 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Тiндiк iрiктеуТұрақтамау серпілісі МНС-комплекс пен кiшi гистосәйкестiк комплексiне жататын қан тобының антигендерiне қарсы жүредi. Тұрақтамау серпілісінің өнiмделуiне жауапты МНС-комплекстың және қан тобы антигендерiнiң айырмашылықтары болғандықтан, донор мен реципиенттiң тiндiк гистосәйкестiгiн анықтау үшiн әр-түрлi тiндердi iрiктеу әдiстерi зерттелген. Қазiргi кезде гистосәйкестiк антигендердi серологиялық және молекулалық ДНК-зондылау арқылы полимеразды тiзбектi серпіліс (PCR) көмегiмен анықтауға болады (молекулярлы-генетикалық iрiктеу). Серологиялық HLA-iрiктеу. Донор мен реципиенттi HLA-антигендерiн серологиялық iрiктеу үшiн микролимфоциттiтоксикалық тест (МЛЦТ) қолданады. Бұл тест бойынша SD-антигендердi (serological defined-серологиялық анықталатын) анықтайды. Оларға HLA-А, В, С, DR локустарының антигендерi жатады. МЛЦТ өткiзу үшiн: - донор мен реципиенттiң лимфоциттерiн шеткері қаннан бөлiп алу керек; - содан кейiн МНС I және II класс антигендер аллельдерiне ерекшелiктi моноклонды антиденелер құйылған микротитрлеу планшеттың ойықтарына лимфоциттердi қосу керек; - осы планшеттарды инкубациялағаннан кейiн комплемент қосады; - содан кейiн серпілісті жасушалар жойылуынан, яғни тек ғана өлген жасушаларға әртүрлi бояғыштар (көк трипан немесе эозин) қосылуы арқылы бағалайды. Егер лимфоциттер бiр моноклонды антиденелерге ерекшелi МНС аллелiн экспрессияласа, комплемент қосқаннан кейiн, ол жасушалар жойылады да, зақымданған жасушалар көк трипанмен боялады. HLA-iрiктеу комплементтәуелдi жасушалық цитотоксикалық әсерi арқылы өтедi және ол әр-түрлi МНС аллельдерiнiң болуын немесе жоқтығын көрсетедi. Аралас лимфоциттер дақылы (АЛД). DР және DQ локустарының антигендерiн LD-антигендерi (ағылшыннан limphocyte defined-лимфоциттермен анықталатын) деп атайды. LD-антигендерiн АЛД серпіліс арқылы стандарттық лимфоциттер көмегiмен анықтауға болады. АЛД серпілісті бласттық трансформациялану серпіліс арқылы екi адамның (гистосәйкестiк D локус антигендерiмен ажырылатын) лимфоциттерiн өсiрiп анықтауға да болады. Донор мен реципиенттiң аралас лимфоциттер дақылында серпіліс әлсiз болған кезде, трансплантат тұрақтауы өте жақсы болады. АЛД лимфоциттердің бласттық трансформациялану арқылы қарым-қатынасының негізгі принципі келесі жағдайларға байланысты: · НLА-антигендер сәйкесті екі ұқсасты лимфоидты популяциялар in vitro дақылдағанда, бір біріне қарсы бласттық трансформацияға ұшырамайды. · НLА-антигендер сәйкессіз екі лимфоидты популяциялар in vitro дақылдағанда, бір біріне қарсы бласттық трансформацияға ұшырайды. Егер донорлық мұшесі өліктен болса, онда 4-6 күн iшiнде АЛД серпілісін қоятын мұмкiншiлiк болмайды, сондықтан донор мен реципиенттi HLA-антигендерi бойынша iрiктеу үшiн МЛЦТ әдiсi тиiмдi болады. Кейінгі кезде донор мен реципиенттің гендерін тез және сапалы жаңа, сезімталды ПТР көмегімен анықтайтын іріктеу әдісі ашылған. ПТР сәйкесті гендердің ДНҚ молекулаларын талдауға мүмкіндік береді, сондықтан бұл әдіс молекулярлы-генетикалық іріктеу әдісі деп аталған.ПТР әдісін Кэрри Б. Мюллис ғалымы жасап шығарған; сол үшін Нобель сыйлығына ие болған. ПТР көмегімен іріктеу сезімталдығын арттырып, НLА жаңа аллельдік гендерін ашуға мүмкіндік табылды. Қалыпты иммунды супрессиялаушы емдеу Трансплантат бiтiсуi табысты болу үшiн, аллогендi трансплантациялау иммунды супрессияны талап етедi. Иммунды супрессиялы әсерi көп кезде арнайылығы жоқ болғандықтан пайдалы емес болады, өйткенi олар реципиентте жалпы иммунды супрессия арқылы инфекцияларды көбейтедi. Одан басқа, көпшiлiктi иммунсупрессиялы шаралар активтелген лимфоциттердiң бөлiнуiн басады. Әртүрлi тез бөлiнетiн иммунды емес жасушаларға да (iшектiң эпителиалды жасушаларында немесе сүйек кемігiнiң бағаналы жасушаларында) әсерiн көрсететiндiктен, иммунсупрессиялы шаралар өмiрге салмақты және қауiптi кедергiлерге алып келуi мүмкiн. Иммунды супрессиялаушы препараттарды қолдану қолайлы трансплантация өткізу үшін өте маңызды, өйткені олар тұрақтамау серпілісін тежейді және реципиенте сәйкессіз донорлық антигендеріне төзімділік тудыруға қажет. Иммунды депрессивті терапияның негативті нәтижелерін минимумға дейін төмендету үшін иммунологиялық мониторинг керек. Трансплантация жасаған пациентке өмір бойы әр кезде иммундық статусын бағалап тұру керек, ең біріншіден, жасушалық адаптивті иммунитеттің, және сол көрсеткіштерге байланысты, иммунодепрессанттарды қолдануды коррекциялау қажет (препараттың мөлшері көбейту, не азайту, не алып тастау, не қайта қолдану, не препараты басқасына ауыстыру).
