АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

APUD-СИСТЕМА И ЕЕ МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

Гормоны желудочно-кишечного тракта и места их образования

Предположение о наличии в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта кле­ток, выполняющих эндокринную функцию, было высказано еще в 1914 году П. Массо-ном. Большую роль в развитии учения о данной функции пищеварительного тракта сыграли работы А. Пирса (1968-1976). Согласно его мнению существуют своеобразные клетки, характеризующиеся эмбриологической общностью, определенными морфоло­гическими и биохимическими свойствами, составляющие своеобразную систему APUD (Amine Precursor Uptake Decarboxylation).

Эти клетки характеризуются высоким содержанием аминов (Amine). способностью к усвоению предшественников аминов (Precursor Uptake) и наличием фермента декар-боксилазы (Decarboxylation).

APUD-клетки локализованы в гипоталамусе, гипофизе, щитовидной железе, мозго­вом слое надпочечников, пищеварительном тракте. Как отмечает К. Welbourn с соавт. (1974) "пищеварительный тракт является самой большой эндокринной фабрикой орга­низма".

К APUD-клеткам относится 36 разновидностей клеток, 28 из которых являются произ­водными эктодермы (A.Pearse et all., 1976), источник остальных 18 разновидностей по­ка не выяснен.

Количество клеток с неидентифицированными функциями по окраске и данным электронной микроскопии, относящихся к системе APUD, а также гормонов неясного происхождения, как отмечают М. Grossman с соавт., (1974) и A. Pearse (1974), еще дос­таточно значительно.

Всю систему APUD-клеток подразделяют на 3 группы (A. Pearse, I. Polak. 1978): 1. Нейроэндокринные клетки, происходящие из нервного гребешка (их 7 типов, например, С-клетки, продуцирующие калыщтонин).

2. Клетки, происходящие из нейтральной эктодермы (их 20 типов). Они в подав­ляющем большинстве локализованы в мозговой ткани, продуцирующие, например, люлиберин, тиреолиберин и др.

3. Клетки желудочно-кишечно-панкреатической системы (GEP-celes). Они имеют эктобластическое происхождение. Это самая большая группа клеток APUD-системы.

Эндокринные клетки ЖКТ характеризуются следующими особенностями, отличаю­щими их от кишечных клеток (энтероцитов):

1. Низким уровнем гранулярного эндоплазматического ретикулюма.

2. Высоким содержанием свободных рибосом.

3. Высоким уровнем гладкого ретикулюма в форме везикул.

4. Электронноплотными и лабильными при фиксации митохондриями.

5. Связанными с мембраной секреторными пузырьками с оксинофяльным содержи-
мыым.

Согласно выработанной единой терминологии, получившей название Висбаден-ской (1970), с новыми поправками, сделанными на встрече пяти исследовательских групп (в том числе участников Висбаденского соглашения и группы японских уче­ных) в Болонье (1973), в ЖКТ классифицируют следующие типы эндокринных клеток:

В желудке - ЕС, G, ECL, AL, D, D,.

В кишке - ЕС, S, EG, G, I, D, D,.

В поджелудочной железе - А, В, D, Di.

G-клетки. Методами иммуноморфологического, иммунофлюоресцентного анализа, с использованием антигастриновои сыворотки доказана связь данного типа клеток с про­дукцией гормона гастрина. Указанные клетки локализованы в слизистой пилорической области желудка, его кардиальной и антральной частях, в двенадцатиперстной кишке, особенно в ее луковице, тощей кишке (в меньшем количестве). На апикальной мембра­не G-клеток имеются микроворсинки.

ЕС-клетки. Клетки данного типа (аргентоффинные, энтерохромаффинные, клетки Кульчицкого) встречаются вдоль всего ЖКТ, локализуясь преимущественно у осно­вания пилорических желез желудка или в криптальнои области ворсинок тонкой киш­ки, Апикальная поверхность данных клеток снабжена небольшими микроворсинками. ЕС-клетки являются продуцентами 5-гидрокситриптамина. Однако результаты иссле­дований, полученные в последние годы, позволяют полагать, что кроме указанного вещества ЕС-клетками продуцируется полипептидный продукт, являющийся мотили-ном.

В фундальной части желудка встречаются энтерохромаффинаподобные клетки ECL, отличающиеся от ЕС-клеток по некоторым деталям ультраструктуры.

EG-клетки (энтероглюкагоновые). Локализованы в слизистой оболочке на всем про­тяжении тонкого и толстого кишечника. Клетки данного типа являются продуцентами энтероглюкагона.

1-клетки. Встречаются в слизистой оболочке двенадцатиперстной и тощей кишок. Их гранулы схожи с гранулами EG- и S-клеток по электронной плотности, но по раз­мерам занимают промежуточное место (это определило название клеток - intermediate). I-клетки являются продуцентами холецистокинина-панкреозимина.

S-клетки. Располагаются в криптах двенадцатиперстной кишки и в проксимальных отделах тощей. У человека их количество сравнительно невелико. S-клетки являются продуцентами секретина.

D-клетки. Располагаются в слизистой оболочке фундальной и пилорической частей желудка и тощей кишки. Клетки данного типа синтезируют соматостатин.

.Огклетки. Локализованы преимущественно в двенадцатиперстной и тощей кишках. а также обнаруживаются в желудке. С деятельностью Di-клеток связывают продукцию вазоактивного интестинального полипептида (ВИП).

Для гастроинтестиналъных гормонов М. Grossman (1974) предложил следующую классификацию:

I. Гормоны

1. Холецистокинин-панкреозимин

2. Гастрин

3. Секретин

П. Кандидаты в гормоны

А. Происхождение из желудочно-кишечного тракта и последовательность амино­кислот установлены.

1. Гастроингибирующий полипептид (GIP)

2. Кишечный глюкагон

3. Могилин

4. Серотонин

5. Соматостатин

6. Вазоактивный интестинальный полипептид (VIP)

Б. Последовательность аминокислот или структура неизвестны и происхождение из ЖКТ не может быть с уверенностью подтверждено.

1. Антральный халон

2. Бомбезин

3. Бульбогастрон

4. Химоденин

5. Когерин

6. Дуокринин

7. Энтерокринин

8. Энтерогастрон

9. Энтероглюкагон

10. Энтерооксинтин

11. Гастрон

12. Инкретин

13. Полипептид, освобождающий инсулин

14. Панкретон

15. Субстанция Р

16. Урогастрон

17. Вагогастрон

18. Вилликинин

Однако последующие исследования многих авторов позволили установить еше це­лый ряд новых пептидов, образующихся в ЖКТ (А.М.Уголев.1978; П.К.Климов

.1983;MGrossman, 1978 и др.).

Для ряда гормонов ЖКТ характерна множественность молекулярных форм. В част­ности, различают различные формы гастрина (мини-, большой и самый большой гаст-

рян), холецистокинина-панкреозимина, две иммунореактивные формы ГИП, секретина (двух и даже трех форм). Многие гормоны отличаются между собой длиной пептидной цепочки (например, лей- и метэнкефалины).

Наличие у ряда гормонов идентичных С-терминальных пентапептидных фрагментов определяет их биологическую активность (например, гастрин и холешстокинин). Большая схожесть в структуре характерна для ВИП, ГИП. секретина и глюкагона, что объясняется общностью их эволюционного Происхождения. Вместе с тем молекулярная гетерогенность гормонов ЖКТ, вероятно, связана с метаболическими превращениями основной формы пептида-предшественника или же как результат модификации ДНК и РНК. Разрыв пептидных связей пептида-предшественника с длинной цепью, приводя­щий к образованию пептидов с более короткими связями, обусловливает гетероген­ность гормонов ЖКТ. Такой процесс характерен для образования гастрина G-17. Ана­логичная последовательность аминокислот характерна для пептида-предшественника и других гормонов (проинсулина, проглюкагона, липотропина и др.).

