АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Лечение. Этиотропная терапия. Важное место в патогенезе бо­ли при ДПН принадлежит гипергликемии, поэтому нор­мализация содержания глюкозы в крови может привести к

Этиотропная терапия. Важное место в патогенезе бо­ли при ДПН принадлежит гипергликемии, поэтому нор­мализация содержания глюкозы в крови может привести к существенному уменьшению боли [10, 79]. Эффект ин- сулинотерапии при лечении ДПН показан в ряде крупно­масштабных мультицентровых исследований [28, 75]. Следует помнить, что существует гликемический порог, преодоление которого запускает каскад патологических реакций и ведет к развитию и прогрессированию ДПН. Важна не только степень гипергликемии, но и ее длитель­ность. Поддержание нормогликемии в течение длитель­ного времени у больных с ДПН приводит к замедлению прогрессирования повреждения периферических нервов, что чрезвычайно важно, но не способствует быстрой лик­видации ее проявлений. В связи с этим для повышения качества жизни пациентов требуется дополнительное па­тогенетическое и симптоматическое лечение, особенно при наличии выраженного болевого синдрома.

Патогенетическая терапия. В настоящее время роль оксидантного стресса в развитии ДПН считается одной из ведущих. Логичным поэтому является применение препа­ратов, обладающих антиоксидантным действием [2, 12]. Патогенетическая терапия ДПН направлена на восста­новление пораженных нервов и включает в себя исполь­зование прежде всего а-липоевой кислоты и бенфотиами- на, а также факторов роста нервов, ингибиторов альдозо- редуктазы и протеинкиназы С, сосудистой терапии [78].

а-Липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. В ряде исследований показано, что ее применение в дозе 600 мг/день внутривенно или перо- рально в течение от 3 нед до 6 мес уменьшает в клиниче­ски значимой степени главные симптомы ДПН, включая боль, парестезии и онемение [6, 90]. В рандомизирован­ном плацебо-контролируемом 3-недельном исследовании [43] показано уменьшение выраженности ДПН и болево­го синдрома у пациентов с диабетом на фоне лечения бен- фотиамином в дозе 200—300 мг/сут. Данные об эффектив­ности и профиле безопасности позволяют рассматривать а-липоевую кислоту и бенфотиамин как препараты пер­вой линии патогенетически ориентированной терапии диабетической полинейропатии [76]. В мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях [64] 1335 паци­ентов с ДПН показано, что прием ацетил^-карнитина в дозе 1000 мг 3 раза в день в течение 6 и 12 мес значительно уменьшал интенсивность боли.

Направление патогенетической терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет про­гноз. Однако лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиниче­ским улучшением. В то же время даже при негрубой по- линейропатии может иметь место выраженный болевой синдром, очень часто являющийся ведущим фактором в снижении качества жизни пациентов, приводя к наруше­ниям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапи­ей чрезвычайно важно проводить своевременную симпто­матическую терапию НБ.

Симптоматическая терапия. Болевая форма ДПН оказывает существенное влияние на качество жизни па­циентов [57]. Несмотря на это, имеются данные, что око­ло 39% больных с СД не получают какого-либо лечения по поводу НБ [26].

Простые анальгетики и нестероидные противовоспа­лительные препараты в лечении болей при ДПН не реко­мендуются из-за их неэффективности [11, 78]. К сожале­нию, в мире более 60% больных с НБ по-прежнему полу­чают эти препараты, что чрезвычайно опасно при дли­тельном применении (осложнения со стороны желудочно- кишечного тракта, печени и крови). Основными группами препаратов для лечения НБ при ДПН являются антиде­прессанты, антиэпилептические препараты (АЭП), опио- иды и местные анестетики.

Эффективность применения трициклических анти­депрессантов (ТЦА) при лечении болевой формы ДПН показана в ряде рандомизированных плацебо-контро- лируемых исследований [51, 68]. Наиболее распростра­ненные препараты этой группы, применяемые для лече­ния болевых полинейропатий — амитриптилин и имипра- мин [5, 27]. Стандартная эффективная анальгетическая доза для амитриптилина составляет не менее 75 мг/сут, однако в ряде случаев она может достигать 100—125 мг/ сут. NNT (Number Needed to Treat, число пацентов, кото­рое должно быть пролечено для получения одного поло­жительного результата) колеблется от 1,8 до 2,6. Благодаря медленному титрованию можно уменьшить частоту и вы­раженность побочных эффектов ТЦА [10, 17], тем не ме­нее их применение ограничено выраженными побочными эффектами [51]. Поэтому лечение ТЦА лиц старше 65 лет должно проводиться с особой осторожностью, а при веге­тативной нейропатии назначение препаратов этой группы не показано [44].