Дәстүрлі жалпы иммунды супрессиялаушы терапия Митоздың ингибиторлары. Азатиоприн (имуран) – митоздың күштi ингибиторы, жиi тура трансплантациялаудың алдында және трансплантациядан кейiн қолданылады, ол салынған тiннiң аллоантигендерiне қарсы Т-лимфоциттердiң бөлiнуiн азайтады. Азатиоприн жасушаларға жасушалық циклдың S фазасында, инозиндық қышқылының синтезiн тежейді. Инозиндық қышқылы – адениндiк және гуаниндiк қышқылдар пуриндарының бастаушысы болып келедi. Азатиоприн әсерi арқылы Т-лимфоцитердiң де, В-лимфоциттердiң де бөлiнуi азайады. Азатиоприн қолданған кезде аралас лимфоциттер культура реакциясы (АЛК), Т-жасушалық цитотоксикалық серпіліс және терiiшiлiк сынамалар сияқты функционалды иммундық жауап айтарлықтай азайады, ол Т-лимфоциттердiң жалпы саны азайғанын куәлайды. Кейбiр кезде басқа екi ингибиторларды да қолданады – олар циклофосфамид және метотрексат деп аталатын препараттар. Циклофосфамид – ол ДНК тiзбегiне қондырылып және айқаса-әрекеттесiп, ДНК тiзбегiн үзетiн алкилдеушi препарат. Бұл қасиетi әсiресе тез бөлiнетiн жасушаларға қарсы өте тиімді, сондықтан қолданған кезде циклофосфамид сол процесс арқылы, трансплантаттағы Т-лимфоциттерiнiң бөлiнуiн тосқауылдайды. Метотрексат болса, фолий қышқылының антагонисты сияқты пуриндардың биосинтезiн тежеу арқылы әсерiн атқарады. Кортикостероидтар. Холестеролдан өндiрiлген, кортикостероидтарға – преднизон, преднизолон, метилпреднизолон кiредi. Бұл гормондардың липофильдық құрылымы жасушаның плазмалық мембранасынан өтуiне және цитозольдық рецепторларымен байланысуға әсер етедi, ары қарай кортикостероид-рецептор арқылы ядросына жетiп, транскрипция үрдісін төмендетiп немесе жоғарылатып, ДНК құрылысының арнайы реттегiшiмен байланысады. Кортикостероидтар иммундық жауапқа әр-түрлi дәрежедегi эффекттер бiлдiрушi өте мықты қоздырушы заттарға жатады. Кортикостероидтар қолдануы айналымдағы лимфоциттер санын немесе стероидпен индукцияланған лимфоциттер лизисi арқылы, немесе лимфоциттер циркуляциясын өзгерту арқылы азайтады. Кейбiр түрлер (атжалман, тышқан, егеуқұйрық және қояндар) кортикостероидтармен индукцияланған лимфоциттер лизисiне әсiресе сезiмталды болады. Бұл жануарларда 10-7М аз емес дозасында кортикостероидпен емдеу кең тараған лимфолизиске алып барады, ол кезде айырша бездiң салмағы 90%-ке дейiн азайады, көкбауыр мен лимфа түйiндерi айқын кiшiрейедi. Бұл жануарлардың жетiлмеген тимоциттерi кортикостероидпен индукцияланған лимфолизисiне әсiресе сезiмталды болады. Кемiргiштердiң жетiлмеген және жетiлген лимфоциттерiне кортикостероидтардың көптеген әсерлерi зерттелген. Жетiлмеген тимоциттарда кортикостероидтар апоптоз арқылы бағдарланған жасушалардың жойылуын шақырады, ал жетiлген белсенді тимоциттер мықты болып келедi. In vitro жетiлген тимоциттердi кортикостероидтармен келесi екi ай бойы инкубациялағанда, олар апоптозға тән морфологиясын көрсете бастайды. Адамдарда, гвинеялық доңыздарда және маймылдарда кортикостероидтар апоптоз шақырмайды, бiрақ оның орнында айналымдағы лимфоциттерге әсер етiп, олардың санын және айырша бездiң салмағын азайтады. Кортикостероидтар тағы басқа макрофагтар және нейтрофилдер атқаратын фагоцитоз бен киллинг процесiн азайтады. Оның устiне, хемотаксис азайғандықтан, Т-хелперлер активтелген ошағына қабынуға қатыспайтын жасушалар да жиналады. Кортикостероидтар әсерiнен МНС II класс және макрофагтар ИЛ-1 бөлiнуi азайады және ол сәікесті Т-хелперлердің белсенуін төмендетеді. Кортикостероидтар тағы басқа лизосомдық мембраналарды тұрақтандырып, лизосомдық энзимдер денгейiн азайтып, қабыну ошағын босатады. Цитостатиктер – Циклоспорин А, FK506 (такролимус), Рапамицин. Циклоспорин А, FK506, Рапамицин – мықты иммунсупрессивті әсерi бар саңырауқұлақтың метаболиттерi. Химиялық құрамы ұқсас болмаса да, циклоспорин А мен FK506 бiр түрлi әсер көрсетедi. Бұл препараттардың екеуi де ИЛ-2 және ИЛ-2-ге жоғары-аффиндi рецепторын кодтайтын гендердiң транскрипциясын басып, қозғалызсыз күйдегi Т-лимфоциттердiң белсендігін басады. Рапамицин құрылымы бойынша FK506-ға ұқсас, бiрақ әсерi басқаша. Ол жасушалық циклының G1-фазасында активтелген Т-хелперлердiң бөлiнуi мен дамуын блоктайды. Үш айтылған