Молекулярная гетерогенность наиболее изучена у таких гормонов как гастрин, эн-дорфины, инсулин, холецистокинин. Для этих целей используются высокоразрешаю­щие методы анализа (гель-хроматография, электрофорез и др.), а также сочетание ра­диоиммунологического и гель-хроматографического методов.

Гормональные пептиды по заключению Блума и Полака (S.Bloom, J. Polak. 1978 г), выполняют роль как трансмиттеров, так и факторов паракринной регуляции. При этом авторы выделяют следующие виды действия пептидов.

1. Экзокринный. Выделение пептидов из эндокринных клеток в просвет полости.. 2. Паракринный. Выделение пептидов из эндокринных клеток в межклеточное про­странство и их действие реализуется локально.

3. Нейрокринный. Выделение пептидов из нервных окончаний в результате деполя­
ризации аксонов и их действие реализуется в синапсах, аналогично таким медиато­
рам как адетилхолин или катехоламины. Такие нервные окончания получили название
пептидергические.

4. Нейроэндокринный. Выделение пептидов из нервных окончаний в общую цир­
куляцию и они выполняют нейроэндокринную функцию.

5. Гормональный. Выделяются пептиды из эндокринных клеток в кровоток и вы­
полняют эндокринную функцию. Однако учитывая то, что период полураспада для

большинства пептидов довольно короткий (до 10 мин), то действие их в основном яв­ляется паракринным.

Для ряда гастроинтестинальных гормонов характерным является сходство химиче­ской структуры и биологического действия. В частности, выделяют так называемое семейство гастрина, включающее различные формы гастрина и холецистокинин. се­мейство секретина, включающее ВИП, ГИП. Этим объясняется сходство клинических проявлений как со стороны пищеварительной, так и других систем при избыточной или же сниженной продукции различных гормонов пищеварительной системы того или иного семейства.

2. ГОРМОНЫ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ, ИХ СТРУКТУРА, СВОЙСТВА И ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ

2.1.Гастрин

В 1905 году Эдкинсом (J.Edkins) была высказана гипотеза о выработке в слизистой оболочке желудка биологически активного вещества, которое гуморально стимулирует секрецию желудочных желез. В 1938-42 годы Комаров отделил гистамин от белковой части экстракта слизистой оболочки антрачьного отдела желудка, в которой содержа­лось вещество, способное активировать желудочную секрепию, т.е. вещество, которое еще ранее Эдкинс назвал гастрином. В чистом виде гастрин был -выделен R.Gredory. и H.Tracy в 1964 году и в этом же году он был синтезирован (K.Anderson et al.. 1964).

В зависимости от количества входящих в молекулу гастрина аминокислотных остат­ков выделяют следующие формы гормона:

1. Малый гастрин (little gastrin, G-17), включающий 17 остатков аминокислот.

2. Большой гастрин (big gastrin, G-34), состоящий из 34 аминокислотных остатков.

3. Минигастрин (mmigastrin, G-14), состоящий из 14 аминокислотных остатков.

4. Очень большой гастрин (big-big gastrin).

5. Компонент I Рефельда - гастрин с промежуточным размером между G-34 и big-big гастрином.

6. NH2 - терминальный тридекапептвдный фрагмент G-17.

В циркулирующей крови значительно больше гастрина G-34. чем G-17. Циркули­рующий G-17 в 6-8 раз активнее, чем G-34.

Продуцентами гастрина являются G-клетки. Гастринпродуцируюшие клетки обна­руживаются в наибольшем количестве в слизистой оболочке антрального отдела же­лудка. У человека в двенадцатиперстной кишке G-клеток больше, чем в желудке (у со­бак это соотношение наоборот).

Основными физиологическими стимуляторами высвобождения гастрина G-клетками являются белковая пища, пептоны, аминокислоты, кальций, эпинефрин. адренергиче-

екая стимуляция альфа- и бета-рецепторов, инеулиновая гипогликемия, механические раздражения антрального отдела, повышение рН в желудке, повышение тонуса п. vagus, бомбезин и др.

Наряду с этим имеются ингибиторы продукции гастрина, среди которых понижение рН в желудке, соматостатин, секретин, желудочный иягибиторный полипептид, вазоак-тивный полипептид, глюкагон.

В физиологических дозах гастрин стимулирует кислото- и ферментовыделительную функцию желудка, активирует моторику двенадцатиперстной кишки, вызывает сокра­щение желчного пузыря, усиливает кровоснабжение слизистой оболочки желудка, уси­ливает панкреатическую секрецию, выделение воды и электролитов печенью, брунне-ровьши железами, поджелудочной железой, стимулирует освобождение гистамина. оказывает трофическое влияние на слизистую оболочку желудка, повышая содержание в ней ДНК и РНК.

Наибольшим стимулирующим влиянием на секреторную функцию желудка обладает гастрин G-17 по сравнению с гастрином G-34. Что касается минигастрина (0-14). то его концентрация в крови незначительна.

В экспериментальных исследованиях показано изменение поведенческих реакций при введении гастрина в желудочки мозга. Исследованиями А.И.Киени (1986) показа­но, что секреторный эффект гастрина со стороны желудка зависит от тиреотропной функции гипофиза и функционального состояния щитовидной железы. Под влиянием ТТГ тормозится инициированная пептагастрином соко- и кислотовыделительная дея­тельность желудка, ферментовыделительная функция усиливается и в желудочном со­ке изменяется соотношениее между рН-зависимыми протеазами с преобладанием коли­чества пепсина II. Под влиянием тиреоидных гормонов стимулирующий эффект пента-гастрина на соко- и ферментовыделительную функцию желудка ослабляется. Фермен­товыделительная функция желудка при этом повышается и в соке изменяется соотно­шение между рН-зависимыми протеазами. Вместе с этим возрастает содержание белка, пепсиновой фракции и крупномолекулярных пептидов (А.И.Киеня. 1984). Стимули­рующий секреторный эффект пентагастрина на фоне введения ТТГ ослабляется тио-пенталом натрия, центральным адренолитиком аминазином,_: бета-адреноблокатором обзиданом, ганглиоблокатором пентамином, но усиливается атропином. М- и Н-холиномиметики усиливают данный эффект. Это свидетельствует об участии цен­тральной нервной системы, адрено- и холинорецептивных структур в механизмах

взаимодействия ТТГ и гастрина, обеспечивающих регуляцию желудочной секреции (А.И. Киеня., 1984).

Влияние тиреоидных гормонов на стимулированную пентагастрином соко- кислото-и ферментовыделительную функцию желудка ослабляется аминазином, ганглиоблока­тором бензогексонием, альфа-адреноблокатором дигидроэрготоксином. Альфа-адреностимулятор мезатон, бета-адреностимулятор алупент и М-холинолитик атропин усиливают влияние тиреоидных гормонов на пентагастриновую секрецию желудка (А.И.Киеня, 1987).

Полученные данные свидетельствуют о зависимости влияния гастрина на секретор­ную функцию желудка от тиреоидных гормонов и роли в этом процессе как централь­ных, так и периферических структур нервной системы (А.И. Киеня. 1983).

Действие гастрина на функции ЖКТ реализуется эндокринным, паракринным и ней-
рокринным путями. При этом эффект его на париетальные клетки реализуется через
посредство аденилатциклазы - цАМФ. *

Период полураспада гастрина у человека около 10 мин. Гастрин подвергается мета­болизму в почках, печени, тонком кишечнике.

