инсульта пока не доказана. В рандомизированном исследовании NINDS [31], в которое было включено всего 600 больных, введение т-АП в первые 3 ч подтвержденного ишемического инсульта способствовало уменьшению смертности, но сопровождалось увеличением частоты внутричерепных кровоизлияний; при этом к 3-му месяцу различия смертности практически нивелировались. Большинство невропатологов считают, что для широкого применения тромболитиков при ишемическом инсульте пока мало оснований. Нужны исследования, которые могли бы ответить на вопросы об оптимальных дозах и сроках назначения тромболитиков, определить возрастные ограничения, а также тип ишемического инсульта, при котором тромболизис наиболее эффективен.

Оральные антикоагулянты

В русскоязычной литературе оральные антикоагулянты (АКГ) принято называть АКГ непрямого действия. Оральные АКГ оказывают действие на превращение витамина К и его эпоксидов и содержание витамин К зависимых белков – протромбина (II), VII, IX и X факторов свертывания крови. Антикоагулянтный эффект препаратов обусловлен непосредственным влиянием на образование факторов свертывания крови в печени, поэтому термин “непрямые АКГ” представляется не самым удачным. В зарубежной литературе их называют оральными АКГ; правомочным представляется также термин “антагонисты витамина К”. Оральные АКГ, кроме того, ограничивают карбоксилирование регуляторных белков С и S и тем самым оказывают влияние на функцию противосвертывающей системы.

К оральным АКГ относят призводные индандиона (фенилин) и кумарина (варфарин, неодикумарин, синкумар, аценокумарол). Наиболее широко применяется варфарин, что связано с длительностью и предсказуемостью его действия. Варфарин существует в формах для приема внутрь и парентерального применения, однако, как правило, его назначают перорально. Препарат быстро всасывается; концентрация в крови у здоровых людей достигает максимума через 1,5 ч после приема. Период полужизни составляет 36–42 ч. Варфарин связывается с белками плазмы и быстро накапливается в печени. Дозу варфарина, как и других антикоагулянтов, подбирают с учетом протромбинового времени, которое увеличивается при угнетении 3 из 4 витамин К зависимых факторов свертывания (протромбина (II), VII и Х). Для стандартизации протромбинового времени, принимая во внимание разные препараты тромбопластина, используемые в лабораториях, экспертами ВОЗ был рекомендован показатель INR (International Normalisation Ratio, в русской транскрипции МНО – Международное Нормализованное Отношение). МНО позволяет учесть особенности разных тромбопластинов, выражающиеся в т.н. Международном индексе чувствительности (МИЧ), указанном на препарате тромбопластина [32]. МНО=(протромбиновое время больного/протромбиновое время нормальной плазмы)МИЧ. Величина МНО прямо пропорцио- нальна степени антикоагуляции.

Британское общество гематологов в 1984 году рекомендовало считать терапевтическим уровень МНО от 2,0 до 4,5. Через 10 лет Американская ассоциация исследователей сердца, опираясь на серию рандомизированных исследований, рекомендовала снизить степень антикоагуляции и поддерживать МНО на уровне от 2,0 до 3,5, что обеспечивало эффективную профилактику тромбоэмболий и уменьшало риск кровотечений.

Профилактика системных тромбоэмболий при мерцательной аритмии

Частота мерцательной аритмии (МА) увеличивается с возрастом и у лиц старше 70 лет превышает 5% [33]. МА сопровождается возрастанием риска тромбоэмболических осложнений, среди которых наиболее опасным является ишемический инсульт. По данным Фрамингемского исследования [34-36], при МА, не связанной с клапанным пороком, частота ишемического инсульта составляет 4,5% в год, что в 6 раз больше, чем при синусовом ритме; при наличии митрального стеноза риск инсульта возрастает в 17 раз [37]. К факторам риска ишемического инсульта при МА относят пожилой возраст, перенесенные инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, артериальную гипертонию и сахарный диабет [38]. По данным исследования SPAF II [39], риск ишемического инсульта повышается также при наличии дилатации левого предсердия и нарушения сократительной функции левого желудочка, которые обнаруживают при эхокардиографии.

Эффективность первичной профилактики варфарином у больных МА без клапанного поражения сердца изучалась в 5 плацебоконтролируемых исследованиях в период с 1985 по 1990 годы [40-44]. При применении антикоагулянтов МНО поддерживали на уровне от 1,4 до 4,5. Объединение результатов этих исследований [38] позволило проанализировать 3706 больных. В группе плацебо риск развития ишемического инсульта в течение года составил 4,5%, в группе варфарина – 1,4% (относительное снижение риска на 68%). Варфарин уменьшал риск ишемического инсульта во всех возрастных группах, за исключением больных моложе 65 лет, у которых отсутствовали упомянутые факторы риска.