препараттардың барлығы Т-хелперлердiң бөлiнуiн басып және Т-хелперлер бетiндегi цитокиндер экспрессиясын азайтып, ары қарай лимфоциттердiң эффекторлық популяцияларын, соның iшiнде тұрақтамау серпілісіне қатысатын белсенді жасушалардың (баяу жүретiн аса сезiмталдықтың эффекторларын-ТБАС; Т-өлтiргiш, NK, макрофагтарды және В-лимфоциттердi) санын азайтады. Бұл үш препараттардың айқын иммунсупрессивті әсерi жүрек, бауыр, бүйрек және сүйек кемегiн салғанда көрсетiледi. Циклоспорин бүйрек, бауыр, бүйрек, жүрек және өкпенiң ұзақ уақытқа дейiн бiтiсуiне ықпал жасайды. Басқа иммунсупрессивты препараттарға қарағанда, циклоспорин колданған кезде тiндер бiтiсуi 15-20%-ке жоғары болады. Әсер ететiн нәтижелерге қарамастан, циклоспориннiң кейбiр жанама әсерi, соның арасында, бүйрекке токсикалық әсерi болады. FK506 мен Рапамицин – жаңалау препараттар және олар ары қарай зерттелу кезiнде. Ол препараттар 10-100 рет циклоспориннан күштi болғандығынан, оларды азырақ дозада қолдану керек, сол себептен олардың эффектi де циклоспоринге қарағанда төмен болады. Лимфоидтық жүйенi жалпылама сәулеге түсiру. Лимфоциттердiң сәулеге аса сезiмталдықты болуынан, реципиенттiң лимфоциттерiн алыстату үшiн, сәуленi трансплантация жасудың алдында қолданады. Реципиенттiң лимфоидтық жүйесiн жалпылама сәулеге түсiру үшiн айырша без, көк бауыр, лимфа түйiндерiн сәуленiң сансыз көп дозасын 200-3400 Rad-қа дейiн қолданады, трансплантацияны содан кейiн жүргiзедi. Тiн алмастыруды реципиенттiң иммундық супрессиялы кезiнде жасайды. Сүйек кемегi сәулеленбегендiктен, лимфоидтық бағаналы жасушалар бөлiнiп, рециркуляциядағы лимфоциттердi жаңалап тұрады. Бұл жаңа түзiлген лимфоциттер, салынған тiннiң антигендерiне төзiмдiрек болады. Гетерологиялы антисарысулар (антиденелер). Қазiргi кезде гетерологиялы антисарысулардың арасында негiзi антилимфоцитарлы сарысуды (АЛС) және антилимфоцитарлы глобулинді (АЛГ) пайдаланады. Антилимфоцитарлы сарысуды жануарларды аллогендi немесе ксеногендi тимоциттермен, көкбауыр жасушаларымен, немесе лимфа түйiндерi жасушаларымен иммунизациялап алады. Адамда трансплантация кезiнде қолдану үшiн, АЛС-ты жиi жылқы немесе қояндарды адамдардың лимфоциттерiн енгізіп, алады. Трансплантациялау кезiнде АЛС қолдануы айналымдағы лимфоциттердiң дәрежесiн азайтады (лимфопения) және жасушатәуелдi иммунитет төмендеуiне келтiредi, тағы басқа гуморалды иммунитеттiң әртүрлi көрiнiстерiне алып келедi. Бұл жағдайда, лимфоциттердiң әлсiреп азайюына антиденекомплементтәуелдi лизис себеп болмайды, бұл жағдайға себептi - фагоциттердiң Fc-рецепторлары арқылы, опсонин ретiнде, антиденелердiң лимфоциттермен байланысып, оларды фагоцитоздау. Эксперименталдық жануарларда АЛС қолдану кезiнде салынған бауыр, бүйрек, жүректiң ұзақ уақытқа дейiн бiтiсуi көрсетiлген. Адамдарда трансплантация кезiнде АЛС-ты әрқашан иммунсупрессиялы препараттармен бiрге қолданады, өйткенi әр адамға эффективтiлiгi түрлi болады. Бұл жағдайдың бiр себебi - ол қан сарысудағы иммуноглобулин изотиптерi түрлiлiгiне байланысты болуы мүмкiн. Кейбiр АЛС-лар лимфоциттердi алыстатуға өте белсендi, басқалары әлсiз болады. Адамдарда жылқыдан немесе қояндардан алынған АЛС қолдануға зор шек қойылу себебi – ол реципиентте бөгде антисарысуындағы антигендiк детерминанталарына күштi антиденелi жауабын шақыруы, соның себебiнен сарысу ауыруы немесе анафилактикалық шок пайда болуы мұмкiн.
Арнайы иммунды супрессиялаушы емдеудiң жаңа тәсiлдерi Әр-бiр иммундық супрессиялау әсерiнiң арнайылығы жоқ болғандығынан, өте шектеледi; бұл жағдай қазiргi кезде көп дискуссияланады, өйткенi иммунды супрессиялы терапия жалпы иммунды супрессияның немесе көп, немесе аз мөлшерiн шақыруға және реципиентте инфекциялар қоздырылуына тәуекелделенген. Бұл кезде, туысты емес трансплантаттың аллоантигендерiне қарсы иммунды жауап сақталуға, ал реципиенттiң өз антигендерiне қарсы жауап басылуға тағайындалған антигенарнайылы иммунды супрессиялы препараттар қолданылу керек. Бұл мақсатқа әлi жетпесек те, иммунды супрессияны көбейтуге қарай қадамдар жасалып жатыр. Т-жасушалық компоненттерiне немесе цитокиндерге қарсы моноклонды антиденелер қолдану. Моноклонды антиденелер табысты түрде жалпы Т-жасушалардың немесе Т-лимфоциттер субпопуляцияларының активтiлiгiн басу үшiн қолдануда. Тек қана аллоантигенмен активтелген Т-жасушаларды басуға бағытталған моноклонды антиденелердi пайдалану технологиясы