АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Клеточная смерть

Смерть клетки при ее повреждении может происходить путем:

· апоптоза

· некроза

Если клетка подверглась воздействию умеренно сильного повреждающего воздействия, она сама включает программу самоуничтожения – апоптоз. Если на клетку воздействует мощное повреждающее воздействие, клетка не может «позволить себе «роскошь апоптоза, поскольку это энергоемкий, «дорогой проект» и будет погибать путем некроза.

Некроз

Смерть клетки путем некроза – это всегда насильственная смерть, т.е. от повреждения. В процессе насильственной гибели клетки выделяют 3 этапа: паранекроз, некробиоз, некроз. Собственно некроз – это лишь последний, заключительный этап процесса умирания, фактически – его результат. Наибольший интерес для патофизиолога представляет 2 этап – некробиоз (механизмы).

Паранекроз (преднекроз) – начальная, обратимая стадия повреждения. Характеризуется: внутриклеточным ацидозом, исчезновением гранул гликогена, потерей К⁺, набуханием клетки, повышенной проницаемостью мембран лизосом.

Некробиоз – глубокая, частично обратимая стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая моменту ее смерти. Некробиоз иногда отождествляют непосредственно с процессом (механизмом) гибели клетки.

Различают 2 вида некробиоза. Фактически это 2 типовых механизма умирания клетки (всего 2, несмотря на многообразие причин):

· Гипоксический

· Свободнорадикальный

Гипоксический некробиоз. Практически любой повреждающий фактор прямо или косвенно вызывает гипоксию – кислородное голодание клетки. Это - пусковой фактор гипоксического некробиоза. При дефиците кислорода в митохондриях снижается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Как следствие, количество АТФ в клетке снижается, а АДФ и АМФ – возрастает. В этих условиях активируется фермент фосфофруктокиназа (ФФК), а значит, активность анаэробного гликолиза. Запасы гликогена в клетке, естественно, истощаются. Активация гликолиза - это, безусловно, реакция адаптации. Однако в ходе гликолиза накапливается лактат (окислить его до конца невозможно, т.к. нет кислорода). Накопление лактата приводит к формированию внутриклеточного ацидоза. Ацидоз сам по себе оказывает повреждающее действие (вызывает денатурацию белков и развитие «мутного набухания»), а также (!) угнетает ФФК. В целом: гипоксия усиливает гликолиз, гликолиз порождает ацидоз, а ацидоз тормозит гликолиз (механизм адаптации). Таким образом, при гипоксии аэробный синтез АТФ тормозится из-за дефицита О₂, а анаэробный – из-за гликолиза.

В результате уровень АТФ в клетке снижается (энергодефицит) и нарушаются все энергозависимые процессы. Дефицит энергии нарушает работу цитоскелета, что ведет к структурным повреждениям клетки. Главное – нарушается работа ионных насосов, обеспечивающих нормальное трансмембранное распределение ионов (K⁺/Na⁺, Ca²⁺/Na⁺; Ca²⁺/Mg²⁺). Клетка теряет К⁺, но перегружается Na⁺ и Ca²⁺. Потеря К+ ведет к частичной утрате потенциала покоя и снижению возбудимости клетки. Избыток Na⁺ в цитоплазме ведет к осмотическому набуханию и осмотическому лизису клетки. Однако самые тяжелые (и даже фатальные) последствия для клетки вызывает избыток Ca²⁺.

Увеличение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ обусловлено не только нарушением работы ионных насосов, но и выходом иона из его внутриклеточных резервуаров (митохондрий, ЭПР), а также поступлением извне через поврежденные мембраны. Наиболее значимые последствия избытка Ca²⁺:

· активация ядерных эндонуклеаз → фрагментация ДНК

· активация кальпаинов (нейтральные протеазы) → разрушение цитоскелета

· активация мембранных фосфолипаз → разрушение мембран и синтез эйкозаноидов

· разобщение окисления и фосфорилирования

· усиление продукции активных форм О₂ в митохондриях

· при необратимом повреждении клетки митохондрии захватывают значительные количества Ca²⁺, что ведет к инактивации ферментов, денатурации белка и полной утрате способности митохондрий синтезировать АТФ (!!!).