Эффективность аспирина и варфарина в профилактике ишемического инсульта и других тромбоэмболических осложнений у 1100 больных МА сопоставлена в исследовании SPAF II [45]. Доза аспирина составляла 325 мг/сут, дозу варфарина подбирали под контролем МНО (2,0–4,0). Длительная терапия варфарином привела к более значительному снижению частоты ишемического инсульта. Однако у больных в возрасте до 75 лет аспирин также эффективно уменьшал частоту ишемического инсульта, особенно у больных без факторов риска тромбоэмболических осложнений. В исследовании SPAF II отмечено увеличение числа геморрагических осложнений у больных старшего возраста. Полученные данные свидетельствуют о необходимости профилактической антитромботической терапии у больных МА в возрасте до 75 лет (при наличии факторов риска целесообразно использовать варфарин, а при их отсутствии – аспирин). У больных старше 75 лет относительно безопасная схема профилактики ишемического инсульта и системных тромбоэмболий пока не разработана.

Неоспоримое преимущество варфарина перед аспирином у больных с МА и перенесенным ишемическим инсультом в профилактике повторных инсультов продемонстрировало Европейское исследование (EAFT) [46], в которое было включено более 1000 больных. Уровень МНО на терапии варфарином составил 2,5–4,0; доза аспирина – 300 мг/сут. Риск ишемического инсульта в течение года в группах варфарина, аспирина и плацебо равнялся соответственно 4, 10 и 12%. По сравнению с плацебо при применении варфарина относительный риск снизился на 66%, аспирина – на 14%.

Анализ 6 исследований [40-44,46,47] указывает на большую вариабельность частоты серьезных геморрагических осложнений (от 0,2 до 2%, частота фатальных кровотечений от 0 до 0,8% в год). В исследовании SPAF II частота геморрагических осложнений при лечении варфарином у больных старше 75 лет была выше (4,2%), чем у более молодых пациентов (0,5%). Однако в Европейском исследовании (EAFT) не было отмечено ни одного случая геморрагического инсульта.

По данным Европейского исследования, уровень МНО, обеспечивающий эффективную профилактику ишемического инсульта при МА, составляет не менее 2,0. При величине этого показателя менее 2,0 риск повторных инсультов существенно увеличивался [48]. В последние годы прослеживается тенденция по оценке “мягких” режимов антикоагуляции. В иследовании SPAF III [49] у 1044 больных с МА и высоким риском развития ишемического инсульта сравнивали эффективность антикоагулянтной терапии варфарином (МНО 1,2–1,5) и аспирином (325 мг/сут) и стандартной терапии варфарином (МНО 2,0–3,0). Стандартная терапия оказалась более эффективной. Относительный риск ишемического инсульта и других тромбоэмболических осложнений во второй группе был на 77% ниже, чем в первой. Итак, оптимальная доза варфарина для профилактической терапии у больных МА до сих пор не определена, тем не менее наметилась тенденция к ее снижению. Результаты большинства исследований указывают на то, что у больных с МА и высоким риском развития тромбоэмболий МНО необходимо поддерживать на уровне не менее 2,0.

Лечение и профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии

В 1959 году Sevit и Galagher продемонстрировали эффективность антагонистов витамина К в профилактике тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных с переломами бедра. Результаты вскрытий в этом исследовании впервые убедительно подтвердили роль тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей в этиологии ТЭЛА. Гепарин и оральные АКГ являются основными средствами лечения ТГВ нижних конечностей и ТЭЛА. Оральные АКГ рассматривают как альтернативу гепарину, в основном у больных с высоким риском развития повторных ТЭЛА. В остром периоде по меньшей мере в течение 4 дней целесообразно применение гепарина, а затем присоединение оральных АКГ. После первого эпизода ТГВ нижних конечностей и ТЭЛА лечение необходимо продолжать в течение 6 мес, поддерживая МНО на уровне 2,0–2,85 [50]. Реальной альтернативой оральным антикоагулянтам в лечении ТГВ нижних конечностей и ТЭЛА являются низкомолекулярные гепарины, детально рассмотренные во второй части лекции.

