АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Тиенопиридиновые производные

Представленные ограничения аспирина послужили основанием для поисков, производства и внедрения в клиническую практику новых классов антитромбоцитарных средств, одними из представителей которых явились тиенопиридиновые производные -тиклопидин (тиклид) и клопидогрель (плавике), блокирующие активацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, путём селективной и необратимой ингибиции соединения этого агониста с его тромбоцитарными рецепторами, в результате чего нарушается АДФ-зависимая активация ГК IIb/IIla комплекса - главного рецептора фибриногена, представленного на тромбоцитарной поверхности.

В таблице № 6 представлены фармакологические эффекты тиклида и плавикса.

Таблица № 6. Фармакологические эффекты тиклида и плавикса. " Ингибиция агрегации тромбоцитов, индуцированной:

- АДФ;

Коллагеном;

- Тромбоцитарным активирующим фактором;

Адреналином;

Тромбином;

Арахидоновой кислотой. Уменьшение освобождения серотонина из тромбоцитов;

Уменьшение агрегации эритроцитов;

Увеличение времени кровотечения.

Тиклопидин (Тиклид - “Sanofl”, Франция)

Тиенопиридиновый дериват тиклопидин (Тиклид, “Sanofl”, Франция) является мощным антиатромбоцитарным средством. Его широкое применение в клинической практике берет начало с 1978 г. Результаты многочисленных клинических исследований продемонстрировали высокую клиническую эффективность препарата при различных заболеваниях, обусловленных атеросклеротическими поражениями сосудов и процессами тромбозирования. В связи с отсроченностью начала действия тиклида и невозможностью его в/в применения, использование препарата в ургентных ситуациях лимитировано. Однако, в некоторых исследованиях было показано, что увеличение дозировки препарата до 1000 мг/сут или комбинация его с аспирином позволяет существенно ускорить начало антитромбоцитарного эффекта.

В 1994 г. опубликованы результаты крупного метаанализа более 140 рандомизированных исследований, охватывающих около 100.000 больных и посвященных оценке эффективности антитромбоцитарной терапии. В анализируемых исследованиях использовались различные режимы, включающие самостоятельное применение аспирина, комбинации аспирина с дипиридамолом, самостоятельное применение сульфинпиразона и самостоятельное применение тиклопидина. В выводах проведенного метаанализа отмечается, что все указанные выше антитромбоцитарные режимы оказывали хороший клинический эффект, характеризовавшийся 20-40% уменьшением частоты развития первичных или повторных ИМ, инсультов, преходящих нарушений мозгового кровообращения (ПНМК), окклюзионных поражений периферических артерий. Не было установлено заметных различий между аспирином и тиклопидином в уменьшении частоты развития первичных или повторных ИМ, инсультов, ПНМК и окклюзионных поражений периферических артерий. Однако в сообщениях последних лет отмечается высокая эффективность тиклида при острых коронарных синдромах, коронарной ангиопластике и аортокоронарном шунтировании как при его самостоятельном применении, так и в комбинации с аспирином. При этом эффективность тиклида оказалась выше таковой при самостоятельном применении аспирина.

Приблизительно 80 - 90% тиклопидина абсорбируется в тонком кишечнике. Препарат интенсивно метаболизируется в печени. Время полувыведения единственной дозы тиклопидина составляет 7-19 часов, а при повторном применении препарата - 29 - 98 часов. Препарат выводится главным образом почками (60 - 70%) и кишечником (около 25%).

Общепринятая дозировка тиклопидина составляет 500 мг/сут (двукратный прием препарата по 250 мг вместе с приемом пищи).

Лечение тиклопидином проводится длительно (месяцы, годы). Продолжительность терапии определяется особенностями клинической ситуации.

Лечение тиклопидином сопряжено с риском развития побочных эффектов, среди которых наиболее серьезным является нейтропения, наблюдаемая в 0,9 - 2,4% случаев. В большинстве случаев нейтропения развивается в первые три месяца применения тиклопидина и обычно (но не всегда) носит обратимый характер. Кроме того, в редких случаях возможно развитие апластической анемии, тромбоцитопении и агранулоцитоза. В связи с описанными побочными эффектами при лечении тиклопидином необходим регулярный контроль за уровнями лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулой (не менее 1""' раза в неделю в первые 3 месяца, а в последующем - 1 - 2 раза в месяц).

Наиболее частым побочным эффектом тиклида является диарея, частота которой составляет 12,5 - 22%. При приеме препарата с пищей существенно уменьшается частота её развития. При лечении тиклопидином также возможно развитие и других побочных эффектов, включающих кожную сыпь, диспептические явления, нарушение функции печени, повышение уровней сывороточного холестерина и триглицеридов.

