АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам

Устойчивость бактериальных агентов инфекционных заболеваний к антибиотикам является основной причиной, ограничивающей эффективность антибактериальной терапии. Необходимо указать, что устойчивость возбудителей к антибиотикам может варьировать в широких пределах в различных регионах. Некоторые возбудители инфекционных заболеваний со времени открытия антибиотиков практически мало изменили характер первоначальной чувствительности к этим препаратам (стрептококки группы А, менингококки, бруцеллы, некоторые сальмонеллы). Наибольшее значение проблема устойчивости микроорганизмов приобрела по отношению к стафилококкам, шигеллам, эшерихиям, протею, среди которых антибиотикоустойчивые штаммы выделяются с наибольшей частотой.

У других, реже встречающихся микроорганизмов, таких как Citrobacter, Providenciae, Moraxella и Acinetobacter, также развивается резистентность к широкому ряду антибиотиков.

Сегодня установлено, что основными механизмами устойчивости к беталактамным антибиотикам, наиболее обширной группы антибактериальных препаратов, применяемых врачами, у различных таксономических групп микроорганизмов являются: нарушение проницаемости наружной мембраны, продукция плазмидных и хромосомных бета-лактамаз и модификация мишени (пенициллинсвязывающих белков - ПСБ).

Резистентность, связанная с проницаемостью, характеризуется внезапным или постепенным развитием перекрестной резистентности одного вида микробов к другим антибиоткам. Возникновение этого типа устойчивости было связано с использованием аминогликозидов и b-лактамных антибиотиков для лечения инфекций, вызванных Serratia и P.aeruginosa. Развитие плазмидной резистентности нередко бывает связано с ипользованием ампициллина, антипсевдомонадных пеницилинов (применяемых изолированно) и цефалоспоринов третьего поколения (все цефалоспорины третьего поколения создают проблемы резистентности, даже если их применяют в небольших количествах), широким применением сульфаниламидов и "традиционных" тетрациклинов. Для тетрациклинов характерна как плазмидная резистентность, так и устойчивость, связанная с проницаемостью. В процессе широкого применения гентамицина и тобрамицина отмечаются случаи инактивации этих антибиотиков ферментными системами микробов.

Наиболее значимым механизмом является продукция бета-лактамаз, обуславливающая приблизительно 80% случаев устойчивости к беталактамным антибиотикам. Способность к продукции бета-лактамаз выявлена у многих бактерий.

Среди грамположительных микроорганизмов бета-лактамазы распространены практически только среди стафилококков, при этом частота их встречаемости достигает 70-90%, что связано с плазмидной локализацией генов. Крайне редко бета-лактамазы обнаруживаются у энтерококков. Указанные ферменты эффективно разрушают природные и полусинтетические пенициллины, кроме оксациллина. Функция их подавляется ингибиторами – клавулановой кислотой, сульбактамом и тазобактамом.

У грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций продукция бета-лактамаз является одной из наиболее частых причин резистентности. Основные типы клинически значимых бета-лактамаз грамотрицательных бактерий представлены в таблице 1. Бета-лактамазы грамотрицательных микроорганизмов делятся на две группы: кодируемые плазмидными или хромосомными генами.

Плазмидные бета-лактамазы отличаются широким спектром, они, как правило, вырабатываются в значительных количествах и способны гидролизовать как пенициллины, так и цефалоспорины. Хромосомные бета-лактамазы как правило вырабатываются в небольших количествах. Однако под воздействием некоторых беталактамных антибиотиков их синтез резко возрастает. С этим связан механизм резистентности к аминопинициллинам и цефалоспоринам I поколения у ряда микрорганизмов: Enterobacter cloacae, Serratia spp., Citrobacter spp., Proteus и P. aeruginosa. Необходимо подчеркнуть, что вышеуказанные антибиотики являются сильными индукторами ферментов и высокочувствительны к гидролизу.

В отношении цефалоспоринов III поколения, устойчивость к ним возбудителей инфекций связана с двумя механизмами. Enterobacter cloacae и P. aeruginosa способны к гиперпродукции хромосомных беталактамаз, с чем и связана устойчивость к большинству беталактамных антибиотиков, за исключением карбапенемов. Клебсиеллы продуцируют беталактамазы расширенного спектра, с чем также связана устойчивость к большинству цефалоспоринов (кроме цефамицинов) при сохранении чувствительности к карбапенемам. При этом необходимо отметить, что карбапенемы не являются исключением из общего правила. К ним также возможно формирование резистетности, связанной с продукцией одного из классов бета-лактамаз – карбапенемаз.