В настоящее время показаны существенная роль гастрина в развитии различных видов патологии. Отмечена гипергастринемия у больных с ахлоргидрией. при атрофи-ческом гастрите особенно выраженная при наличии в крови антител к париетальным клеткам желудка.

Выявляемая гипергастринемия у больных с ахлоргидрией некоторыми авторами рассматривается как показатель атрофического гастрита. Полагают, что у больных с атрофическим гастритом имеет место обратная связь между содержанием гастрина в сыворотке крови и содержанием G-клеток.

Установлено повышенное содержание гастрина у больных раком тела желудка, при феохромоцитоме и гиперпаратиреозе. Увеличение гастрина в крови отмечено при диф­фузном токсическом зобе (Е.Н. Кочина, 1983). Гипергастринемия выявлена и при дру­гих видах патологии щитовидной железы, в генезе которой определенную роль играет снижение кислотообразующей функции желудка и наличие атрофических процессов в слизистой оболочке.

Отмечаются существенные изменения продукции гастрина при различных видах патологии, сопровождающихся вовлечением в процесс органов системы пищеварения. Изменения высвобождения гастрина выявляются при диффузных болезнях соедини-

тельной ткани. В частности, гипергастринемией характеризуется ревматоидный артрит. генез которой неясен. Полагают, что в механизмах гипергастринемии в этих условиях существенную роль играют простагландины как медиаторы воспалительного процесса. Повышенное содержание гастрина в сыворотке крови отмечено у больных с синдромом Шегрена (хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся системным по­ражением эндокринных желез с вовлечением в процесс желез пищеварительной систе­мы).

При системной склеродермии (заболевании, характеризующимся поражением кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, в том числе ЖКТ) отмечена гипо-гастрияемия. При этом генез гипогастринемии неясен. Но полагают, что она является результатом снижения активности G-клеток или же увеличения выработки антител к гастрину.

Известен ряд работ, посвященных изучению роли гастрина в регуляции тонуса ниж­него иишеводного сфинктера. Показано, что тонус его обусловлен физиологическим действием гастрина. В исследованиях на добровольцах показано, что введение пентага-стрина усиливает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Данный эффект снижается введением глкжашна и секретина, являющихся ингибиторами гастрина. Однако в ис­следованиях других авторов не установлена корреляция между концентрацией гастрина в крови и давлением в нижнем пищеводном сфинктере (R. Meiialium et al.. 1979) у больных с различными заболеваниями ЖКТ (желудочно-пищеводный рефлекс, язвен­ная болезнь, больные, перенесшие резекцию желудка и ваготомию и др.).

Остается не совсем уточненной роль гастрина в гиперсекреторной функции желуд­ка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка. Исследованиями од­них авторов показана гипергастринемия у больных язвенной болезнью желудка (I. Steen et al., 1980), другими же исследователями не выявлено отклонений содержания гастрина в сыворотке крови. И только при язве тела желудка концентрация гормона повышается (D. Byrnes et al., 1970). При осложненных формах язвенной болезни (де-компенсированный стеноз привратника) концентрация гастрина в крови повышена.

Установлено, что больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки характе­ризуются повышенной чувствительностью к пентагастрину. что. по-видимому, связано с нарушением торможения соляной кислотой желудочного сока выработки гастрина. У таких людей содержание гастрина в сыворотке крови повышено. Имеются сведения о

том, что у больных язвенной болезнью функциональная активность G-клеток и их ко­личество увеличены (С. Royston et al., 1974).

Большой интерес представляют данные ряда авторов об изменениях концентрации гастрина в крови до и после ваготомии (стволовой, селективной, желудочной, высокой селективной, высокой париетально-клеточной и др.), применяемой в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Отмечено увеличение базальной концентрации гастрина в сыворотке крови, что, как полагают авторы, обусловлено повышением рН в желудке (BJaffe et al., 1974), хотя конкретный механизм указанных взаимоотношений не совсем выяснен.

Известно, что почки являются одним из органов, обеспечивающих метаболизм и элиминацию гастрина. Гипергастринемия отмечена при хронической почечной недос­таточности, а также у лиц, перенесших нефрэктомию.

Кроме почек в процессах метаболизма, элиминации и регуляции основных биологи­ческих форм гастрина (G-17, G-34, G-14), важную роль играет печень. За однократное прохождение тетрапептида гастрина через печень количество его снижается на 90 % (I. Walsh, 1981). Имеются сведения о гипергастринемии при циррозе печени.

Показано, что при раке толстой кишки наблюдаются существенные изменения в со­стоянии гастроэнтериновой системы, что проявляется, в частности, феноменом гипер­гастринемии. Гастрин, обладающий стимулирующим действием на пролиферацию ки­шечного эпителия и системным иммунодепрессивным влиянием на организм, может рассматриваться как один из факторов, модифицирующих течение раковых заболева­ний. Не менее половины опухолей толстой кишки сохраняют чувствительность к гаст­рину, причем в этом случае прогноз заболевания более благоприятный. Гипергастрине­мия при раке толстой кишки рассматривается как один из факторов, отягощающих как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения (В.Л. Халтурин с соавт.. 1997).

Однако имеются сведения о том, что среди больных язвенной болезнью двенадцати­перстной кишки в зависимости от уровня гастрина в крови и числа пилорических G-клеток выделяются 2 типа: с гипергастринемией и / или гиперплазией пилорических G-клеток и с нормогастринемией и нормальным числом этих клеток. Для пациентов первого типа характерна гиперсекреция соляной кислоты и пепсина, а для пациентов второго типа, наоборот, нормосекреция соляной кислоты и незначительное повышение протеолитической активности желудочного сока (И.В. Зверков с соавт.. 1994).

Стойкая гипергастринемия отмечается при синдроме Золлингера- Эллисона (заболе­вание, основными проявлениями которого являются сочетание острого гастродуоде-нального изъявления, опухоли островков Лангерганса. либо в двенадцатиперстной кишке или же желудке). При этом выделены две формы гастрина: G-17 и G-34. Опре­деление концентрации гастрина в сыворотке крови при применении провоцирующих тестов с мясным белком, внутривенном введении секретина, кальция или глюкагона используется в дифференциальной диагностике гастриномы (Е. Straus, 1978). Нормали­зация содержания гастрина в сыворотке крови является показателем эффективного оперативного лечения данного заболевания.

Следовательно, роль гастрина в норме и нри патологии органов системы пищеваре­ния, а также других органов весьма существенна, хотя многие вопросы остаются неизу­ченными. Определение концентрации гастрина в крови, его молекулярных форм в ряде случаев способствует уточнению механизма развития определенных форм патологии и наметить пути их патогенетического лечения.

Синтетический аналог гастрина пентагастрин в настоящее время используется в экс­периментальных и клинических диагностических исследованиях в качестве стимулято­ра секреторной функции желудка (А.И. Киеня, 1984; П.А.Канищев. 1989).

При нарушении выработки гормонов пищеварительной системы возникают довольно серьезные расстройства со стороны многих органов и систем организма. Наиболее вы­раженные патологические процессы отмечаются при опухолях с вовлечением гормон-продуцирующих клеток. Такие опухоли получили название опудом.