Из-за неспособности митохондрий окислять ЖК последние образуют эндогенные мыла с Na⁺ Ca²⁺. Омыление повышает детергентную активность цитозоля, что ведет к растворению липидных мембран. Из-за разрушения мембран органоидов на клетку обрушивается лавина гидролаз, активных радикалов и других метаболитов, замыкающих цепь фатальных событий. Неспособность клетки к энергопродукции и эндогенный детергентный эффект - точка необратимости некробиоза, своего рода «точка невозврата». С этого момента клетку можно считать мертвой. Далее начинаются процессы некроза – некротического аутолиза.

Свободно-радикальный некробиоз. Этот механизм клеточной смерти реализуется с участием так называемых свободных радикалов (или активных кислородных радикалов - АКР). Важнейшие АКР: супероксидный анион (О₂^-), перекись водорода (H₂O₂), гидроксильный радикал (ОН^.), синглетный кислород, оксид азота (NO).

АКР образуются в клетке (в ЭПР и митохондриях) при нормальном обмене веществ, т.е. являются физиологическими метаболитами. Модулируют клеточные ответы на различные стимулы (изменяют функции ферментов, рецепторов), уничтожают генетически чужеродные агенты (фагоцитоз), обновляют мембраны, участвуют в апоптозе, в развитии системных ответов на повреждение (реакции острой фазы и стресса). Однако чрезмерное и длительное усиление продукции АКР ведет к самоповреждению клетки. В норме от самоповреждения клетку защищает система антиоксидантной защиты.

Антиоксидантные механизмы.

Антиоксиданты – молекулы, обладающие лабильным водородным атомом с неспаренным электроном. Они вырабатываются клетками, а также поступают в организм извне.

Виды:

1. каталаза и глутатионпероксидаза. Они восстанавливают перекись водорода до неактивного состояния и таким образом предупреждают запуск цепной реакции.

2. супероксиддисмутаза (СОД). Она превращает при наличии восстановительных эквивалентов супероксидный анион в менее активную перекись, которая разрушается каталазой. Все энзимы являются металлоферментами. В состав глутатионпероксидазы входит селен. Различные изоферменты СОД содержат цинк или марганец и медь.

3. хелаты (унитиол, десферол) связывают железо и другие металлы, играющие роль катализаторов и разветвителей цепной реакции.

Ситуации, когда резко усиливается продукция АКР: воспаление, инфекционное повреждение клетки, иммунопатологический цитолиз, разрушение опухолевых, микробных или зараженных вирусами клеток, травматический шок, синдром длительного раздавливания, стресс и др. Кроме того, продукция АКР может резко возрастать непосредственно под действием этиологического фактора (вода + органические молекулы = АКР): ионизирующая радиация, высокие концентрации О₂ и озона, двухвалентного железа, иприт, люизит. АКР могут также образовываться в ходе метаболизма яда или лекарства (четыреххлористый углерод).

Свободные радикалы вступают в реакции с белками, липидами, углеводами, нуклеиновыми кислотами, в результате чего эти молекулы тоже становятся радикалами.

Основные повреждающие эффекты АКР:

· Сшивка мембранных, внутриклеточных и внеклеточных липидов и белков с инактивацией ферментов и рецепторов.

· Повреждение ДНК и, как следствие, мутагенное, канцерогенное, тератогенное действие.

· Самое главное - перекисное окисление липидов плазматической и внутриклеточных мембран и как основное негативное следствие – перегрузка клетки Ca²⁺.

Дата добавления: 2015-07-17 | Просмотры: 435 | Нарушение авторских прав