Лечение инфаркта миокарда

Эффективность оральных АКГ при ИМ изучалась в конце 60-х годов в трех рандомизированных иследованиях (Medical Research Council, 1969, Bronx Municipal, 1972, Veterans Administration Cooperative, 1973). В первом и третьем из них была подтверждена эффективность оральных АКГ в профилактике инсульта и ТЭЛА, однако достоверного снижения смертности в период госпитализации обнаружено не было. Позже в 90-х годах было продолжено изучение эффективности оральных АКГ во вторичной профилактике ИМ. По данным исследования WARIS [51], варфарин в сравнении с плацебо снижал риск развития повторного ИМ (на 34%), смертность (на 24%) и частоту инсультов (на 50%). Частота тяжелых геморрагических осложнений составила 0,6% в год. A.Wintzen и соавт. [52] изучали эффективность 6-месячной терапии варфарином у больных ИМ в возрасте старше 60 лет. В этом исследовании выявлено достоверное снижение риска смерти и повторного ИМ, хотя было бы неправильным экстраполировать полученные результаты на больных других возрастных групп. В обоих иследованиях МНО поддерживали на уровне 2,7–4,8; при этом частота геморрагических осложнений в группе варфарина была выше. В исследовании ASPECT терапия варфарином в течении 37 мес привела к снижению риска развития повторного ИМ на 53%, однако не оказала достоверного влияния на общую смертность и смерность от повторного ИМ. Серьезные геморрагические осложнения встречались у 4,3% больных, получавших варфарин, и 1,1% больных группы плацебо. Частота геморрагического инсульта в группе варфарина также была выше (17 против 2 случаев соответственно).

В целом роль оральных АКГ в лечении ИМ остается неоднозначной: они эффективны, но далеко не безопасны. Применение оральных АКГ более оправдано у больных с обширным передним ИМ, внутрисердечным тромбозом, тромбоэмболическими осложнениями, мерцанием предсердий, ТГВ. МНО целесообразно поддерживать на уровне от 2,0 до 3,0. В настоящее время в Англии проводится плацебоконтролируемое исследование по первичной профилактике ИБС у пациентов с высоким риском ее развития с помощью варфарина (МНО=1,5), аспирина (75 мг/сут) или комбинации аспирина и варфарина. Возможно, это исследование докажет эффективность малых (более безопасных) доз варфарина в виде монотерапии или в комбинации с аспирином. Предварительные результаты указывают на безопасность комбинированной терапии.

Оральные АКГ у больных с протезами клапанов сердца

У больных с искусственными клапанами сердца повышен риск эмболий, которые чаще всего приводят к развитию инсульта. Риск тромбоэмболий у больных с механическими клапанами выше, чем у лиц с клапанами, изготовленными из биологических материалов. У больных с протезированным митральным клапаном эмболии встречаются чаще, чем у больных с протезами аортального клапана. Особенно высока частота эмболических осложнений у больных МА. В рандомизированных исследованиях показана эффективность варфарина в профилактике тромбоэмболий у больных с механическими протезами клапанов. МНО рекомендуют поддерживать на уровне 2,5–3,5; если на фоне терапии варфарином развиваются тромбоэмболические осложнения, целесообразно добавить аспирин (160 мг/сут) или дипиридамол (400 мг/сут). При наличии высокого риска кровотечения МНО можно поддерживать на уровне 2,0–3,0. При наличии биологических протезов клапанов варфарин также эффективен, но значительно безопаснее поддерживать МНО на уровне 2,0–3,0. Тромбоэмболические осложнения, как правило, возникают в первые три месяца после протезирования клапана, однако при наличии МА риск их сохраняется и в последующем. Поэтому кумарины всем больным назначают на 3 мес, а более длительно применяют только у пациентов с МА, тромбами в полостях сердца или эпизодами системных эмболий в анамнезе.

Риск кровотечения при применении оральных АКГ повышается при увеличении МНО, добавлении к терапии аспирина, у больных старше 65 лет, пациентов, перенесших инсульт или желудочно-кишечное кровотечение, страдающих почечной недостаточностью и анемией. На 3–8-й день лечения могут развиться некрозы кожи, причиной которых является тромбоз мелких венул и капилляров в подкожно-жировой клетчатке. Это осложнение связывают с дефицитом протеинов С и S, образование которых угнетают оральные АКГ. Антагонисты витамина К проникают через плаценту и вызывают эмбриопатии, поэтому их нельзя назначать беременным женщинам.