К одной из наиболее изученных относится гастринома. источником которой являют­ся гастринпродуцирующие клетки. При гастриноме отмечается гипергастринемия с геперацидностью в желудке, описанные впервые R. Zollinger и Е. Ellison в 1955 году и получившие название синдрома Золлингера-Эллисона, характеризующегося увеличи-нением массы париетальных клеток желудочных желез, повышенной кислото- и фер-ментовыделительной функцией желудка, развитием язвенных процессов в желудке и двенадцатиперстной кишке. Опухоль возникает из клеток поджелудочной железы или слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и является источником высокой про­дукции гастрина, содержание которого в крови достигает 500-1000 пг/мл (против 30-300 пг/мл у здоровых лиц). Из различных форм гастрина в крови преобладает G-34. а в опухоли биологически активной формой является G17. Интересным является то. что аналогичная ситуация по соотношению G-34 и G-17 в крови и тканях отмечается у

больных атрофическим гастритом. G-34 преобладает в крови. G-17 в антральной части желудка.

Гипергастринемия при гастриноме сопровождается гиперплазией слизистой обо­лочки желудка, диарреей, пептическими язвами, локализованными в луковице двена­дцатиперстной кишки. Вместе с этим нарушается функциональное состояние тонкой кишки (тормозится всасывание воды и электролитов, инактивация липазы, осаждение желчных кислот соляной кислотой и др).

2.2. Секретин

В исследованиях И.Долинского (1894) было установлено значительное увеличение панкреатической секреции при введении соляной кислоты в двенадцатиперстную киш­ку. Это послужило предположением (W.Bajliss, E.StariingJ 902) о стимулирующем влиянии кислоты на освобождение субстанции, которая гуморальным путем иниции­рует панкреатическую секрецию. Предполагаемая субстанция получила название секре­тин, который в чистом виде был получен в 1964 году (V.Mutt.J.Jorpes). а в 1966 году был синтезирован (F.Bodanzky et all).

Продуцентами гормона являются S-клетки двенадцатиперстной и тощей кишок. В 1978 году появилось сообщение Чея с соавторами (W.Chey et al.). что S-клетки содер­жащие секретин, обнаружены в антральной части желудка человека.

Стимулятором выделения секретина S-клетками является понижение внутриполост-ного рН в кишке в результате поступления в нее кислого содержимого желудка. Секре­ция гормона в количестве, необходимом для стимуляции панкреатической секреции, отмечается при рН в двенадцатиперстной кишке ниже 4,5-3,0. При рН ниже 3,0 зависи­мость между выделением секретина и снижением рН теряется. При этом количество выделяемого секретина зависит от длины участка кишечника, орошаемого соляной ки­слотой.

Секретин является стимулятором внешнесекреторной функции поджелудочной же­лезы. Увеличивает объем выделенного панкреатического сока, содержание в нем би­карбонатов, тормозит моторику желудка и электрическую активность тонкой кишки. снижает секрецию НС1 железами желудка, стимулированную гастрином. сокращает пилорический канал, тормозит выработку тастрина в желудке. ув личивает содержание инсулина в крови при одновременном снижении уровня глюкогона, усиливает действие

ходецистокшшна на желчный пузырь, тормозит абсорбцию воды и натрия, усиливает кровоток в поджелудочной железе и в мезентериальных кровеносных сосудах, снижает реабсорбцию бикарбонатов в почках, стимулирует липолиз и гликолиз в жировой тка­ни.

Полупериод существования секретина в крови собак около 2,5 мин. Инактивация его происходит в печени и почках.

Выделение секретина нарушается при язве двенадцатиперстной кишки. При целиа-кии у детей (заболевании, характеризующимся расстройством пищеварения, вызван­ным нарушением всасывания в тонком кишечнике жиров и углеводов вследствии непе­реносимости белка (глиадина) клейковины зерновых). Продукция секретина резко сни­жается и в клетках-продуцентах гормона отмечено накопление гранул пептида, что свидетельствует о нарушении механизмов высвобождения гормона.

Высвобождение секретина регулируется уровнем рН в двенадцатиперстной кишке по принципу обратной связи, а именно, поступление в просвет кишки щелочного под­желудочного сока с высоким содержанием НСОз вызывает повышение рН в ней. по достижении пороговой величины которого, выделение секретина снижается и. наобо­рот, снижение рН в кишке стимулирует высвобождение секретина (P. Kayford et al., 1976).

Секретин в большей степени влияет на объем выделяемого поджелудочного сока, чем на ферментовыделение. Повышенное содержание ферментов в первых порциях сока после введения секретина рассматривается как эффект "вымывания" ферментов, накопленных в ацинусах и протоках нестимулированной железы. Однако не исключа­ется при этом и непосредственное влияние гормона на ферментообразование, а также потенцирующее действие панкреозимина на его стимулирующий эффект (S. Konturek et al., 1971).

Действие секретина на секреторные апинарные клетки и клетки протоков поджелу­дочной железы реализуются путем его взаимодействия с рецепторами указанных кле­ток и включения системы аденилатциклаза-цАМФ.

Секретин является сильным стимулятором секреции пепсина железами желудка. При этом гастрин потенцирует его действие. У человека гормон подавляет как базаль-ную, так и стимулированную пищей и пентагастрином секрецию соляной кислоты, но не влияет на кислотовыделение, стимулированное гистамином и ацетилхолином.

Однако учитывая тот факт, что после приема пищи пороговое значение рН в процес­се нормального пищеварения достигается только в луковице двенадцатиперстной киш­ки и в крови не обнаруживается существенных изменений концентрации иммунореак-тивного секретина, некоторые авторы полагают, что повышение панкреатической сек­реции в этих условиях является результатом синергического влияния и других гормо­нов (холецистокинин, ВИП, ГИП), которые усиливают действие секретина (S. Konturek et al., 1974). Применение высокочувствительных радиоиммунологических методов по­зволило выявить увеличение содержания секретина в крови у здоровых лиц после приема мясной пищи. Несколько противоречивыми являются сведения о влиянии перо-рально принятых глюкозы и алкоголя на содержание гормона в крови.

Существенный интерес представляют сведения о роли нервной системы в высвобо­ждении секретина. Ваготомия снижает стимулирующий эффект орошения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки НС1 на панкреатическую секрецию, но не оказы­вает существенного влияния на действие эндогенного секретина (S. Konturek et al.. 1974). В экспериментальных исследованиях на крысах показано, что их анестезия сни­жала стимулирующий эффект секретина со стороны панкреатической секреции.

Инициирующее влияние секретина на базальную секрецию поджелудочного сока и содержание в нем бикарбонатов снижается под влиянием наркоза, вызываемого пенто-барбитуратом. Уровень иммунореактивжл о секретина н крови при этом практически не изменялся. Это свидетельствует о тесном взаимодействии секретина с нервной сис­темой в реализации его действия на панкреатическую секрецию, однако эти вопросы требуют дальнейшего изучения.

Возможными механизмами взаимодействия секретина и гастрина в реализации их влияния на кислотообразующую функцию желудка является ингибирование выделения гастрина G-клетками, а также аллостерическое взаимодействие гастрина и секретина на уровне рецепторов париетальных клеток.

Под влиянием секретина у человека моторика желудка и его эвакуаторная деятель­ность тормозятся, усиливается сокращение пилорического сфинктера.

Кроме поджелудочной железы и желудка под влиянием секретина от.мечаются опре­деленные изменения со стороны других органов. В частности, секретин тормозит дви­гательную деятельность двенадцатиперстной кишки, расслабляет сфинктер Одди. уси­ливает отток желчи с низким содержанием желчных кислот, потенцирует действие

панкреозимина на сокращение гладкой мускулатуры желчного пузыря, ингибирует абсорбцию воды и натрия в тонкой кишке.