әлi жете зерттелмеген, бiрақ жануарлар модельдерi моноклонды антиденелердiң келешекте негiзгi иммунды супрессорлар болатындығын көрсетедi. Т-жасушалық рецептордың (ТКР) CD3 молекуласына қарсыланған моноклонды антиденелер кейбiр кездейсоқ жағдайларда Т-жасушалардың активтенуiн тосқауылдайды. Кейбiр моноклонды антиденелердi енгiзу айналымдағы Т-лимфоциттердiң әлсiреуiмен аяқталады. Бұл әлсiреу циркуляциядан Т-лимфоциттердi фагоцитоздап, ары қарай шығарып жiберетiн фагоцитарлық жасушаларының Fc-рецепторымен антидене-жабылған Т-лимфоциттедiң байланысуы арқылы жүреді. Қазіргі кезде бүйрек аллотрансплантациясының жедел тұрақтамау серпілісін емдеу және алдын алу үшін IOR T3 (муромонаб) препараты қолдануда, ол CD3-маркеріне қарсы тышқанның моноклонды антиденелері болып табылады. Трансплантат бiтiсуiн жоғарылату үшiн жоғары-аффинды ИЛ-2-рецепторына арнайылықты моноклонды антиденелер табысты қолданған. Жоғары-аффинды ИЛ-2-рецепторын тек ғана Т-жасушалар экспрессиялаған-дықтан, анти-ИЛ-2 келесi трансплантациялағанда, салынған тіннiң аллоантигендерiне қарсыланған Т-жасушалардың бөлiнуiн арнайы тежейді. Қазір салынған мүшелердің жедел тұрақтамау серпілісін тежеу үшін ағылшын препараты – симулект қолдануда, ол химералық (тышқан/адам) CD25 (ИЛ-2-ге рецептор) қарсы моноклонды антиденелерге жатады. CD3 және жоғары-аффинды ИЛ-2-рецептор екеуiде, бар белсенген Т-жасушаларында экспрессияланады. Қазiргi кезде басқа айрықша Т-лимфоциттер субпопуляциялар бетiндегi мембраналық молекулаларына арнайы моноклонды антиденелердiң әсерi де зерттелiп жатыр. Мысалы, CD4-ке арналған моноклонды антиденелер пайдалану кезiнде, салынған тiндер ұзақ уақытқа дейiн тұрақталады. Аллотрансплантат тұрақтамау серпілісінде өте маңызды қызметтi цитокиндер атқаратындықтан, салынған тiн ұзақ уақытқа дейiн тұрақталудың басқаша стратегиясы – ол жануарларға TNF-a, INF-g және ИЛ-2 сияқты цитокиндерге қарсы арнайы моноклонды антиденелердi енгiзу. TNF-a-ға арналған моноклонды антиденелер тышқандарда сүйек кемегi тұрақтау уақытының ұзаруын және “ТИҚР” көрiнiстерiнiң азайуын көрсеттi. INF-g және ИЛ-2 арналған моноклонды антиденелер кейбiр жағдайларда егеуқұйрықтың трансплантациялаған жүрегiн тұрақтау уақытын ұзаруын көрсеткен. Қазіргі кезде адамдарда трансплантациялау кезінде әлі антицитокинді антиденелер пайдаланбайды. Ко-стимулдаушы белгіні тежеуші агенттер. Ко-стимулдаушы белгінің Т-лимфоциттер активтелуiне қажеттiлiгi иммунды супрессияға потенциалды мақсат бередi. Т-лимфоциттер активтену үшiн, Т-жасушалық рецепторлары арқылы алатын белгіден басқа, ко-стимулдаушы белгіні талап етедi. Ко-стимулдаушы белгі АТК бетiндегi В7-молекулалар Т-лимфоциттер бетiндегi CD28 немесе CTLA-4 молекулалармен байланысқанда берiледi. Ко-стимулдаушы белгі алмағандықтан, антигенмен активтелген Т-лимфоциттер анергиялықты қалпына оралады. CD28 қозғалыссыз күйдегi де, активтелген де Т-лимфоциттердiң екеуi де экспрессияланады және В7-молекуласын орташа мөлшерлi аффиндiкпен байланыстырады. Ал аздау концентрацияда экспрессияланған CTLA-4, Т-лимфоциттерде активтелген сон көбейiп, В7-молекуласымен өте жоғары, CD28-ден 20-рет артық аффиндiкпен байланысады. Қазiргi кезде Т-лимфоциттерге трансплантаттың бөгде аллоантигендерiн тану үшiн керектi ко-стимулдаушы белгіні алыстататын анти-CTLA-4-антиденелердi қолдануы зерттелiп жатыр. Донор жасушаларының химеризмi – иммунды супрессияның жасанды механизмі түрінде. Соңғы нәтижелер нәтижесiнде иммунды супрессорлық препараттар активтi Т-жасушалық тежеуге ғана емес, реципиенттiң жасанды төзiмдiлiгі кезінде трансплантат жасушасында кездеседi. Егер төзiмдiлiк түзiлсе, реципиенттiң лейкоциттерi организмде миграциялап қайта қондырылған тiндерде және олар реципиентте ұзақ уақыт химеризм шақырады, өмiр бойы болады. Химеризм – ол генетикалық бөгде тiндердiң бір біріне төзiмдiлiк құру жағдайы болып табылады. Кейбiр бақылаулар көрсеткiштері бойынша, трансплантаттың ұзаққа тұрақтануы донор жасушаларының химеризміне байланысты болады. Салынған тiнде химеризм басты рөл атқарады. 