В настоящее время антибиоткоустойчмвость является проблемой не только при госпитальных, но и при внебольничных инфекциях. Принципиально важным для практики моментом является то, что при амбулаторных инфекциях уровень антибиотикрезистентности в пределах обширного географического региона может быть предсказан на основании данных периодических скрининговых исследований. Для стационаров имеет значение только мониторинг микробиологической ситуации в конкретном учреждении. При госпитальных инфекциях существует ряд патогенов в отношении которых антибиотки практически неэффективны. Такими сегодня являются метициллинорезистентные стафилококки, множественнорезистентные энтерококки, псевдомонады и некоторые энтеробактерии.

В случаях резистентности, связанной с продукицей бета-лактамаз (табл. 7), одним из перспективных путей ее преодоления является использование комбинаций беталактамных антибиотиков и ингибиторов ферментов (клавулановая кислота, тазобактам и сульбактам). Основным эффектом ингибиторов, определяющим антибактериальную активность комбинаций, является подавление действия ферментов, что и обеспечивает защиту антибиотика от гидролиза и позволяет ему проявлять свое специфическое действие.

Кроме того, ингибиторы обладают и собственной умеренной антибактериальной активностью в отношении некоторых патогенов (Acinetobacter spp. B. fragilis). Ингибиторы клинически эффективны в случае резистентности стафилококков, связанной с продукцией беталактамаз. В таких ситуациях из беталактамных антибиотиков в комбинацию наиболее целесообразно включать пенициллин или аминопенициллины. Однако, в случаях резистентности стафилококков, связанной с модификацией пенициллинсвязывающих белков, ингибиторы беталактамаз становятся неэффективными.

При ситуациях обнаружения устойчивости к беталактамам гемофилов и энтеробактерий, ингибиторы наиболее целесообразно комбинировать с аминопенициллинами. Но если у данных микроорганизмов имеет место природная резистентность, то такая комбинация будет неэффективной.

При лечении больных инфекционными заболеваниями, обусловленными резистентными псевдомонадами, наиболее эффективны комбинации беталактамаз с уреидопенициллинами. Однако в большинстве случаев данная комбинация при лечении таких больных бывает малоэффективной, поскольку для этих микроорганизмов характерна высокая частота резистетности, связанная со снижением проницаемости наружной мембраны.

Особый интерес представляет использование ингибиторов в комбинации с беталактамными антибиотиками (особенно с аминопенициллинами) в отношении анаэробов (прежде всего бактероидов, поскольку для них характерна высокая частота продукции бета-лактамаз). У данной группы возбудителей природная резистентность, не связанная с продукцией бета-лактамаз, встречается редко.

Более важным показателем, определяющим развитие устойчивости к антибиотикам, является не столько объем используемых антибиотиков, сколько их тип (или типы). Применение некоторых антибиотиков, даже в небольших количествах, приводит к возникновению проблем резистентности. Лечебные учреждения, в которых существуют проблемы резистентности, должны не только проводить анализ общего количества используемых антибиотиков, но и обратить внимание на важнейший фактор - какие именно антибиотики применяются для лечения больных. Некоторые комбинации препаратов могут быть неудачными. Известно, например, что цефокситин - активный индуктор бетта-лактамазы, и это действие особенно четко проявляется, если вместе с цефокситином применяют какой-либо другой препарат, например, ампициллин или аминогликозид.

Своевременная и правильная политика по замене применяемых антибиотиков на другие имеет принципиальное значение не только в эффективности антибактериальной терапии, но и в борьбе с резистентностью микроорганизмов к этим лекарственным препаратам. Сегодня во многих лечебных учреждениях применяют сравнительно новые аминогликозиды, такие как амикацин и нетилмицин. Нетилмицин целесообразно использовать в учреждениях, где превалирует устойчивость к гентамицину и тобрамицину, для того, чтобы подавить резервуар возбудителей, устойчивых к аминогликозидам. Исследования показали, что в результате применения нетилмицина как основного аминогликозида, в лечебных учреждениях восстановилась чувствительность выделяемых микробов к гентамицину и тобрамицину. В ряде медицинских учреждений нетилмицин применяли в качестве основного аминогликозида, чтобы поддерживать в больнице среду, свободную от резистентных штаммов; такой подход также оказался достаточно успешным. Устойчивость к нетилмицину обычно бывает связана с барьером проницаемости; в редких случаях в ее основе лежит действие инактивирующих ферментов.

Таким образом, проблема резистентности бактерий к антибиотикам с каждым годом становится все более актуальной. В решении этой проблемы может существенно помочь хорошие знания врачей антибиотикотерапии, правильная стратегия лечебного учреждения в выборе антибиотиков в соответствии с существующей ситуацией.


Дата добавления: 2015-07-17 | Просмотры: 1395 | Нарушение авторских прав







При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.004 сек.)