Вместе с тем секретин обладает свойством изменять метаболические процессы в организме. Он стимулирует липолиз жировой ткани, Показано, что при голодании у человека содержание секретина в крови повышается, превышая исходный уровень в 4 раза, и чегко коррелирует с содержанием в крови триглицеридов, глицерина и неэсте-рифицированных жирных кислот. После прекращения голодания содержание секрети­на в крови возвращалось к исходному уровню. ' /.

Секретин оказывает влияние на гемодинамические эффекты. Он повышает сердеч­ный выброс крови, снижает артериальное кровяное давление в первые минуты после инъекции гормона, после чего наступает гипертоническая фаза с возрастанием перифе­рического сопротивления.

Имеется, ряд сведений о трофическом действии секретина. При длительном его вве­дении выявляется отчетливый трофический эффект со стороны поджелудочной железы (увеличение ее массы, увеличение включения ее клетками лейцина), стимулируюшее влияние на клеточную пролиферацию в тощей кишке.

Во время беременности концентрация секретина увеличивается и достигает.макси­мума на 36 неделе. Изменение секреции секретина имеет значение для метаболизма кальция при беременности и изменения почечной гемодинамики (Е. Fagen. U. Ohadwick, 1984).

Учитывая довольно широкий спектр действия секретин нашел свое применение в клинической практике в функциональной диагностике поджелудочной железы. При этом для оценки не только соковыделительной, но и ферментовыделительной ее дея­тельности применяется секретин-панкреозиминовая или секретин-церулеиновая пробы.

Принимая во внимание такие физиологические свойства секретина, как ощелачива­ние содержимого луковицы двенадцатиперстной кишки, ингибирование секреции со­ляной кислоты в желудке и другие, ряд авторов предложили использовать секретин для лечения язвы двенадцатиперстной кишки. Об успешном терапевтическом применении секретина пролонгированного действия в этих целях сообщает ряд авторов (Т.Н. Хри-стич, 1975; Т. Scholten et al., 1975). При этом снимался болевой синдром, отмечалось полное рубцевание язвы. Однако наблюдения проведены на сравнительно небольшом количестве больных и для окончательного заключения о целесообразности терапевти­ческого применения секретина у больных язвой двенадцатиперстной кишки требуются

дальнейшие исследования. Более того, имеются сведения об отсутствии терапевтиче-

эффекта секретина на заживление язвы двенадцатиперстной кишки

2.3. Холецистокинин-панкреозимин

В экспериментальных исследованиях Айви и Олдберг (A.Ivi.E. Oldberg) в 1928 го­ду было отмечено сокращение желчного пузыря у собак под влиянием грубо очищен­ных препаратов двенадцатиперстной кишки. При очистке препарата было получено вещество, усиливающее сокращение желчного пузыря у животных и человека. Данное вещество получило название холецистокинин.

Спустя 15 лет был получен препарат, стимулирующий выделение ферментов подже­лудочной железой, получивший название панкреозимин (A.Harper, H.Raper, 1943). Дальнейшие работы по очистке и анализу физиологической активности препаратов показали, что исследуемые препараты с различным названием имеют в своей основе одну и ту же химическую структуру, а потому препарат получил название холецисто-кинин-пакреозимин, хотя фирмы, занимающиеся выпуском данного биологически ак­тивного вещества, именуют его "панкреозимином".

Гормон представляет собой полипептид, состоящий из 33 аминокислотных остатков, у которого 5 С-терминальных остатков аналогичны таковым у гастрина. Несколько позже были выделены 2 молекулярные формы гормона, которые различаются между собой по количеству имнокислотных остатков (33 и 39).

Продуцентами данного гормона является 1-клетки, расположенные в проксимальной части тонкой кишки, для которых характерно проксимо-дистальный градиент распре­деления.

Гормон стимулирует ферментовыделительную функцию поджелудочной железы, вызывает сокращение желчного пузыря, расслабляет сфинктер Одди. повышает био­электрическую активность мышц желудка и кишки, вызывает сокращение пилориче-ского сфинктера, усиливает кровоток в верхней брыжеечной артерии, вызывает чувство сытости, стимулирует кислую желудочную секрецию, оказывает влияние на биоэлек­трическую активность мозга, повышает уровень инсулина в крови, оказывает трофиче­ское влияние на поджелудочную железу.

В целом холецистокинин-панкреозимин является пептидом обладающим довольно широким спектром действия, оказывающим влияние на процессы абсорбции, тонус гладких мышц ЖКТ, сосудистый тонус, метаболизм, трофику и др.

Он усиливает выработку кальцитонина, панкреатического полипептида, что позво­ляет рассматривать холецистокинин-панкреозимин как релизинг-гормон.

Стимуляторами высвобождения гормона являются составные части пищи, особенно жир, аминокислоты, яичный желток, протеин, углеводы. Натощак гормон в плазме кро­ви человека не выявляется, а после приема жирной пиши его содержание достигает 200 нг/мл. Но вместе с тем, имеются сведения о содержании гормона в крови натощак око­ло 1 нг/мл. а после приема молока до 8-16 нг/мл (R. Harvey et al.. 1973).

Клетки, продуцирующие холецистокинин-панкреозимин, локализованы преимуще­ственно в слизистой оболочке двенадцатиперстной и верхней части тощей кишок. Не­сколько в меньшем количестве они обнаруживаются в дистальных отделах тонкого кишечника.

Экспериментально показано, что под влиянием экзогенного гормона происходит торможение эвакуаторной функции желудка, усиление моторики тонкого и толстого кишечника, снижается абсорбция воды, натрия, калия и хлоридов в кишке, иницииру­ется сокращение желчного пузыря при расслаблении сфинктера Одни, активируется секреция поджелудочной железы, особенно ее ферментовыделительная функция, акти­вируется синтез ДНК и РНК в поджелудочной железе (трофический эффект).

Инициирующее влияние холецистокинина вместе с гастрином и глюкагоном на вы­работку кальцитонина свидетельствует об участии указанных пептидов в регуляции кальциевого гомеостаза.

Представляют интерес сведения об участии данного гормона в тесной взаимосвязи с ЦНС в формировании чувства насыщения и аппетита.

В клинической практике холецистокинин-панкреозимин используется в диагностике сократительной деятельности желчного пузыря и ферментообразующей функции под­желудочной железы. Отмечен его противоязвенный эффект.

Следует отметить наличие в плазме крови вещества, обладающего свойствами анто-гониста холецистокинина, получившего название антихолецистокинин. Заслуживает внимания предположение о значении равновесия между холецистокинином и его анта­гонистом в возникновении желчных камней и дискинезий.

2.4. Энтерокринин ■ '

Выделен из слизистой оболочки тонкой кишки ((E.Nasset, 1974). Строение его оста­ется неизвестным. Установлено стимулирующее влияние энтерокринина на содержанке и активность пептидазы, амилазы и липазы в полости тонкой кишки (E.Nasset, 1974). Фактические данные в пользу существования данного гормона еще недостаточно обос­нованны. Полагают, что выявляемый эффект повышения активности ферментов может быть вызван действием других гормонов, среди которых глюкагон, панкреозимин, ВИЛ, ГИП или же действием группы гормонов.

2.5. Инкретин

Строение и локализация не установлены. Показано стимулирующее влияние инкре-тина на содержание инсулина в сыворотке крови. Аналогичный эффект отмечен и под влиянием других пептидов (гастрита, секретина, энтероглюкагона, ВИП, ГИП). что ставит под сомнение существование отдельного пептида, участвующего в гомеостазе инсулина (R.Unger, 1967).