Тиклид не рекомендуется применять при тяжелых нарушениях функции печени, а также при состояниях, характеризующихся нарушением свертывания крови. При почечной недостаточности следует уменьшать дозировки тиклида. Противопоказано применение тиклида в комбинации с пероральными антикоагулянтами.

Клопидогрель (Плавике, “Sanofl”, Франция)

Довольно широкий спектр побочных эффектов, в том числе и жизнеопасных, развивающихся при применении тиклида, послужил основанием для интенсивных поисков эффективного антитромбоцитарного средства из семейства тиенопиридинов, имеющего меньшую частоту и тяжесть побочных эффектов, что и привело к синтезу клопидогреля (плавикса).

На различных моделях артериального типа тромбоза продемонстрирована дозо-зависимая мощная антитромботическая активность плавикса, превосходящая в приблизительно в 50 раз таковую у тиклопидина и почти в 100 раз - у аспирина.

Синтез клопидогреля, обладающего мощным антитромбоцитарным действием и существенно меньшей частотой побочных эффектов, чем у аспирина и тиклопидина, по мнению многих клиницистов, явился важным этапом в повышении эффективности антитромбоцитарной терапии и снижении частоты ее осложнений.

Плавике назначается один раз в сутки перорально по одной таблетке, содержащей 75 мг клопидогреля. Такая доза рекомендуется независимо от пола, возраста и массы тела больных. Принимать препарат можно с приемом пищи или в промежутках. Продолжительность лечения плавиксом определяется особенностями клинической ситуации.

После перорального приема плавике быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и метаболизируется. Препарат выводится из организма преимущественно с мочой и калом.

Значимое (на 24%) угнетение АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов выявляется уже через 2 часа после приема 75 мг клопидогреля. Максимальное угнетение АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов (на 49 - 60%) достигается на 3 - 7 дни приема плавикса.

Не рекомендуется одновременное применение плавикса с пероральными антикоагулянтами в связи с увеличением риска кровотечений. С осторожностью следует применять плавике с нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП) и, в частности с аспирином, в связи с возможным повышением риска Желудочно-кишечных кровотечений.

Назначение плавикса противопоказано больным с тяжелыми поражениями печени. С осторожностью и в меньших дозировках его следует применять больным с умеренной и выраженной почечной недостаточностью.

Клинические Исследования подтвердили экспериментальные данные, что плавике является мощным антитромбоцитарным агентом, оказывающим выраженный антиагрегационный эффект непосредственно после применения и сохраняющий его, по крайней мере, в течение 48 часов.

Реальные доказательства высокой эффективности клопидогреля и низкой частоты побочных эффектов, развивающихся при его применении, были получены в крупномасштабном рандомизированном многоцентровом двойном слепом исследования (аббревиатура CAPRIE), результаты которого опубликованы в 1996 г. Целью исследования явилось проведение сравнительной оценки клинической эффективности плавикса (суточная дозировка составляла 75 мг) и.аспирина (суточная дозировка составляла 325 мг) в трех категориях больных: 1) перенесших ишемический инсульт; 2) перенесших ИМ и 3) больных с атеросклеротическими поражениями периферических артерий, проявляющимися клинически перемежающей хромотой и нарушением трофики.

“Группу плавикса” составили 9599 больных, “группу аспирина” - 9586. Сроки наблюдения были от 1 года до 3 лет (средний срок - 1,9 года).

Преимущество плавикса над аспирином проявлялось уже на ранней стадии лечения и нарастало в последующем. Как показано на рисунке № 4, в “группе плавикса” наблюдалось снижение частоты относительного риска развития ишемических инсультов на 5,2%, ИМ -на 19,2%, сосудистой смерти на 7,6% и общего числа сосудистых катастроф на 8,7% по сравнению с “группой аспирина”.

Исследование CAPRIE показало хорошую переносимость и Относительную безопасность клопидогреля. Частота и тяжесть побочных эффектов в “группе аспирина” оказались значимо выше, чем в “группе плавикса”.

В целом, по данным исследования CAPRIE, 1) применение плавикса (клопидогреля) в дозе 75 мг/сут характеризовалось довольно хорошей переносимостью, относительной безопасностью и высокой клинической эффективностью, превышающей таковую у аспирина; 2) использование плавикса в суточной дозе 75 мг является эффективным средством предотвращения ИМ, повторных ишемических инсультов и сосудистой смерти.

