АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Синтез инсулина

Инсулин синтезируется в начале в виде предшественника – препроинсулина (это полипептидная цепь), неактивная форма.

про

пре

Рис. 1. Строение препроинсулина

Препроинсулин синтезируется на рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума. Состоящая из 23 аминокислот гидрофобная лидерная последовательность (пре-фрагмент) направляет молекулу-предшественник в цистерну эндоплазматического ретикулума и там отделяется. Активация осуществляется следующим образом: под действием специфических гидролитических ферментов удаляется пре-последовательность. В результате образуется молекула проинсулина, принимающая конформацию, необходимую для образования нужных дисульфидных мостиков. В шероховатом ЭПС происходит образование дисульфидных мостиков и складывание молекулы. Молекула проинсулина имеет следующее строение, считая от аминоконца:

В-цепь – С-пептид (от англ. Connecting - связующий) – А-цепь.

После этого молекула проинсулина переносится в аппарат Гольджи, где начинаются Протеолиз и упаковка в секреторные гранулы. В аппарате Гольджи удаляется про-последоваетльность (пептид С) под действием гидролитических ферментов и образуется молекула активного инсулина, состоящего из двух цепей А и В и С-пептид. Активный инсулин образуется при высокой активности гидролитических ферментов.

Семейная проинсулинемия – т.е. эти ферменты малоактивны или неактивны.

Активный инсулин накапливается вместе с пептидом С в секреторных гранулах клеток у биологических мембран. Созревание гранул продолжается по мере продвижения по цитоплазме в направлении плазматической мембраны. Как проинсулин, так и инсулин соединяются с цинком, образуя димеры и гексамеры. В этих же секреторных гранулах вместе с активным инсулином накапливается и контринсулярный фактор β-клеток (амилин). Зрелые гранулы сливаются с плазматической мембраной, и инсулин и С-пептид секретируются во внеклеточную жидкость в результате экзоцитоза. После секреции в кровь олигомеры инсулина распадаются. Т_½ инсулина в плазме крови составляет 3-10 мин, С-пептида – около 30 мин. Разрушение инсулина происходит под действием фермента инсулиназы в основном в печени и в меньшей степени в почках.

Рисунок 2. Структурные компоненты β-клетки поджелудочной железы, участвующие в индуцированных глюкозой биосинтезе и секреции гормона.

Амилин – это пептид, содержащий 37 остатков аминокислот. Его функции: ↓ ответ β-клеток на глюкозу (т.е. ↓ чувствительность).

Секрецию и синтез инсулина стимулирует 2 фактора:

- ↑ концентрации глюкозы в крови – это главный физиологический стимул секреции инсулина. Пороговой для секреции инсулина является концентрация глюкозы натощак 80-100 мг%, а максимальная реакция достигается при концентрации глюкозы 300-500 мг%. Секреция инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы носит двухфазный характер.

Рисунок 3. Двухфазный характер секреции инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы в плазме крови.

Немедленный ответ, или первая фаза реакции, начинается в пределах 1 мин после повышения концентрации глюкозы и продолжается в течение 5-10 мин. Затем наступает более медленная и продолжительная вторая фаза, обрывающаяся сразу после удаления глюкозного стимула. Наличие двух фаз ответной реакции инсулина отражает существование двух различных внутриклеточных компартментов, или пулов, инсулина.

- действие холинергических нервов, которые подходят к островкам Лангерганса.

Только секрецию стимулирует:

-↑ концентрации свободных аминокислот в крови (лейцин, аргинин);

- действие гормонов кишечной группы (желудочный ингибирующий полипептид, холецистокинин, ВИП, секретин, гастрин). Они реагируют на скорость изменения концентрации глюкозы в плазме. При пероральном введении глюкозы происходит гораздо более сильная стимуляция инсулина, чем при внутривенном введении.