2.6. Вагогастрон

Вещество, изучено крайне слабо. Имеются сведения, что активность вагуса реализуется веществом, тормозящим кислотообразующую функцию желудка, стимулированную гастрином. Ваготомия снимает указанный эффект (М. Grossman.1976). Химическая природа, место образования вагогастрона, механизм его действия практически остают­ся неизученными.

2.7. Гастросекретирующий панкреатический пептид (GSP)

Пептид выделен из поджелудочной железы, который аналогично желудочному гаст-рину усиливает кислотновыделительную функцию желудка, хотя и отличается от него. Под влиянием экзогенно введенных GSP и гастрина отмечается схожая динамика вы-

деления соляной кислоты в желудке. Однако период последействия GSP длится дольше и не влияет на секрецию желчи. Кроме того антитела к гастрину не взаимодействуют с GSP. Открытие гастросекреторного панкреатического пептида позволило несколько расширить представления об опухолях, вызывающих синдром Золлингера-Эллисона. При гистологических и гистохимических исследованиях таких опухолей выделены клетки, которые не относятся к типичным гастриновым клеткам и которые, вероятнее всего, являются продуцентами GSP.

2.8. Субстанция Р

. По своей химической природе является пептидом, состоящим из 11 аминокислот­ных остатков. Обнаружена в энтерохромаффинных клетках ЖКТ (Е. Pearse, I. Polak, 1975). Активизирует моторику ЖКТ.

2.9. Сиалогастрон

В слюне обнаружено вещество, обладающее свойством тормозить секрецию соляной кислоты в желудке, получившее название сиалогастрон (Code et a!.. 1949). Однако по­следующие исследования показали, что в слюне, собранной в условиях, исключающих ее заражение бактериями, сиалогастрон не обнаруживается. Это поставило под сомне­ние существование слюнного сиалогастрона. Обнаруживаемое вещество в слюне, инги-бирующее кислотообразование в желудке, скорее всего, является продуктом жизнедея­тельности бактерий ротовой полости.

2.10. Дуокринин

Химическая структура и локализация образования не установлены. Показано стиму­лирующее влияние дуокринина на секреторную активность бруннеровых желез двена­дцатиперстной кишки. По предложению M.Grossman (1950) полипептид получил на­звание дуокринин. По его мнению, термин "дуокринин" следует сохранить до тех пор. пока не будет обнаружен и идентифицирован соответствующий гормон. Такое название скорее обозначает действие, чем вещество.

2.11. Антральный халон

Образование пептида установлено в антральном отделе желудка. Структура рас­шифрована. Оказывает ингибирующее влияние на кислотообразующую функцию же­лудка, одним из механизмов которого является подавление образования гастрина. Од­нако существование данного пептида остается дискутабельным. J.Thompson (1974) вы­сказал мнение, что "еще невозможно прийти к определенному заключению об антраль­ном халоне. Большая часть данных в настоящее время свидетельствует против его су­ществования. Если же он "существует, его физиологическое значение, очевидно, под вопросом".

2.12. Гастрон

Впервые сведения о гастроне, как ингибиторе желудочной секреции, были представ­лены A. Brunschwig с соавторами в 1939-1942 годах. Позже гормон был выделен и час­тично очищен (R. Plasse et al., 1968). При этом выделена фракция полипептида с боль­шой молекулярной массой (гастрон А) и с относительно меньшей массой (гастрон В).

Используя метод иммунофлюоресценшш G. Glass с соавторами (1973) обнаружили гастрон В в пилорических железах, поверхностном эпителии антрального отдела же­лудка у человека. Интересным оказался выявленный эффект действия гастрона как ин­гибитора желудочной секреции при его как внутривенном, так и интрагастральном введении. При этом показано, что в механизмах влияния гастрона на желудочную сек­рецию существенную роль играет вызываемое гормоном снижение кровотока в желуд­ке.

2.13. Урогастрон

В 1938 году Д. Sandweis с соавторами обнаружили в моче беременных женщин ве­щество, обладающее противоязвенным действием. Затем такое же вещество было вы­делено и из мочи мужчин. Позже оно было обнаружено в моче больных после гастро-томии. удаления двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, селезенки, гипо-

физа. Обнаруженное вещество получило название урогастрон. Место выработки пепти­да не установлено.

Неочищенный урогастрон состоит из нескольких компонентов, основной из которых изолирован и представляет собой пептид, состоящий из 52 аминокислотных остатков, и молекула которого по величине схожа с молекулой инсулина. Несколько позже (Н. Gregory, 1975) были изолированы два схожих пептида с урогастроновой активностью, отличающиеся между собой одним аминокислотным остатком. Оба пептида тормозят стимулированную гистамином или пентагастрином желудочную секрецию (E.Gerring, R.Gregory, 1974). Ингибируюншй эффект урогастрона проявляется в меньшей степени на желудочную секрецию, стимулированную метахолином или инсулином, по сравне­нию с секрецией, вызванной приемом мясной пищи. Гормон ингибирует стимулиро­ванное холиномиметиками или пищей желудочное ферментовыделение.

Урогастрон является неактивным в отношении панкреатической секреции, слюно-выделения, желчевыделительной функции печени, моторики ЖКТ.

Имеются сведения о повышении уровня урогастрона при беременности (особенно во П триместре).

2.14. Диэнтерин

В экстрактах слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выделен фактор, на­званный A.M. Уголевым (1976) диэнтерином. В экспериментах на крысах показано, что при внутрибрюшинном введении данного пептида усиливается потребление кислорода.

2.15. Арэнтерин

Выделен из двенадцатиперстной кишки группой исследователей под руководством A.M. Хохлова и A.M. Уголева в 1976 году. Структура пептида и локализация его кле­ток-продуцентов пока не установлены. Выявлено его. ингибирующее влияние его на аппетит.

2.16. Пептид YY

Новый кишечный пептид, полученный недавно из слизистой оболочки ЖКТ свиньи и человека. Высвобождение пептида стимулируется приемом пищи. Он усиливает ап­петит. При внутривенном введении угнетает стимулированную секретином панкреати­ческую секрецию со снижением в соке содержания белка и ферментов.

2.17. Бомбезин

Впервые препарат бомбезин был получен из кожи лягушек (Bombina borabina и Bombina variegata) итальянскими и японскими исследователями (N.Erspamer. P.Melchiorri, 1973,1975).

Впоследствии при исследовании различных видов земноводных был получен ряд новых пептидов (алитензин, литорин, ранатензин, ранатензин-С. ранатензин-Р. церуле-ин). При помощи иммунохимических методов была обнаружена бомбезиноподобная субстанция в слизистой оболочке кишечника и желудка млекопитающих. Клетками-продуцентами бомбезина являются Р-клетки. Наряду с этим бомбезин выявлен в легких (J.Polak et al,1978). в нервной ткани интрамуральных сплетений, головного мозга, та-ламусе, гипоталамусе, в телах нервных клеток и их волокнах. По своему действию бом­безин является пептидергическим нейротрасмиттером и гормоном с паракринным ме­ханизмом действия (J.Polak et al., 1978).

Гормон стимулирует панкреатическое соко- и ферментовыделение. вызывает сокра­щение желчного пузыря, гладких мышц желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишок. Усиливает высвобождение гастрина (являясь для него релизинг-гормоном). Это свой­ство бомбезина послужило основанием для использования его в клинике с целью опре­деления чистоты резекции антральной части желудка. Вызывает секрецию кислого же­лудочного сока. Вместе с тем он повышает кровяное давление, принимает участие в терморегуляции.