В ряде исследований показана эффективность лече­ния пациентов ДПН селективными ингибиторами обрат­ного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). При лечении венлафаксином в дозе 150—225 мг/сут NNT составило 4,6 (2,9—10,6) [62, 67], дулоксетином в дозе 60— 120 мг/сут — 5,2 (3,7—8,5) [39, 59]. Следует отметить, что более низкие дозы венлафаксина ингибируют только об­ратный захват серотонина, более высокие — и обратный захват норадреналина. Зависящее от дозы действие этого лекарственного средства поддерживает гипотезу о том, что уменьшающий боль эффект зависит в большей степе­ни от активации нисходящих норадренергических систем. Наблюдалось относительно низкое количество побочных эффектов, среди которых ведущими были сонливость и тошнота, и только у очень малого количества пациентов наблюдались сердечные аритмии [62]. При сравнении эф­фективности, безопасности и толерантности венлафакси- на и имипрамина было зарегистрировано значительное уменьшение интенсивности боли (по сравнению с плаце­бо) в течение 4-недельного периода увеличения доз дан­ных препаратов, причем различий в частоте возникнове­ния побочных эффектов обнаружено не было. В группе больных, принимавших венлафаксин, чаще наблюдалась общая слабость, в то время как ксеростомия и потоотделе­ние были ведущими симптомами у пациентов, лечивших­ся имипрамином [67]. Таким образом, венлафаксин — эффективное, безопасное, хорошо переносимое, лекар­ственное средство при лечении ДПН. Наступление про­тивоболевого эффекта отмечается уже на 2-й неделе тера­пии [47]. В трех мультицентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях [39, 59, 83] длительностью 12—13 нед показана эффективность применения дулоксе- тина в дозе от 60 до 120 мг/сут у больных с ДПН; обнару­жено 50% снижение интенсивности боли при лечении дулоксетином (вне зависимости от применяемой дозы) у 41% больных по сравнению с 24% пациентов, принимав­ших плацебо. При этом NNT составил 5,1 (3,9—7,3). По­бочные эффекты в виде умеренной тошноты, сонливости, запоров, сухости во рту встречались достоверно чаще при использовании дулоксектина (15%) по сравнению с пла­цебо (8%). Побочные эффекты усиливались при увеличе­нии дозы дулоксетина. Также показана эффективность и безопасность применения дулоксетина при длительной (52 нед) терапии ДПН [81, 84].

Для лечения НБ широко применяются антиэпилеп­тические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фе- нитоин, топирамат, вальпроаты, зомизамид [45]. В недав­нем двойном слепом 16-недельном исследовании показа­на эффективность применения окскарбазепина в дозе 300—1800 мг/сут (NNT 5,9 (3,2—42,2)) при лечении боле­вой ДПН [29]. При лечении болевой формы ДПН показа­на также высокая эффективность и безопасность ламо- триджина [48]. При лечении ламотриджином больных СД с болевой формой нейропатии NNT составило 4,0 (2,1— 42) [32]. В одном рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 53 больных диабетом, был об­наружен сравнимый эффект при лечении болевой ДПН ламотриджином и амитриптилином при меньшем коли­честве побочных эффектов у ламотриджина [46]. Также показано, что топирамат является таким же эффективным препаратом, как и другие средства, используемые для ле­чения болевой ДПН, хотя его действие наступает медлен­нее, чем у прегабалина [58, 72].

Среди антиконвульсантов, применяемых при лече­нии болевой ДПН, наиболее эффективными являются га- бапентин (нейронтин) в дозе от 1200 до 3600 мг/сут и пре- габалин (лирика) в дозе от 150 до 600 мг/сут [16, 18, 34, 61, 65, 73]. В 8-недельном мультицентровом исследовании, включавшем 165 больных диабетом с болевой нейропати- ей, у 60% пациентов, принимавших габапентин в дозе 3600 мг/сут, наблюдалось умеренное уменьшение интен­сивности боли по сравнению с 33% больных, принимав­ших плацебо. Самыми частыми (23% больных) побочны­ми эффектами были головокружение и сонливость. Об эффективности и безопасности прегабалина сообщалось в обобщающем анализе 11 исследований длительностью от 5 до 13 нед [35], включавших в себя 1510 больных с бо­левой формой ДПН. Уменьшение боли > 50% наблюда­лось у 47% больных, принимавших прегабалин в дозе 600 мг/сут, у 39% — по 300 мг/сут, у 27% — по 150 мг/сут и у 22% принимавших плацебо. NNT для различных доз пре­габалина составило 4,0, 5,9 и 12,0 соответственно. Самы­ми частыми побочными эффектами являлись головокру­жение (22%), сонливость (12,1%), периферический отек (10%), головная боль (7,2%), увеличение массы тела (5,4%). Механизм действия габапентина, по-видимому, основан на способности связываться с а₂6-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов. Это приводит к торможению притока ионов Са²⁺ к нервным окончани­ям и, следовательно, снижает выброс глутамата и субстан­ции Р из пресинаптических терминалей, что сопровожда­ется снижением возбудимости ноцицептивных нейронов в спинном мозге (десенситизация). Препарат также воз­действует на NMDA-рецепторы, снижает активность на­триевых каналов, а также увеличивает синтез ГАМК. Га- бапентин является достаточно эффективным препаратом при болевых формах ДПН (NNT — 3,7), в то же время ха­рактеризуясь относительно невысокой частотой и выра­женностью побочных эффектов в виде седации, голово­кружения, слабости [85, 86]. Действие прегабалина по своему механизму близко к действию габапентина [70], однако прегабалин имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает предсказуемость изменений концентра­ции препарата в плазме крови при изменении дозы [41]. Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой (90%) биодоступностью по сравнению с габа- пентином (33—66%). Вследствие этого препарат эффекти­вен в меньших дозах и обладает меньшей частотой и вы­раженностью побочных эффектов, особенно седации. Однако его эффективность несколько ниже — NNT со­ставляет 4,2 [61].