Предполагается 2 разных механизма регуляции глюкозой секреции инсулина. Согласно одной гипотезе, глюкоза взаимодействует с рецептором, локализованным вероятно на поверхностной мембране β-клетки, что приводит к активации механизма секреции. Вторая гипотеза исходит из того, что в стимуляции секреции инсулина участвуют внутриклеточные метаболиты или скорость таких метаболических путей, как ПФШ, ЦТК или гликолиз.

В крови имеются 2 формы инсулина: свободный и связанный с белками крови (α2-глобулин, трансферрин).

Свободный инсулин обладает способностью действовать только на мышцы и соединительные ткани.

Связанный инсулин преимущественно на жировую клетчатку.

Ответная реакция β-клетки на стимуляцию может осуществляться в 2 фазы:

1. Быстрая – через 2-5 минут после стимула. Характеризуется резким ↑ уровня инсулина крови за счёт освобождения инсулина из секреторных гранул. Также быстро уровень инсулина ↓.

2. Если стимуляция продолжается, то наступает вторая фаза – характеризуется длительным плавным подъёмом уровня инсулина крови из-за увеличения инсулина (синтез) и поступления его в кровь.

Строение рецептора инсулина:

Они располагаются на инсулин-зависимых тканях. Это высокомолекулярный гликопротеидный комплекс, состоящий из 4 субъединиц: 2 α-цепи и 2 β-цепи. В пространстве эти цепи жёстко связаны S-S мостиками. На поверхности инсулинзависимых клеток располагаются 2 α-цепи. β-цепи пронизывают всю толщу мембраны и удалены друг от друга, часть цепи обращена в цитоплазму. α-цепи предназначены для контакта с активным инсулином. β-цепи могут проявлять ферментную активность только тогда, когда к α-цепи присоединён активный инсулин. Активные центры в β-цепи располагаются на участках, расположенных в сторону цитоплазмы. В момент контакта с гормоном проявляет свойства фермента тирозинкиназы. Т.е. β-цепи рецептора инсулина обладают способностью катализировать процесс аутофосфорилирования, но только на участках, содержащих тирозин. После фосфорилирования этот рецептор резко ↑ свою активность и он приобретает возможнотсь фосфорилировать цитоплазматические белки – ферменты и многие из них в этот момент времени соединены с белком-посредником IRS-I, затем запускается каскад реакций и реализуются биологические эффекты инсулина.

В результате этого на β-субъединицах существуют участки, в которых преимущественно располагаются радикалы серина, они могут также фосфорилироваться, но к радикалу серина присоединяется остаток фосфорной кислоты только тогда, когда на клетку действуют гормоны-антагонисты инсулина по биологическому эффекту (в это время инсулин ещё не взаимодействует с рецепторами клетки).

Обычно гормоны-антагонисты инсулина реализуют свои эффекты через систему ц-АМФ и запускают каскад фосфорилировнаия белков (в том числе и ферментов) и фосфорилируются участки серина. Это приводит к тому, что β-субъединицы резко изменяют свою конформацию. Т.к. β-субъединицы очень жёстко и прочно связаны с α-субъединицами, то это конформационное изменение передаётся и на α-субъединицы и они меняют свою форму в пространстве, следовательно абсолютно невозвможно инсулину контактировать с рецептором.

Рисунок 4. Связь между рецептором инсулина и его действием.

Контррегуляция осуществляется по 2 местам:

1. рецептор;

2. Белок S-6 рибосом, где имеются 2 участка и они могут фосфорилироваться:

- под действием инсулина (т.е. контакт инсулина с рецептором приводит к ↑ скорости синтеза белка на рибосомах);

- при действии на клетку гормонов-антагонистов (ц-АМФ ↑) фосфорилируются участки и скорость биосинтеза белка резко ↓.

Инсулин, в отличие от всех гормонов, может работать с использованием всех трёх механизмов действия гормона на клетку.

Можно выделить 4 группы эффектов по временному параметру:

1. очень быстрые – несколько секунд;
2. быстрые – несколько минут;
3. медленные – от нескольких минут до 1 часа;
4. очень медленные – от нескольких часов до нескольких суток.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 684 | Нарушение авторских прав