У человека в,слизистой оболочке ЖКТ бомбезиноподобная иммунореактивная суб­станция обнаружена преимущественно в двенадцатиперстной кишке. Как полагают авторы, открывшие гормон, данный полипептид играет роль releasing- фактора для дру­гих гастроинтестинальных гормонов.

Под влиянием экзогенно введенного мотилина усиливается панкреатическая секре­ция с повышенным содержанием белка в соке, увеличивается высвобождение гастрина. холецистокинина и содержание секретина в сыворотке крови.

2.18. Вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП)

Выделен впервые в 1970 году (S.Said,V. Mutt) в слизистой оболочке свиней. Уста­новлен его аминокислотный состав и успешно синтезирован (M.Bodanszky et al. 1973,1974). ВИП обнаруживается как в нервных, так и в эндокринных В,-клетках.

Эндокринные клетки локализованы в слизистой оболочке нижней трети пищевода, желудка, тонкого и толстого отделов кишечника (S.Said.V. Mutt, 1977). в поджелудоч­ной железе (R.Buffa et al, 1977) и в легких (S.Said, 1978). При этом содержание имуно-реактивного ВИП в ЖКТ увеличивается в дистальном направлении (в'толстой кишке его в 100 раз больше, чем в желудке). При этом большая часть гормона в ЖКТ находит­ся в нервных терминалях.

Наряду с этим ВИП обнаруживается в тканях различных отделов мозга (коре, поло­сатом теле, миндалевидном комплексе, гипоталамусе), в брыжеечных ганглиях, в ауэр-баховском и мейснеровском сплетениях (M.Bryant et al., 1976), в плаценте, спинно­мозговой жидкости (J.Fahrenkrug et al., 1978). У человека точная структура гормона по­ка не установлена. Название гормона определено его свойством сильного сосудорасши­ряющего и гипотензивного действия в коронарных, легочных, периферических сосудах и сосудах брюшной полости. ВИП относится к семейству секретина, превышая его ко­личество в органах пищеварительной системы более чем в 40 раз.

Полагают, что по функции ВИП выходит за пределы гастроинтестинального гормо­на, для него характерны свойства нейротрансмиттера. Большое количество гормона определяется в плазме крови у больных ганглионейробластомами. Усиливает желче-выделение. При внутривенном введении (2 кг/кг) усиливает выделение бикарбонатов поджелудочной железой. Тормозит секрецию кислоты и пепсина желудком, стимули­рованную пентагастрином и гистамином, и уменьшает содержание гастрина после приема пищи. Повышает содержание цАМФ в печени и слизистой оболочке кишки, стимулирует липолиз, гликогенолиз, увеличивает высвобождение инсулина и глюкаго-на. При випомах данный гормон может быть причиной синдрома Вернера-Моррисона. При некоторых патологических состояниях содержание ВИПа в крови может быть од­ним из диагностических признаков, используемых для дифференциальной диагности­ки.

Гормон активизирует аденилатциклазу и образование цАМФ в гепатоцитах. мем­бранах жировых клеток и секреторных клетках ЖКТ. Повышает содержание кальиия в сыворотке крови.

ВИЛ оказывает существенное влияние на сердечно-сосудистую систему. Он расши­ряет периферические сосуды, сосуды в области спланхликуса. легочного кровообраще­ния, коронарные сосуды. Как вторичный эффект расширения сосудов отмечается i иио-тензивный эффект. На сердце оказывает инотропное влияние, повышает сердечный выброс.

ВИП оказывает стимулирующее влияние на дыхательную систему, расслабляет тра-хею, бронхиальную мускулатуру, расширяет сосуды легких, ингибирует действие брон-хоконстрикторов, в том числе гистамина.

Содержание ВИП в крови повышается в родах. В период беременности его концен­трация остается без изменений. Полагают, что прогестерон реализует свое расслаб­ляющее действие на гладкомышечные органы через ВИП и гастрин.

Существенная роль ВИПу отводится в патогенезе синдрома Вернера-Моррисона (характеризующемуся профузным поносом, кишечной гиперсекрецией жидкости и электролитов, гипермоторикой, ахлоргидрией, гипокаяиемией). При этом содержание гормона в сыворотке крови достигает 200 пг/мл и более.

Одним из видов патологии, связанной с морфофункциоными нарушениями ВИП-продуцирующих клеток являтся оиухоль-випома. Она образуется iu клепок ihuvkc.in-дочной железы, продуцирующих ВИП и сопровождается гиперсекрецией данною юр мона, водной диарреей, пщокалиемжй, ахлоргидрией, дегидратацией и др.. При по­мощи иммунофлюоресцентного метода показано, что випома практически полностью состоит из ВИП-продуцирующих клеток, продуцирующих в десятки, а иногда и сотни раз гормона больше по сравнению с нормой.. ■

Представляет интерес установление идентичного аденилатциклазного механизма активации эндокринных клеток ВИПом и холерным токсином, что проявляется схожим клиническим проявлением випомы и панкреатической холеры. Отмечено, что пример­но в 80 % случаев панкреатической холеры имеет место опухоль поджелудочной желе­зы, в остальных - диффузная гиперплазия. Однако у некоторых больных панкреатиче­ской холерой гипервипемия не обнаруживается (М. Field, 1971).

2.19. Мотилин

Выделен Брауном (F.Brown et al.) в 1966 году. По поводу локализации мотилинпро-дуцирующих клеток в пищеварительном тракте нет единого мнения. Пирс с сотрудни­ками считают, что у человека данный гормон вырабатывается ЕС-клетками двенадца­типерстной кишки, проксимальной части тощей кишки и ЕС-клетками дистальной тре­ти общего желчного протока. W.Forssmann (1970) с сотрудниками на основании экспе­риментальных исследований заключают, что мотилшшродуцирующие клетки являются популяцией различных клеток, несоответствующих энтерохромаффинным ЕС-клеткам. По заключением Хейтца с соавторами (P.Heitz et al., 1978) существуют два типа ЕС-клеток, из которых одни являются продуцентами мотилина. другие - субстанции Р.

Мотилин преставляет собой полипептид, состоящий из 22 аминокислотных остат­ков. В 1973 году синтезирован 13-Nlen, аналог мотилина. содержащий норлейцин (E.Wunsch et all).

Отмечено увеличение содержания мотилина в крови в начале усиления двигательной активности желудка и двенадцатиперстной кишки при периодической деятельности ЖКТ. Гормон усиливает пепсиновыделительную функцию желудка, стимулированную пентагастрином и гистамином, и панкреатическую секрецию, стимулированную секре­тином, ускоряет эвакуацию содержимого желудка. Вместе с этим усиливается кровооб­ращение в слизистой оболочке желудка и кишки. Данные о содержании мотилина в крови человека, полученные при использовании антисыворотки к нему, довольно про­тиворечивей.

Мотилин стимулирует двигательную активность гладкой мускулатуры различных отделов ЖКТ. В исследованиях на добровольцах показано, что после введения гормона усиливается моторика антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки, их электрическая и механическая активность, ускоряется кишечный пассаж (Н. Ruppin et al., 1976). Под влиянием экзогенно введенного мотилина возникают фазовые сокраще­ния нижнего пищеводного сфинктера. Однако остается неясным, принимают ли уча­стие в этом процессе нервные механизмы и каким является действие мотилина - пря­мым или опосредованным. Возможность снятия эффектов мотилина со стороны нижне­го пищеводного сфинктера атропином и гексометонием свидетельствует в пользу по­ложения о его опосредованном через холинергические нейроны влиянии на пиркуляр-

ную мьшщу нижнего пищеводного сфинктера. Вместе с тем имеются сведения о роли ионов Са²⁺⁺ в проявлении сократительного эффекта мотилина. В частности, указанный эффект снимается верапамином (антагонистом Са ⁺).