Заключение

За последние 40 лет в изучении механизмов тромбообразования достигнуты существенные успехи: определена роль тромбоцитов в патогенезе артериального тромбоза и изучен их рецепторный аппарат, расшифрована структура тромбина и его рецептора, тканевого фактора как инициатора процесса свертывания крови, охарактеризованы компоненты фибринолиза (тканевой активатор плазминогена и его ингибитор), функция компонентов противосвертывающей системы (протеинов С и S), коагуляционные факторы риска развития ИБС, введено понятие маркеров активации свертывания крови, с помощью которых можно диагностировать гиперкоагуляцию и фибринообразование. Морфологические и ангиографические исследования, доказавшие наличие внутрикоронарного тромбоза при острых коронарных синдромах, а также эффективность аспирина, гепарина и тромболитиков при различных формах ИБС, подтвержденная у десятков тысяч больных, стимулировали интерес исследователей к расшифровке функции тромбоцитов на молекулярном уровне и формированию концепции общих механизмов тромбообразования и пролиферации клеток и созданию препаратов, блокирующих IIb/IIIa рецепторы тромбоцитов. Синтезированы и изучаются в клинике рекомбинантный гирудин и пептиды, являющиеся прямыми ингибиторами тромбина. Ведутся исследования по созданию ингибитора пути активации тканевого фактора. Таким образом, к концу ХХ века виден результат совместной работы исследователей и врачей, которая позволила повысить продолжительность жизни больных и определила направления поиска новых антитромботических препаратов.

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда

Одним из основных направлений в лечении инфаркта миокарда является ограничение размеров очага поражения, которое определяется взаимоотношением двух факторов – потребности миокарда в кислороде и его доставки по коронарным сосудам. Соответственно, существуют и два подхода к ограничению инфаркта миокарда. Во-первых, мы может снизить потребность миокарда в кислороде. С этой целью в основном применяют b-адреноблокаторы. Во-вторых, возможно восстановление коронарного кровотока. К настоящему времени описано большое число методов, позволяющих восстановить коронарный кровоток, однако с практической точки зрения необходимо оценивать не только потенциальные возможности того или иного метода, но и реалистичность его применения. Например, в течение длительного времени некоторые кардиологи пропагандировали методику экстренного аорто-коронарного шунтирования. Теоретически это вмешательство в острую фазу инфаркта миокарда может иметь определенные преимущества, однако использование его на практике представляется нереальным. Неплохим подходом представляется экстренная баллонная ангиопластика коронарной артерии, хотя для этого необходима круглосуточная работа соответствующего отделения. Таким образом, единственным реальным в наших условиях методом восстановления коронарного кровотока является использование тромболитических препаратов.

Что дает восстановление коронарного кровотока? Прежде всего оно обеспечивает довольно эффективное сохранение сократительной функции левого желудочка, что в свою очередь приводит к снижению риска развития недостаточности кровообращения. Однако наиболее важным результатом тромболитической терапии в острую фазу инфаркта миокарда является снижение смертности, что подтверждают данные многоцентровых исследований, проведенных в разных странах мира. В связи с этим целесообразность применения тромболитических средств сегодня ни у кого не вызывает сомнения.

Показания к тромболитической терапии – это острый инфаркт миокарда, который протекает с подъемом сегмента SТ (на 2 мм хотя бы в двух грудных отведениях или на 1 мм в одном стандартном отведении).

Чем проводить тромболитическую терапию? В настоящее время имеется определенный выбор тромболитических препаратов, однако золотым стандартом остается стрептокиназа. По крайней мере результаты многих сравнительных исследований стрептокиназы и других тромболитических средств (тканевый активатор плазминогена и др.) не позволили убедительно продемонстрировать преимущество последних как в плане эффективности, так и переносимости. На протяжении последних нескольких лет стрептокиназу при остром инфаркте миокарда применяли в дозе 1,5 млн ед., причем первые 250 тыс. ед. вводили достаточно быстро в виде болюса, чтобы нейтрализовать антитела, которые имеются у каждого человека. Позднее схема применения этого препарата несколько изменилась. Если раньше всю дозу стрептокиназы рекомендовали вводить в течение 1–1,5 ч, то сейчас большинство кардиологов более эффективным считают ее введение в течение 30 мин. Второе изменение касается самой дозы препарата. Частота восстановления коронарного кровотока при применении стрептокиназы в дозе 1 или 1,5 млн ед. у пациента с массой тела не более 70 кг примерно одинаковая. Трудно сказать, приводит ли снижение дозы к уменьшению риска геморрагических осложнений, но несомненным достоинством такой терапии является более низкая стоимость. Некоторое время назад определенные надежды возлагали на локальное введение тромболитических средств непосредственно в коронарную артерию, однко сейчас этот метод не имеет практического значения. Во-первых, локальный тромболизис трудно осуществим даже в отделениях, где есть такая возможность. Во-вторых, неоправданно начинать лечение с ангиографии, так как она приводит к потере времени. И наконец, в-третьих, эффективность локальной и системной тромболитической терапии практически одинакова.

