АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы (рис. 4.6), препятствуя действию на них медиатора (норадреналина), а также циркулирующих в крови катехоламинов (табл. 4.4). Синтез норадреналина адреноблокаторы не угнетают.

Рис. 4.6. Основная направленность действия адреноблокаторов и симпатолитиков (приведены только постсинаптические адренорецепторы).

Таблица 4.4. Некоторые эффекты средств, влияющих на адренорецепторы¹

Продолжение табл.

¹ В скобках указаны подтипы рецепторов.

² Особенно при глаукоме.

³ Механизм гипотензивного действия β-адреноблокаторов включает ряд компонентов (см. главу 14.5).

4.2.1. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ α -АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (α -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Наличие у веществ α-адреноблокирующего эффекта легко обнаруживается по их способности уменьшать прессорное действие адреналина или извращать его. Последнее проявляется в том, что на фоне действия α-адреноблокаторов адреналин не повышает артериальное давление, а снижает его. Это связано с тем, что на фоне блока α-адренорецепторов проявляется эффект стимулирующего влияния адреналина на β-адренорецепторы сосудов, что сопровождается их расширением (снижается тонус гладких мышц). К синтетическим препаратам, блокирующим α₁- и α₂-адренорецепторы, относятся фентоламин и тропафен.

Фентоламин (регитин) - это производное имидазолина. Характеризуется выраженным, но кратковременным α-адреноблокирующим действием (10-15 мин при внутривенном введении). Снижает артериальное давление, что обусловлено его α-адреноблокирующим и миотропным спазмолитическим действием. Вызывает тахикардию (отчасти за счет блока пресинаптических α₂-адренорецепторов). Повышает моторику желудочно-кишечного тракта, увеличивает секрецию желез желудка.

На гипергликемический эффект адреналина фентоламин почти не влияет. Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо. Выделяются фентоламин и его метаболиты почками.

Тропафен относится к сложным эфирам тропина. Сочетает в себе достаточно высокую α-адреноблокирующую активность и некоторые атропиноподобные свойства, в связи с чем вызывает понижение артериального давления и тахикардию. Тропафен является антагонистом α-адреномиметиков. Отличается довольно продолжительным α-адреноблокирующим действием (измеряется часами) и превосходит в этом отношении фентоламин и дигидрированные алкалоиды спорыньи.

К полусинтетическим препаратам относятся дигидрированные алкалоиды спорыньи - дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от естественных более выраженным α-адреноблокирующим эффектом, отсутствием стимулирующего влияния на миометрий (небеременной матки), меньшим сосудосуживающим действием и более низкой токсичностью.

В медицинской практике препараты, блокирующие α₁- и α₂-адренорецепторы, используют сравнительно редко. Наиболее важным эффектом а-адреноблокаторов является расширение периферических сосудов. С этим связано их применение при различных нарушениях периферического кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно и др.), в том числе при шоке (геморрагическом, кардиогенном), для которого типичен спазм артериол. Закономерно назначение а-адреноблокаторов при феохромоцитоме¹. Иногда а-адреноблокаторы применяют при гипертензивных кризах.

¹ Феохромоцитома (опухоль мозгового слоя надпочечника) продуцирует большие количества адреналина, что ведет к значительному повышению артериального давления.

Рассмотренные препараты блокируют как пост-, так и пресинаптические α-адренорецепторы (α ₁ и α₂). Следует учитывать, что блок пресинаптических а₂-адренорецепторов нарушает физиологическую ауторегуляцию высвобождения медиатора норадреналина. В результате нарушения отрицательной обратной связи происходит его избыточное высвобождение, способствующее восстановлению адренергической передачи. Последнее объясняет недостаточную стабильность блока постсинаптических α₁-адренорецепторов при использовании антагонистов неизбирательного действия (блокаторов α₁- и α₂,-адренорецепторов). Выраженная тахикардия также является результатом повышенного высвобождения норадреналина. С этой точки зрения, для практической медицины более интересны адреноблокаторы, действующие преимущественно на постсинаптические α₁-адренорецепторы. Благодаря функционирующим пресинаптическим α₂-адреноре- цепторам сохраняется механизм отрицательной обратной связи и, следовательно, повышенного выделения норадреналина не происходит. При этом блок постсинаптических α₁-адренорецепторов становится более длительным. Кроме того, не возникает выраженной тахикардии (рис. 4.7).