A. O'Connor и соавт. [54] провели сравнительную оценку эффективности и стоимости лечения болевой ДПН дезипрамином (100 мг/сут), габапентином (2400 мг/ сут), прегабалином (300 мг/сут) и дулоксетином (60 мг/ сут). Результаты анализа показали, что лечение дезипра­мином и дулоксетином было более эффективным и менее дорогим по сравнению с габапентином и прегабалином. В отличие от ТЦА и некоторых антиконвульсантов прием дулоксетина не вызывает увеличение массы тела.

Использование опиоидов для лечения болевых син­дромов возможно только при отсутствии эффекта от дру­гих препаратов. Среди опиоидов наиболее эффективными при лечении болевой ДПН оказались оксикодон в дозе 37—60 мг/сут (NNT 2,6 (1,9—4,1)) [38, 82] и трамадол (пре­парат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным ^-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина) в дозе 200—400 мг/сут (NNT 3,4 (2,3—6,4)) [42, 66]. Препараты этого класса являются болеутоляющими, но вызывают в организме чрезвычайно выраженные и опасные побочные эффекты. Поэтому они не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН.

Антагонист NMDA-рецепторов мемантин оказался неэффективным при лечении ДПН [63], в то время как слабый антагонист NMDA-рецепторов декстрометорфан показал эффективность в двух небольших исследованиях [53, 63]. В одном небольшом рандомизированном плацебо- контролируемом исследовании сообщается об эффектив­ности леводопы при лечении больных с ДПН [33].

Оральный аналог лидокаина антиаритмический пре­парат мексилетин, несмотря на доказанную эффектив­ность, используется очень ограниченно, в качестве препа­рата последней линии из-за риска нарушения ритма, раз­вития агранулоцитоза и потенциальной гепатотоксично- сти [55]. К местным анестетикам, применяемым при лече­нии нейропатической боли относятся кремы, гели и пла­стыри (версатис) с 5% содержанием лидокаина или пре-параты на основе экстрактов жгучего перца (капсаицин). В ряде исследований применение этих препаратов было эффективным для лечения болевой формы ДПН [7, 10].

В заключение этого раздела заметим, что амитрипти- лин и нортриптилин рекомендованы для лечения болевой ДПН как препараты первого выбора в Великобритании. Амитриптилин является привилегированным средством Американской диабетической ассоциации, несмотря на его выраженные побочные эффекты [22]. Тем не менее ни одно лекарственное средство нельзя рассматривать в ка­честве единственного препарата первой линии для лече­ния болевой ДПН [24]. Нередки ситуации, когда приме­нение любого из перечисленных выше средств оказывает­ся недостаточно эффективным и возникает потребность в комбинации препаратов.

Нефармакологические методы лечения. Физические методы лечения ДПН включают гипербарическую окси- генацию (1,2—2 атм), фото-, магнитотерапию, электро­форез, диадинамические токи, электростимуляцию паре- тичных мышц, чрескожную электронейростимуляцию, иглорефлексотерапию. Противопоказанием к их приме­нению является тяжелое состояние больного, обуслов­ленное соматической патологией, и/или тяжелая деком­пенсация метаболизма. Показана высокая эффектив­ность 3-дневной высокочастотной стимуляции мышц при лечении ДПН [60]. Частотно-модулированная элек­тромагнитная стимуляция нерва (курс 10 процедур в те­чение 3 нед) приводила к значительному уменьшению боли по сравнению с плацебо-стимуляцией [21]. Умень­шение выраженности нейропатических симптомов было зарегистрировано у больных диабетом после курса моно­хроматического инфракрасного облучения [56]. Показа­на высокая эффективность электростимуляции спинного мозга, используемой для лечения болевой формы ДПН [25]. Как правило, имплантацию стимуляторов произво­дят у пациентов с рефрактерными к фармакотерапии бо­левыми синдромами.

Таким образом, различная эффективность применяе­мых медикаментозных и немедикаментозных средств по­зволяет сделать заключение о необходимости индивиду­ального подхода и обязательной патогенетической на­правленности лечения ДПН, при разработке которого важно учитывать все известные патогенетические меха­низмы клинических проявлений заболевания. При лече­нии болевых форм ДПН только комплексный подход (со­четание патогенетической и симптоматической терапии) может дать максимальный клинический эффект и улуч­шить качество жизни пациентов.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 456 | Нарушение авторских прав