Учитывая описанные выше преимущества клопидогреля над аспирином, как в отношении эффективности, так и безопасности, доказанные в фундаментальном исследовании CAPRIE, представляется важным внедрение этого мощного антитромбоцитарного препарата в широкую клиническую практику. Серьезным дополнительным аргументом этому является, по нашему мнению, опубликованный в 1999 г. сравнительный анализ данных об эффективности аспирина в исследовании CAPRIE с таковыми у 12931 больного провинции Саскатчеван (Канада) с аналогичными патологическими состояниями, получавших аспирин по рекомендациям практикующих врачей (Actual Practice Rates Analysis - аббревиатура CAPRA). Как показано на рис. № 5, риск развития повторных сосудистых катастроф, включающих сосудистую смерть, инсульты и ИМ, у больных из провинции Саскатчеван, оказался выше чем у больных в исследовании CAPRIE.

Риск развития сосудистых катастроф (количество катастроф на 100 пациентов в год)

Примечание: темные столбики - исследование CAPRIE (больные, получавшие аспирин); светлые столбики - больные штата Саекатчеван, получавшие аспирин.

Рис. № 5. Частота сосудистых катастроф среди больных штата Саскатчеван, получавших аспирин и среди больных, получавших аспирин в исследовании CAPRIE.

Приведенный нами анализ CAPRA убедительно показывает, что в общеклинической практике риск развития общего числа сосудистых катастроф, сосудистой смерти, ишемических инсультов и ИМ у больных, перенесших ранее инсульты и ИМ или страдающих атеросклерозом периферических артерий, и принимающих с профилактической целью аспирин, существенно выше, чем в контролируемом исследовании CAPRIE в группе больных, получавших аспирин. Учитывая преимущества клопидогреля над аспирином, продемонстрированные в исследовании CAPRIE, очевидно, реально ожидать более высокую эф4зективность клопидогреля в общей практике у больных с обсуждаемыми патологическими состояниями, которая, по мнению авторов анализа CAPRA, будет превосходить таковую в исследовании CAPRIE.

Таким образом, плавикс (клопидогрель) рассматривается сегодня как мощный, относительно безопасный и перспективный антитромбоцитарный агент, оказывающий существенный антиагрегационный эффект, увеличивающий время кровотечения и снижающий вязкость крови, что убедительно обосновывает его применение при атеросклеротических и тромботических процессах в различных бассейнах циркуляции.

Данные о высокой клинической эффективности и безопасности плавикса служат основанием для широкого использования препарата как для вторичной профилактики сосудистых катастроф в различных бассейнах циркуляции, так и лечения развившихся тромбозов в этих бассейнах. Сегодня плавикс занял достойное место в кардиологической практике. Его применение при ОКС, коронаропластике и аортокоронарном шунтировании, а также для первичной и вторичной профилактике ИМ, характеризуется высокой эффективностью и безопасностью.

Получены данные о способности плавикса и тиклида (при самостоятельном применении или в комбинации с аспирином) существенно снижать частоту реокклюзий, нередко развивающихся у больных с острым ИМ после успешных медикаментозных реперфузий.

Таким образом, применение тиклида или плавикса показано при всех клинических ситуациях, где рекомендуется аспирин (см. таблицу № 4), но имеются противопоказаниея к его применению или непереносимость, или недостаточная эффективность. Учитывая более мощный антитромбоцитарный потенциал и безопасность плавикса, его применение при ОКС, а также для вторичной профилактики ИМ в группах высокого риска более предпочтительно, чем аспирина. Эксперты Ассоциации Кардиологов США считают, что применение тиклида и плавикса в определенной мере позволит разрешить проблему реокклюзий, развивающихся после успешных медикаментозных реперфузий у больных с ИМ. Учитывая довольно низкую эффективность аспирина в профилактике ТЭО у больных с ФП и серьёзные ограничения в использовании пероральных анти коагулянтов, считаем обоснованным рекомендовать для профилактики формирования тромбов в предсердиях и ТЭО в данной клинической ситуации мощные антитромбоцитарные препараты тиклид или плавике.

Для окончательного решения этой проблемы необходимо проведение контролируемых исследований, посвященных сравнительной оценке эффективности пероральных антикоагулянтов и плавикса или тиклида в профилактике ТЭО у больных с ФП. Однако сегодня уже имеется достаточные основания рекомендовать плавике или тиклид больным с ФП с целью профилактики формирования тромбов в предсердиях и ТЭО, где по каким-либо причинам невозможно использование пероральных анти коагулянте в.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 472 | Нарушение авторских прав