1960 жылы салынған бүйрекпен 5 адам алынған, олар 1992 жылы емделдi. Биопсия кезiнде бүйректiң қалыптасқаны дәлелденген, нефрондар донордiкi болғанда интерстициалды жасушалар реципиенттiкi болып табылды. Донордың дендриттi жасушалары мен лимфоциттерi реципиенттiң терiсiнде кездеседi. Басқа зерттеулер кезінде 1992 жылы 25 науқастан ауыстырып бүйрек қондырылған, олар иммунды супрессиялы емдеуде азатиоприн және циклоспорин А қабылдаған. Осы науқастарды зерттеу нәтижесiнде донор химеризмi терiде, лимфоидтық тiндерде, жүректе, өкпеде, iшекте, бүйректе, мида және тимуста байқалған. Ол әр ағзада аз мөлшерде донор жасушасында бар, осы мөлшердiң өзi жеткiлiктi. Трансплантатта басты негiзi лейкоциттер барлық ағзаларда және тiндерде кездеседi. Химеризм трансплантаттың ұзаққа қондырылуын қамтамасыз етедi. 1993 жылы 44 салынған тiндермен науқастар 11-23 жас уақыт арасында 6 науқаста иммунды депрессанттарды алыстатқан кезде клиникалық жақсарулар байқалған. Салынған тiндердiң тұрақтауына әкелетiн химеризмнiң механизмi ары қарай зертеуiн қажет етедi. Реципиентке салынған тiн миграциясына, сонымен қатар, реципиенттi мүшелерi донордан салынған тiн миграциясына байланысты. Трансплантаттың толық және эффективтi тұрақтануы екi бағытта иммунологиялық төзiмдiлiк түзiлгенде ғана жүзеге асады. Себебi дендриттi жасушалар химерадағы негiзгi жасушалары болып табылады. Бұл бiрiншi кезекте антигентанушы жасуша ретiнде қызмет атқарып, реципиенттiң де, донордың да Тх-толеранттығын шақырады. Т-реттегіш лимфоциттер иммунды супрессияның табиғи механизмі ретінде. Соңғы кезде анықталған аутотолеранттық механизмдерінің бірі – реттегіш Т-лимфоциттермен қалыптасатын төзімділік. Иммунды жүйеде аутореактивті супрессорлы Т-лимфоциттер бар екендігі айтылуымен бірге, олар тек 1990-шы жылдардың соңында, табиғи реттегіш Т-лимфоциттер бейнеленгенде, дәлелденіп ашылған. Оларды ТрегFохР3+-жасушалар деп белгілейді. Олар апоптоздан сақталған аутореактивті CD4+ Т-лимфоциттерден дамиды. Реттегіш Т-лимфоциттер аутореактивті эффекторлы Т-лимфоциттер белсенуіне кедергі жасайды және оны трансплантация жасау кезінде тұрақтамау серпілісін тежеу үшін қолдануға ықпал жасайтындығы маңызды болды. Реттегіш Т-лимфоциттер арқылы иммунды жауаптың реттелуі in vivo жедел және созылмалы тұрақтамау серпілісі дамуында антигенерекшелі төзімділікті сақтаудың негізгі механизмдерінің бірі болып табылды. Антигенерекшелі иммунологиялық төзімділікті бұл кезде реципиенттің «аңқау» Т-лимфоциттерін донорлық сүйек кемігінің жасушалар фенотипіне сай донорлық дендритті жасушалармен байланысуын арнайы «тәрбиелеу» арқылы іске асырады. Нәтижесінде реципиент ағзасында донор антигеніне қарсы иммунды жауапты басатын белсенді Т-реттегіш лимфоциттері табиғи ретінде көбейеді. Сүйек кемігінің аутологиялық гемопоэтикалық фракциясын құйғанда ағзада қызметі белсенді CD4+CD25+ T-реттегіш лимфоциттер саны көбейетіні көрсетілген. Және олар эффекторлы (цитотоксикалық) Т-лимфоциттердің супрессиясы мен тіндердің регенерациясын шақыру арқылы иммунды ағзалар мен шеткері қанда ғана емес, зақымданған тіндер мен ағзаларда де анықталған. Т-реттегіш лимфоциттердің модельді жүйелерде қызметтерін талдағанда донордың дендритті жасушаларымен бір жолы белсендірілген лимфоциттер антигендік белсенуді қажет етпейді және in vitro да, in vivo да эффекторлы серпілістерді тежейді, яғни, «мамандандырылған» супрессорлы жасушаға айналады. T-реттегіш лимфоциттер антигенмен белсенгенде, олар супрессорлы әсерлі цитокиндерді – IL-10 и TGF-β, бөле бастайды және сол арқылы Т-реттегіш лимфоциттер CD4+Tх1, CD4+ Tх2 мен CD8+ ЦТЛ пролиферациясы мен цитокиндер бөлуін тежейді. Кейбір зерттеушілердің айтуы бойынша, Т-реттегіш лимфоциттердің супрессорлы әсері мен трансплантация кезіндегі иммундық төзімділік шақыруы келесі механизмдер арқылы іске қосылады: · CTLA-4/CD80, CD86 байланысу арқылы жүретін жасушалық байланыс-тәуелді супрессия немесе тікелей цитотоксикалық механизм; · Т-реттегіш лимфоциттердің өсу факторды жұту арқылы эффекторлы CD8+ ЦТЛ дифференциялануы мен бөлінуін тежеу және апотптозын шақыру; · Т-реттегіш лимфоциттердің иммунды супрессиялаушы белсенділігі бар цитокиндерді (IL-10 и TGF-β) бөлу және жаңа Т-реттегіш лимфоциттердің дамуын шақыратын ко-стимулдаушы молекулаларды белсендіру. Жүрек, өкпе, бүйрек және бауыр салынған реципиенттерге клиникалық зерттеулер өткізгенде трансплантатттың тұрақтау деңгейі олардың қанындағы Т-реттегіш лимфоциттер санымен тікелей байланысы бар екендігі көрсетілген және олар реципиенттің лимфоидты тіндерінде ғана емес, трансплантаттың өзінде де табылған. Әдебиетте салынған тіндермен пациенттерде гемопоэтикалық бағаналы жасушалармен бірге донор-арнайы Т-реттегіш лимфоциттерді қолдануы