Помимо тромболитиков в острую фазу инфаркта миокарда широко применяют ацетилсалициловую кислоту. Следует учитывать, что при приеме ее внутрь действие начинается в лучшем случае через 2 ч, поэтому первую дозу (250–300 мг) лучше вводить парентерально, а уже затем переходить на поддерживающую терапию. Вопрос о целесообразности одновременного применения стрептокиназы и гепарина остается спорным. Во всяком случае последний следует назначать не более чем на 48 ч. Вводить гепарин лучше в виде длительной внутривенной инфузии, которая позволяет поддерживать стабильную концентрацию препарата в крови (первоначально вводят болюс 5–10 тыс ед.).

Чтобы оценить результаты тромболитической терапии нет необходимости прибегать к коронарной ангиографии, даже при наличии такой возможности, так как имеются достаточно надежные косвенные признаки восстановления коронарного кровообращения, прежде всего быстрая динамика ЭКГ. Наиболее информативным считают отведение, где имеется максимальный подъем сегмента ST. Если после начала введения стрептокиназы в течение 3 ч сегмент ST снизится на 50% от исходного уровня, то можно говорить о восстановлении коронарного кровотока с вероятностью 90%. Существуют и другие подходы, в частности определение динамики миокардиальных ферментов, однако они являются более сложными.

К сожалению, восстановление коронарного кровотока имеет и обратную сторону. Быстрое поступление крови к участку ишемии дает не только положительные, но и отрицательные эффекты, которые объединяют под названием реперфузионного повреждения миокарда. Одной из форм его являются желудочковые аритмии, в том числе фибрилляция желудочков, частота которой составляет около 2%. Появление подобных аритмий само по себе свидетельствует о восстановлении коронарного кровотока, хотя они, конечно, имеют больше не диагностическое, а прогностическое значение. По крайней мере очевидно, что если врач начинает тромболитическую терапию, то у него под рукой должен быть как минимум дефибриллятор. Необходимо отметить, что в мире пока не описаны случаи смерти от реперфузионных аритмий.

Когда вводить тромболитические препараты? Чем скорее восстановить коронарный кровоток после появления признаков инфаркта миокарда, тем выше будет эффект вмешательства. Было показано, что при восстановлении проходимости коронарной артерии в течение 1 ч удается спасти условно около 50% миокарда, который должен был погибнуть, в течение 2 ч – около 23%, в течение 3 ч – 13%, от 3 до 4 ч – 3–5%. После 4 ч введение тромболитиков в большинстве случаев не имеет смысла. Приведенные цифры являются ориентировочными, так как результаты тромболитической терапии зависят от многих факторов, в частности индивидуальных особенностей коллатерального кровообращения. В связи с этим при анализе большого числа наблюдения (5–10 тыс) минимальный, но статистически достоверный положительный эффект можно получить при введении тромболитических средств в более поздние сроки, например, через 6–12 ч. Однако если говорить о реальной помощи конкретному больному, то очевидна необходимость более раннего введения препаратов этой группы.

Чтобы выполнить эту задачу, необходимо резко сократить сроки госпитализации больных инфарктом миокарда. Другой возможный подход – перевод начала тромболитической терапии на догоспитальный этап. По данным международных исследований, применение тромболитических препаратов на догоспитальном этапе позволяет сократить сроки от начала болезни до начала лечения примерно на 1 ч. Сходные результаты были получены и в нашем собственном исследовании. Мы проводили коронарную ангиографию всем больным, поступавшим в отделение интенсивной терапии с диагнозом острого инфаркта миокарда. Окклюзия коронарной артерий была выявлена соответственно у 85 и 12% больных, которым не проводилась и проводилась тромболитическая терапия на догоспитальном этапе. Следует отметить, что частота восстановления проходимости коронарной артерии в последнем случае была выше, чем при введении тромболитических средств вскоре после госпитализации.

Дата добавления: 2015-10-11 | Просмотры: 274 | Нарушение авторских прав