К препаратам, обладающим преимущественным влиянием на постсинаптические α₁-адренорецепторы, относится празозин. По α₁-адреноблокирующей активности он превосходит фентоламин примерно в 10 раз. Основной эффект празозина - понижение артериального давления. Этот эффект обусловлен снижением тонуса артериальных и в меньшей степени венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца. Частота сердечных сокращений изменяется

Рис. 4.7. Локализация действия α-адреноблокаторов.

НА - норадреналин; α - α-адренорецепторы; β - β-адренорецепторы.

Плюс - стимулирующее действие; минус - угнетающее действие.

мало (возможна небольшая тахикардия). Имеются данные об ингибирующем влиянии празозина на фосфодиэстеразу.

Препарат эффективен при введении внутрь. Действие его наступает через 30- 60 мин и сохраняется в течение 6-8 ч.

Применяют празозин в качестве антигипертензивного средства; назначают обычно внутрь.

α₁-Адреноблокаторы (тамсулозин, теразозин, альфузозин и др.) используют также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Преимущественным действием на α_1A-адренорецепторы предстательной железы обладает тамсулозин (омник). В отличие от других α₁-адреноблокаторов тамсулозин лишь в незначительной степени влияет на системную гемодинамику.

Известны следующие разновидности α₁-адренорецепторов: α_1Α, α_1Β и α_1D¹. α_1A-Адренорецепторы участвуют в регуляции сокращений гладких мышц предстательной железы, а α_1Β - сокращений гладких мышц сосудов. Из общего числа α₁-адренорецепторов в предстательной железе человека 70% относится к подтипу α_1Α. Аффинитет тамсулозина к последним в 7-38 раз больше, чем к α_1B-адреноре- цепторам. Блокада α_1A-адренорецепторов снижает тонус гладких мышц предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части мочеиспускательного канала. Это приводит к увеличению скорости тока мочи и в целом к улучшению ее оттока из мочевого пузыря.

Тамсулозин принимают внутрь один раз в сутки. Всасывается почти полностью. Метаболизируется в печени. Выделяются препарат и метаболиты почками (лишь 10% в неизмененном виде). t_1/2 = 12-19 ч. Из побочных эффектов возможны головокружение, нарушение эякуляции, головная боль, сердцебиение и др.

Из числа α₁-адреноблокаторов для лечения гиперплазии предстательной железы с успехом используется доксазозин (кардура, тонокардин), действующий более продолжительно, чем другие препараты этой группы. Общая длительность действия доксазозина может превышать 36 ч. Избирательностью действия на отдельные подтипы α₁-адренорецепторов не обладает.

4.2.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ β -АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (β -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Широко применяемым β-адреноблокатором является анаприлин (пропранолола гидрохлорид, индерал, обзидан). Он блокирует β₁- и β₂-адренорецепторы (сердца и сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта и др.).

Блокируя β-адренорецепторы сердца, анаприлин вызывает брадикардию и уменьшает силу сердечных сокращений, в связи с чем сердечный выброс снижается. Препарат угнетает атриовентрикулярную проводимость, снижает автоматизм миокарда.

Артериальное давление при введении анаприлина понижается, особенно при длительном введении. Это связано в определенной степени с уменьшением сердечного выброса. Общее периферическое сопротивление вначале обычно имеет тенденцию к повышению, а затем понижается. Гипотензивный эффект анаприлина обусловлен также уменьшением продукции ренина. На фоне введения анаприлина прессорное действие адреналина становится сходным с таковым норадреналина, так как устраняется заключительная фаза (снижение артериального давления), связанная с возбуждением β₂-адренорецепторов сосудов.

¹ α_1D-Αдренорецепторы обнаружены в ряде тканей: в предстательной железе, аорте, коре головного мозга, гиппокампе. Функция их не выяснена. Не исключено, что этот подтип рецепторов может быть одной из «мишеней» для действия тамсузолина, обладающего к ним значительным сродством.

Анаприлин повышает тонус бронхов и может провоцировать бронхоспазм (результат блока β₂-адренорецепторов бронхов). Является антагонистом адреналина в отношении его гипергликемического и липолитического действия.

Анаприлин практически полностью всасывается из пищеварительного тракта. Значительная часть его метаболизируется в печени, 90-95% связывается с белками плазмы; t_1/2 примерно соответствует 4 ч. Анаприлин и его метаболиты выделяются почками.