Концентрация мотилина значительно увеличивается в III триместре беременности и
особенно на 5 -й день после родов...

Имеющиеся в настоящее время сведения об эффектах мотилина еще не дают четкого представления о механизмах его действия на гладкие мышцы ЖКТ, что требует даль­нейшего изучения.

2.20. Глюкагон

Методом радиоиммунохимического анализа вначале в двенадцатиперстной и тощей кишках, а затем в желудке собак была выделена субстанция, схожая с панкреатическим глюкагоном (R.Unger et al., 1961), получившая затем название энтероглюкагон. (H.Sassaki et al., 1975). У собак глюкагон внепанкреатического происхождения состав­ляет примерно половину от общего его количества в организме, у человека он продуци­руется в основном поджелудочной железой. Глюкагон образуется в поджелудочной железе а-клетками, в области дна желудка у собак и кошек А-клетками (схожими с а-панкреатическими), в кишке EG-клетками. В повздопшой и толстой кишках методами иммуногистохимии и на основании ультраструктурных данных выделены L-клетки. В двенадцатиперстной и тощей кишках их количество меньше. Энтероглюкагон получил название иммунореактивный глюкагон, глюкагоноид (H.Sassaki et al.. 1975) или глюка-гоноподобная субстанция (K.Kayford et al., 1976). Точная химическая структура энте-роглюкагона неизвестна. Отмечена множественность форм пептида.

У человека количество клеток в ЖКТ, содержащих иммунореактивные субстанции к глюкогону и схожих с а-клетками поджелудочной железы, незначительно. Однако за­служивает внимания факт обнаружения глюкагоноподобной иммунореактивной суб­станции в опухолях почек и прямой кишки.

Глюкагон оказывает ингибирующее влияние на стимулированную секретином фер-менто- и бикарбонатовыделительную функцию поджелудочной железы, стимулирован­ную секретином. Обладает липолитическим и гликогенолитическим свойством, стиму­лирует мобилизацию углеводов. Тормозит желудочную секрецию у человека, усиливает

экскрецию ионов калия, кальция и натрия почками, усиливает выработку катехолами-нов. Оказывает тормозящее влияние на моторику желудка и тонкой кишки у человека, стимулирует выход желчи в кишку.

Прием пиши резко увеличивает содержание в крови ппокагона кишечного происхо­ждения (в отличие от панкреатического), сопровождающееся возрастанием уровня сы­вороточного инсулина и гипогликемией.

Содержание глюкагона в крови у здоровых женщин на протяжении всего периода беременности повышено (С.Г. Бурков, 1990).

Одним из видов патологии, связанной со структурнофункниональными наруше­ниями клеток, вырабатываемых глюкогон, является опухоль-глюкагонома. Это редко обнаруживаемая опухоль, продуцирующая глюкагон. Так, иммунореактивный и физио­логически активный глюкагон выделен из метастазов печени, опухоли почки. После оперативных вмешательств содержание энтероглюкагона в плазме нормализуется и клинические симптомы (стаз в тонкой и толстой кишках, гипертрофия ворсинок тонкой кишки) исчезают.

■ 2.21. Энтерооксинтин

В исследованиях К. Oregon' и A. Ivy (1941) было отмечено усиление секреции соля­ной кислоты в желудке при растяжении тонкой кишки или воздействии на ее слизи­стую оболочку различными химическими агентами. Отмеченный секреторный эффект не снимался денервацией. Установлено усиление максимальной секреторной реакции в гейденгайновском желудочке на пентагастрин при перфузии тонкой кишки печеноч­ным экстрактом. При этом не отмечено увеличения содержания гастрина в сыворотке крови. Это дало основание предполагать о выработке в слизистой оболочке тонкой кишки вешества, стимулирующего париетальные клетки (oxyntic). что и определило название гормона (энтерооксинтин).

2.22. Энтерогастрон

Энтерогастроном назвали вещество, высвобождаемое из тонкой (двенадцатиперст­ной) кишки под влиянием жира, ингибирующего секреторную активность желудка. (I.

Parell, A. Ivy, 1926; L. Johnson, M. Grossman, 1971). Данное вещество выделено, очище­но и установлен вероятностный аминокислотный аш состав (R. Pederson, I. Brown. 1971).

Но, как полагают многие авторы, энтерогастроном может быть назван, любой инги­битор секреции соляной кислоты, источником которого является кишечник (халон, гас-трон, энтерон), хотя первоначально термин энтерогастрон присвоили веществу, осво­бождающемуся в кишке под влиянием жира. В механизме ингибирующего действия энтерогастрона на кислотовыделительную функцию желудка невозможно исключить опосредованной роли таких гормонов, как ВИП, ГИП, бульбогастрон, секретин и др. Свойство энтерогастрона ингибировать кислотовыделение в желудке определяет пер­спективную возможность его использования в лечении язвенной болезни.

2.23. Бульбогастрон

В экспериментальных исследованиях на собаках с павловскими и гейденгайновски-ми желудочками показано торможение желудочной секреции на пробный завтрак при ацидофикации изолированной луковицы двенадцатиперстной кишки, что свидетельст­вует о гуморальном механизме наблюдаемого ингибирующего эффекта. Аналогичный эффект отмечался и при инициированной желудочной секреции гастрином. Однако исключить полностью роль нервного механизма в этом процессе невозможно. Предпо­лагаемый полипептид, высвобождающийся в луковице двенадцатиперстной кишки и оказывающий тормозящее влияние на секреторную функцию желудка, получил назва­ние бульбогастрон (S. Andersson, В. Uvnas, 1961). Строение гормона и клетки, которые его продуцируют, пока не установлены.

2.24. Химоденин

Получен из экстрактов двенадцатиперстной кишки из "побочной фракции" при вы­делении секретина и холецистокинина (I. Adelson, 1975). По своей природе является полилептидом, структура которого окончательно не выявлена и клетки-продуценты его пока не устано&тены.

У экспериментальных животных гормон избирательно стимулирует высвобождение химотрипсина поджелудочной железой. При введении химоденина у эксперименталь­ных животных отмечается быстрый выброс панкреатического сока с высоким содержа­нием химотрипсина. а также некоторое увеличение других панкреатических ферментов и общего секретируемого белка без изменения выделения липазы.

2.25. Соматостатин.

Первоначально пептид был обнаружен в гипоталамусе овец (P.Brazean et al., 1973), оказывающий ингибирующее влияние на соматотропную функцию гипофиза и полу­чивший название соматотропин или GHIF (growth hormone inhibiting factor). SRIF (somatotropin- release inhibiting factor). По химической природе он представляет собой тетрадекапептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков, существующий в 2-х формах: циклической (окисленной) и линеарной (восстановленной). Обе формы гормо­на синтезированы и в настоящее время известно несколько десятков его аналогов.

Дальнейшее исследования с применением радиоиммунологических методов, имму-нофлюоресценции, электронной микроскопии позволили установить, что кроме гипо­таламуса соматостатин образуется и в других отделах нервной системы, а также в орга­нах системы пищеварения. В частности, он продуцируется Д-клетками поджелудочной железы и желудка. В кардинальной части желудка соматостатинпродуцирующие клетки не обнаружены. При этом следует отметить, что в поджелудочной железе и желудке соматостатина образуется больше, чем в гипоталамусе.

Дата добавления: 2015-07-17 | Просмотры: 789 | Нарушение авторских прав