басталғандығы бір шама зерттеулер қазіргі кезде көрсетуде. «Трансплантат иесiне қарсы» реакция Реципиентке аллогендi сүйек кемегiн салған кезде, айрықша жағдай болуы мұмкiн; сәулеленген реципиенттiң организмы трансплантатты iстен шығара алмайды, өйткенi бұл жағдайда донордың иммунды хабарлы Т-жасушалары реципиенттiң аллоантигендерiмен байланысып, «трансплантат иесiне қарсы» реакциясын (ТИҚР) шақырады. Оны “ТИҚР” ауыруы деп атайды. Реципиенттiң жасушалары, донордан трансплантациялаған Т-лимфоциттерiне қарсы тұрақтамау серпілісін шақырмауы, донор мен реципиенттiң генетикалық ерекшелiктерiне және сәулеленген реципиенттiң жасушалары иммунологиялық хабарсыз болғандығына, яғни иммунды супрессия жағдайға байланысты болады. Бұл кезде донордың сүйек кемегiндегi иммунды хабарлы Т-жасушалары реципиенттiң иммунды супрессияланған тiндерiн шабуылдайды. «ТИҚР», негiзi, реципиенттiң DR-антигендерiне қарсы жүредi және оны трансплантаттың жетiлген ТБАС-эффекторлары, Т-өлтiргiштер мен макрофагтар жүргiзедi. Осы айтылған бойынша, «ТИҚР» алдын алудың шарттары: · донор мен реципиенттi HLA-антигендерi бойынша толық iрiктеу (күштi трансплантациялық антигендермен бiрге, DR-антигендерi бойынша) · трансплантаттан жетiлген Т-лимфоциттердi алыстату · иммунды супрессиялы препараттарды қолдану Клиникада ағзалар мен тiндердi трансплантациялау Трансплантация қазіргі кезде әр түрлі дерттердің терминалды сатысындағы емнің нағыз альтернативті әдісі болып табылады. Ағзалық трансплантация – осы жүз жылдықта медицинаның бір ғажайыбы болып отыр. Трансплантация аурудың бүйректік, бауырлық, жүректік және өкпелік жетіспеушіліктердің ауыр формаларында өмірді ұзартатын ең маңызды әдістің сипатына ие. Әр-түрлi жасушалар трансплантациясының клиникалық нәтижесi соңғы 10-15 жылда адам ағзасы мен тiндерi – жаңа иммунды супрессивтi препараттарды қабылдаудың арқасында және НLА-ДНҚ-іріктеу қолдануға көшуден және иммунологиялық мониторинг жаңа әдістері қолданудан бері жоғарылады. Циклоспорин А, сонымен қатар, HLA-антигендер іріктеуі жақсаруымен және иммунологиялық мониторинг әдiсiн iске асырылуымен байланысты. Қазiргi уақытта бүйрек пен мүйiздi қабықты қондыру сәттi iске асуда. Ал жүрек, өкпе, бауырдың трансплантациясы сирек (алайда кең уәделi сәттiлiкпен) орындалады. Керiсiнше, сүйек миы мен ұйқы безiнiң трансплантациясының нәтижесi төмен және басқа барлық емдi қолданып болған сирек жағдайда жасалады. Еуропалық трансплантациялық тiркеудiң мәлiметi бойынша, трансплантация көлемi Еуропа елдерiнде соңғы 10 жылда жыл сайын 15%-ға өсiп отыр. Мысалы, 2009 жылы Европада 28 мыңнан аса трансплантация жасалған, оның ішінде 16,5 мыңнан аса аутологиялық және 11,4 мың – аллогенді. АҚШ әр жылы 20000 дейін трансплантациялау жасалуда. Осы емдеу әдiсiн қолданатын негiзгi ауруларға лейкоз, лимфома, басқа қатерлi iсiктер жатады. Олар барлық трансплантацияның 96% құрайды. Донор ретiнде 62% – қандас туысқандар, 7% – басқа туысқандары, 1% - егiздер және 30% туысқан емес ерiктiлер мен өлi мүшелер болған. Бағаналы жасуша көзiне аллотрансплантация жағдайында 55% сүйек миы, 45% – перифериялық бағаналы жасушалар жатады. Соңғы жылдары кiндiк қанынан алынған бағаналы жасушаларды қондыру басталды. Қазіргі кезде дүние жүзінде 150 аса кіндік қан банкі бар. 2009 жылы алғаш рет кіндік қанның бағаналы жасушаларының трансплантациясының саны АҚШ-та донорлық сүйек кемігінің трансплантация санынан асты. Сүйек кемігiнiң трансплантациясы Сүйек кемігiнiң трансплантациясы көптеген қатерлi және қатерсiз гематологиялық аурулар терапиясында қолданылады. Бiрiншi кезекте лейкемия, лимфома, апластикалық анемия, талассемия, сонымен қатар иммунды тапшылықты ауруларды емдеу кезiнде қолданылады. Сүйек кемігі 1980-ші жылдардан бері салынған. 1990 – жылда дүние жүзiнде сүйек кемегiнiң 4000-нан астам аллотрансплантациясы жасалған. 1991 жылы АҚШ-та 7500 аса пациенттер сүйек кемігінің трансплантациясынан өтті. 1993-1997 жж. АҚШ-та туыссыз сүйек кемігін салу саны «толық» НLА-сәйкесті донор-реципиент жұптарды іріктеу саласында 8 есе жоғарылады. 