Применяют анаприлин при лечении стенокардии (блок β-адренорецепторов приводит к уменьшению работы сердца, что снижает его потребность в кислороде), гипертонической болезни (длительное введение препарата сопровождается постепенным и стойким снижением артериального давления). Показан анаприлин при суправентрикулярных аритмиях, например при мерцательной аритмии предсердий (в результате угнетения β₁-адренорецепторов анаприлин снижает автоматизм и увеличивает время проведения возбуждения от предсердий к желудочкам). Анаприлин используют для устранения тахикардии различной этиологии (при митральном стенозе, тиреотоксикозе), а также аритмии, вызванной адреномиметиками или гликозидами наперстянки.

Возможные побочные эффекты: сердечная недостаточность, сердечный блок, повышение тонуса периферических сосудов, бронхоспазм. С осторожностью назначают анаприлин больным сахарным диабетом, так как он пролонгирует лекарственную гипогликемию.

К блокаторам β ₁- и β₂-адренорецепторов относятся также окспренолол (тразикор) и ряд других препаратов.

Синтезированы соединения, блокирующие преимущественно β₁-адренорецепторы. Одно из них - метопролол (корвитол, эгилок). На β₂-адренорецепторы бронхов, сосудов он оказывает незначительное влияние.

Всасывается метопролол из кишечника хорошо, но при прохождении через печень значительная его часть разрушается. Максимальный эффект развивается примерно через 1,5 ч и сохраняется около 5-6 ч. Выделяется метопролол почками, в основном в виде метаболитов.

Применяют его внутрь при артериальной гипертензии, сердечной аритмии, стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, утомляемость, нарушение сна. При бронхиальной астме метопролол может несколько повышать тонус бронхов.

Преимущественно на β₁-адренорецепторы действуют также талинолол (корданум), атенолол (тенормин) и бисопролол (конкор). По продолжительности блока β₁-адренорецепторов приведенные препараты располагаются в следующем порядке: бисопролол (t₁/₂ = 10-12 ч) > атенолол (t₁/₂ = 6-9 ч) > талинолол (t₁/₂ = 6,6 ч) > метопролол (t₁/₂ = 3-3,5 ч). Таким образом, наиболее длительный эффект (24 ч) вызывает бисопролол. Его принимают 1 раз в сутки, а другие препараты - 2-3 раза. Основные свойства этих препаратов, показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для метопролола.

К β₁-адреноблокаторам относится и небиволол (небилет), обладающий также сосудорасширяющим свойством. Применяется при артериальной гипертензии.

Важную роль играют β-адреноблокаторы при лечении открытоугольной формы глаукомы¹. При местном их применении уменьшается продукция внутриглазной жидкости, что сопровождается снижением внутриглазного давления.

4.2.3. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ α- И β -АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (α-, β -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Препаратом, блокирующим оба типа адренорецепторов (β₁, β₂, α₁), является лабеталол (трандат). Он снижает общее периферическое сопротивление со- судов. Хорошо всасывается при энтеральном введении. Значительная часть лабеталола разрушается при первом прохождении через печень. Действует пре- парат в течение 8-10 ч. Выделяется почками (главным образом в виде метаболи- тов). Применяют лабеталол в качестве антигипертензивного средства.

К адреноблокаторам смешанного типа действия относится карведилол (дилатренд). Он является антагонистом β - и α₁-адренорецепторов. Блокирующее влияние на β-адренорецепторы в 10-100 раз больше, чем на α₁-адренорецепторы (у лабеталола - в 1,5-3 раза). Кроме того, препарат обладает выраженной антиоксидантной активностью.

¹ Средства, применяемые для снижения внутриглазного давления при глаукоме, представлены 3 основными группами:

I. Увеличивающие отток внутриглазной жидкости (холиномиметики - пилокарпин, карбахолин; антихолинэстеразные средства - прозерин, физостигмин, армин; простаноид - латанопрост; осмотические диуретики - маннит).

II. Уменьшающие продукцию внутриглазной жидкости (β-адреноблокаторы - тимолол, левобунолол и др.; ингибиторы карбоангидразы - диакарб, дорзоламид).

III. Смешанного действия (I + II; адреномиметики - адреналин, дипивефрин, клофелин).

Сосудорасширяющий эффект карведилола связан со снижением общего периферического сопротивления сосудов. Продукция ренина подавляется. Уменьшается пред- и постнагрузка на сердце. Показано также, что препарат препятствует гипертрофии левого желудочка.

Принимается внутрь, всасывается хорошо. Биодоступность 25-30%. Продолжительность гипотензивного действия превышает 15 ч, т. е. значительно больше, чем у лабеталола.

Применяется карведилол при артериальной гипертензии, коронарной болезни сердца, хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов отмечаются головокружение, головная боль, бронхоспазм, утомляемость, кожные реакции и др.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 887 | Нарушение авторских прав