2011 жылы АҚШ-та 8000 аса сүйек кемігінің трансплантациясы жасалды. Донордан алынған сүйек миы эритроцитарлы, миелоидты, моноцитарлы, мегакариоцитарлы және лимфоцитарлы массалардан тұрады. Қондырылу негiзiнен реципиентке 109 дәрежесi шамасындағы жасушалар реципиентке килограмм/салмағына тамыр арқылы енгiзiледi. Сүйек кемігінің алғашқы сәттi қондырылуы ұқсас егiздерде жасалған. Тiндiк HLA-антигендердi iрiктеу дамуы өз кезегiнде реципиенттерiне ұқсас аллогендi донорлардың табылуына мүмкiндiк бердi. Алайда гемотрансфузияға сезiмталданған реципиенттермен жұмыс жасауға тура келдi. Бұл жерде қауiптi болып трансплантаттың жедел керi қайту серпiлiсi анықталды. Сондықтан да, донордың сәйкес антиген құрамын иммунологиялық таңдау, мiндеттi түрде, жеке дара сәйкестiлiкке кешендi сынамалар қоюмен аяқталады. Сүйек кемегiнiң қондырылуы үшiн донор мен реципиенттiң жасушалық сәйкестiгiн лимфоциттер және олардың аралас дақылдарын (ЛАД) бласттрансформация әдiсiмен анықтайды. Бұл тест DR, DP, DQ-локустар антигендерінің сәйкестiгiнiң көрсеткiшi болады. ЛАД (MLC) нәтижесiн және HLA-DR-антиген бойынша сәйкестiк денгейiн салыстырғанда, HLA-DR-антигендер сәйкестігi жоғарылаған сайын, MLC-сәйкестiк жұптарының саны жоғарылайды (кесте). Сонымен қатар, екi HLA-DR-антигенi ұқсас жұптар аралас дақылда лимфоциттердi реттемейдi.
11-ші кесте. HLA-DR антигендер бойынша сәйкестік дәрежесі
Сонымен, HLA-DR-антигендiк иммунологиялық мониторинг схемасында ЛАД нәтижесiн болжамдау, яғни донор-реципиенттi таңдауға арналған зерттеу эффективтi жүргiзiледi. Сүйек кемігiнiң қондырылуы кезiнде мiндеттi шара – реципиенттi иммунды супрессиялау болып табылады. Мысалы, лейкемия науқастарында циклоспоринА-мен курс өткiзiп, тоталды сәулеленуге ауыстырады. Иммунды супрессияның нәтижесiнде реципиентте бөлiну серпілісі сирек байқалады, бiрақ реципиентке қарсы бағытталған иесiне қарсы реакция (ТИҚР) дамуы мүмкiн, себебi донордың сүйек кемегi иммунхабарлы жасушалардан тұрады. Сүйек кемігiнiң трансплантациясы кезiнде бұл 50-70% кездеседi. ТИҚР донордың Т-жасушаларымен реципиенттiң аллоантиген жасушаларын тануының нәтижесiнде дамиды. Ол жасушалардың активтенуi мен бөлiнуiн және цитокиндер өнделуiн шақырып, терiде, асқазан-iшек жолдарында және бауырда қабыну серпілісіне соқтырады. Егер осы жағдай орын алса, ТИҚР-на терiнiң көлемдi эритродермиясы, гастроинтестиналды геморрагиясы және бауыр жетiспеушiлiгi қосарланады. ТИҚР керi қайту серпілісінің барлық фазаларын (афференттiк, эфференттiк) iске қосады. Афференттiк фазасында донордың сүйек кемегiнiң Т-хелперлерi реципиенттiң пептид-МНС-комплекспен ажыратылады. Ко-стимулдаушы белгiлерi Т-хелперлердiң активтену мен бөлiнуiн және олардың ИЛ-2 өндiруiн шақырады. Т-хелперлермен бөлiнетiн цитокиндер, макрофагтар және цитотоксикалық Т-лимфоциттер, NK-жасушалар әртүрлi екiншiлiк эфференттiк жасушалар болып активтену арқылы иммунитеттiң шеткерi ағзаларда ТИҚР эффекторлы фазасын шақырады. ТИҚР эффекторлық фазасында реципиент жасушасында тiкелей цитотоксикалық әсер ететiн цитотоксикалық Т-лимфоциттермен түзiлген TNF-цитокиндер негiзгi қызметiн атқарады. ТИҚР алдын алу үшiн, сүйек кемігі қондыру жасалған реципиенттi трансплантацияға дейiн және содан кейiн иммундық статусын мониторинг арқылы бақылай отырып, құрамына циклоспорин А және метотрексат кiретiн иммунды супрессивтiк препараттар берiледi. Сонымен қатар, трансплантациялау алдында донорлық сүйек кемігін Т-лимфоциттер пулынан тазарту Т-лимфоциттерге қарсы моноклонды антиденелер және Т-лимфоциттеге қарсы сарысу көмегiмен жасалады. Бiрақ донордың сүйек кемігінен Т-лимфоциттерді толық жою тұрақтамау қалыптасуынан аса жағдайға жатпайды. Сондықтан, Т-лимфоциттер пулынан жою бөлiктеп өткiзiледi. Донордың төмен деңгейдегі және төмен белсенді Т-лимфоциттерi ТИҚР көріністеріне аздап келтіреді, сондықтан жақсы нәтиже бередi. Ағзаның айрықша орындарындағы трансплантациясы Ағзада иммунологиялық ерекше орындар бары белгiлi, онда туыс емес аллотрансплантация болғанда үйлеспеу серпiлiсi айқын емес түрiнде байқалған. Оларға – көздiң алдынғы камерасы, мөлдiр қабығы, жатыр, тестикула және ми жатады. Осы әр мүше кейбiреуiнде лимфа тамыры, ал кейбiреуiнде тiптен қан тамыры болмауымен өзгешеленедi. Әдетте салынған тiннiң аллоантигендерi реципиенттiң лимфоциттерiн сезiмталдандырмайды және салынған сон, бiтiсiп кетуi артады, тiптi HLA-антиген сәйкестiгi болмағанның өзiнде. Мөлдiр қабаттың айрықша орналасуы, оны трансплантациялауға үлкен жетiстiктерге жеткiзедi. Мөлдiр қабықтың аллотрансплантациясы 80% жағдайда оң нәтиже бередi. Бұл салынған тiндi салыстырмалы түрде аз HLA-антиген бар және ол қан тамырымен қамтамасыз етiлмеген, яғни алмастыру қан тамыры жоқ аймақта жасалынғандықтан, трансплантат сезiмталданған лимфоциттердiң әсерiнен қорғанады. Трансплантаттың қызметi қалпына бiртiндеп донор тiнiн реципиент тiнiне салғаннан кейiн жүзеге асады. Ми – ол да айрықша жаратылған құрылымның бiрi болып табылады, ондағы орналасқан гематоэнцефалдық тосқауыл миға молекуланың енуiне және көптеген молекулалардың шығуына жол бермейдi. Қазiргi кезде адам миының бағаналы эмбрионалдық жасушаларын салу бәрнеше Паркинсон аурумен сырқаттанған науқастарға жасалынды. Осындай жағдайларда, иммунологиялық айрықша жерде иммунды жауап қалыптаспайды, өйткенi иммунологиялық айрықша мүшелер иммунды жүйеден шектелген, сондықтан оның жасушаларымен әрекеттеспейді. Ағзалар трансплантациясының негiзгi жетiстiктерi Клиникалық иммунологтардың ғылыми зерттеуi бойынша ағзаларды трансплантациялау көп жағдайда оң әсерiн көрсеткен. 1967 жылы бүйректi қондыруда 45% өмiр жеңдiгi сақталған. 1990 жылдың басында бұл ағзаның өмiр жеңдiгi 90%-ға жеткен. Қазiргi уақытта тек АҚШ-да жыл сайын 10 000-ға дейiн жуық бүйрек трансплантациясы жасалады. Бауыр, жүрек, өкпе трансплантациясы да нәтижелi болды. Басқа да мүшелердiң (ұйқы безi және оның сегменттерi) трансплантациясы жасалған, бiрақ олар кең таралған жоқ. Қазіргі кезде дүние жүзінде трансплатация саны демографиялық маңызды деңгейге дейін өсті, бір жылдың ішінде 100000 операцияға дейін жетті. Қазақстан Республикасында трансплантация және жасанды мүше салу бөлiмшесi 1978 жылы мамыр айында Сызғанов атындағы эксперименталды және клиникалық хирургия ауруханасында алғашқы рет жұмыс жасай бастады. 1979 жылы сәуiрде Қазақстанда тұнғыш рет өлiктен алынған донорлық бүйрек салынған, нәтижесi жақсы аяқтады. Содан кейiн өлiктен бүйрек трансплантациясы 2003 жылға дейiн орындалды, содан кейiн тiрi туыстан донордың бүйрегiн салуда жақсы жетiстiгiн бердi (анасынан баласына) және 7 бүйрек аллотрансплантациясы жасалды. Донорлық бүйрек салынған науқаста максималды өмiр сүру уақыты 13 жылдан асты. 1996 жылы қазан айында ҚР хирургия ғылыми орталығында СНГ-да Орта Азиялық аймақта алғаш рет бауыр трансплантациясы жасалды. 1994 жылы ұйқы безi сегментiн аутотрансплантациясы тәжірибеге (клиникалық) енгiзiлдi, ол үшiн жаңа туған торай мен қоян көжегенiң безiнен алынған аралас жасуша ксенотрансплантациясы жүргiзiлдi. 2009 жылы ҚР тірі туыс донорлардан 4 бүйрек салынды, ал 2010 жылы – 9. Астанада алғашқы рет Жедел жәрдем Орталығында сүйек кемігінің аутологиялық (өз сүйек кемігінің бағаналы жасушалары не шеткері қаны) трансплантациясы жасалды. 2011 жылдың ішінде 8 аутологиялық және 1 аллогенді (басқа адамның бағаналы жасушалары) сүйек кемігінің және 11 бүйректің трансплантациясы қолданылды. 2011 жылдың 9 желтоқсанында А.Н. Сызганов атындағы Ұлттық ғылыми хирургия орталығында Қазақстанда алғаш реет тірі донордан бауыр трансплантациясы жасалды. Пациенттің орнында 33-жастағы әйел біріншілік билиарлы цирроз диагнозымен, ал донорының орнында оның 38-жасты сіңілісі, одан бауырының оң бөлігі салынған. Бұрынғы Одақтың республика кезiнде 1965 жылдан берi Мәскеуде, Санкт-Петербургте, Киевте, Бакуда және өзге де қалаларда бүйректi салу жүйелi түрде жүргiзiлiп келедi. Жалпы алғанда 30000-нан астам операция жасалынып, максималды түрде 20 жылдан аса өмiр сүрген реципиенттер бар. Жер жүзiнде XX ғасырдың соңына 500 000 аса бүйрек салынған, 6000-ға жақын жүрекке операция жасалып, салынды (орта өмiр сүруi 15 жылға ұзарған), ал 70 000 астам бауыр салынған (өмiрi 10 жылдан аса созылған), 4000 аса ұйқы безiнiң аллотрансплантациясы жасалынған (максималды өмiрi 4 жылға дейiн ұзарған, 1000 аса өкпе салынған (өмiрi 10 жылға дейiн ұзарған) және де аш ішектi салу мен мөлдiр қабықты салу өте көп өткiзiлген. XXI ғасырда дүние жүзінде жаңа технологиялар дамуына байланысты трансплантациялар саны көбеюімен бірге, олардың тізімі де кеңейіп, дүние жүзінде трансплантация саны әр жыл бойы он есе рет көбеюде. Жақындағы он жылдықта трансплантологиядағы прогресс негізі трансплантациялық иммунологиялық төзімділік шақырудың стандарттары қалыптасу арқылы дамиды. Ол үшін жаңа иммунды супрессивті ережелер және иммунологиялық төзімділікті практикада анықтауға арналған инвазивсіз әдістер қолданады. Осының бәрі иммунологтар мен клиницист-трансплантологтардың жоғары технологиялық жұмыстары арқылы іске қосылуы тиісті.
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1617 | Нарушение авторских прав |