Антипаразитарная терапия

Специфическое лечение является основой борьбы с большинством гельминтозов человека. Химиотерапия гельминтозов является довольно уникальной терапевтической проблемой и отличается от таковой при бактериальных, вирусных и грибковых заболеваниях. Большинство чувствительных к химиотерапии гельминтов являются взрослыми стадиями развития с довольно медленно протекающими биосинтетическими процессами. Кроме того, гельминты не могут синтезировать сложные молекулы de novo, а поэтому они устойчивы к действию ингибиторов роста. Но гельминты чувствительны к веществам, влияющим на их моторную активность и реакции энергетического обмена. Анализ данных по механизму действия большинства антгельминтиков показал, что, в основном, их активность связана с нарушением двух вышеуказанных функций.

В связи с этим антгельминтики можно разделить на вещества, нарушающие энергетический обмен и нейромышечную передачу у гельминтов. В обоих случаях общим является тот факт, что антгельминтики, в особенности современные, характеризуются селективной токсичностью для паразитов в противоположность их низкой токсичности для хозяина. Подобная избирательность в их действии основана на существенных физиологических и биохимических различиях между паразитом и хозяином. В противоположность аэробному энергетическому обмену млекопитающих, гельминты получают энергию в результате анаэробной ферментации углеводов в восстановленные конечные продукты. Ключевую роль в этих процессах отводят НАДН-зависимой митохондриальной фумаратредуктазе. Исходя из этого были созданы препараты-бензимидазолы, способные ингибировать ключевой фермент паразитов - фумаратредуктазу, поскольку эта анаэробная электронная система транспорта у нематод, цестод и трематод является жизненно важной в производстве энергии.

Кроме бензимидазолов существует и другая группа антгельминтиков, механизм действия которых, так или иначе, связан с нарушением энергетического обмена у гельминтов. К данной группе антгельминтиков относят никлозамид (фенасал) и его аналоги: оксиклозамид, рафоксанид и др. Эти препараты эффективны против цестод и трематод. Механизм антгельминтного действия этих препаратов связан с их способностью разобщать окислительное фосфорилирование. Доказательства наличия подобного эффекта были обнаружены в условиях in vitro и in vivo. При действии препаратов происходило уменьшение уровня АТФ.

Сегодня неоднозначно рассматриваются антгельминтики, механизм действия которых связан с нарушением нейромышечной передачи. Левамизол в результате стимуляции ганглиев вызывает резкое и продолжительное мышечное сокращение (контрактуру) у нематод. Левамизол неэффективен против цестод и трематод, что свидетельствует о существенных различиях в нервной системе паразитов различных типов.

Почти аналогичные данные имеются по другому антгельминтику - празиквантелу. С одной стороны, он является ингибитором фумаратредуктазы, с другой, - приводит к блоку нейромышечной передачи и параличу паразитов.

В настоящее время существует группа антигельминтных препаратов действие которых однозначно сводится к тому, что они вызывают у гельминтов паралич, и в конечном итоге -гибель. Однако молекулярный механизм этого действия может быть различным. Пирантел и его аналог морантел, взаимодействуя с постсинаптическими рецепторами, вызывают стойкую деполяризацию мышечных клеток нематод за счет резкого проникновения ионов натрия в клетку.

Способностью вызывать паралич нематод обладает и пиперазин. Однако, в противоположность пирантелу, пиперазин, соединяясь с постсинаптическими рецепторами, увеличивает проницаемость мембраны для ионов хлора (которые в норме поступают в клетку очень медленно и в небольшой концентрации). Продвигаясь в клетку по градиенту концентрации, ионы приводят к увеличению отрицательного заряда, т.е. гиперполяризации, увеличению потенциала покоя и мышечные клетки становятся рефракторными к возбуждению. Пирантел и пиперазин обладают высокой специфичностью по отношению к нейромышечной системе нематод, хотя первый в 1000 раз эффективнее другого. Препараты по своему действию являются классическими антагонистами: деполяризующий эффект пирантела снимается пиперазином, и их не следует применять в комбинации.

В конце 70-х - начале 80-х годов ХХ века были открыты антгельминтики основой которых явилась гамма-аминомасляная кислота. Это макроцикличсские лактоны: авермектины и мильбимицины, соединения действующие в очень малых дозах против нематод и многих эктопаразитов. К авермектинам относится натуральный продукт ферментации абамектин, очищенный до двух наиболее активных фракций В1а и Bib, полусинтетический дорамектин, полученный в результате мутационного синтеза, и полусинтетический продукт ивермектин, отличающийся от абамектина отсутствием двойной связи в 22-23 положениях. Среди мильбимицинов также имеются натуральные и полусинтетические продукты. Механизм действия макролактонов единый. Препараты усиливают пресинаптическое выделение ГАМК и одновременно ее связывание с постсинаптическими рецепторами. В результате открываются хлорканалы, происходит указанная по пиперазину гиперполяризация постсинаптической мембраны, и она становится неспособной воспринимать возбуждение. В итоге наступает паралич паразитов. Макролактоны неэффективны в отношении трематод и цестод, как полагают, в силу того, что ГАМК не является у них нейромедиатором. ГАМК не является периферическим нейромедиатором и у млекопитающих, однако, она выполняет аналогичные функции в ЦНС.

В заключение необходимо отметить, что нынешнюю ситуацию с антигельминтными средствами можно в определенной степени считать удовлетворительной только в отношении кишечных нематод и кишечных цестод. Необходимо создание новых безвредных средств, действующих губительно на взрослых гельминтов некоторых видов филярий, в особенности возбудителей онкоцеркоза. До сих пор имеют место неудовлетворительные результаты от проведенного лечения паразитарных болезней, вызванных гермафродитными трематодами. Нет хороших, эффективных препаратов, которые можно было бы использовать для лечения больных с личиночными стадиями гельминтов. Иногда у одного препарата обнаруживается сразу несколько механизмов действия, причем нередко неясно, какой из них является первичным или доминирующим. Активным началом лекарства может быть метаболит, образующийся из этого препарата в организме больного или даже в организме самого паразита.

Появившиеся за последние годы антигельминтики получены либо путем модификации известных соединений с антигельминтной активностью, либо в результате изучения новых классов химических соединений. Использование современных препаратов позволяет успешно лечить наиболее распространенные кишечные гельминтозы. Однако следует иметь в виду, что ни один из самых современных препаратов не может гарантировать 100% излечение после применения одного курса. Эффективность одного курса лечения обычно не превышает 90%, а полное излечение, как правило, достигается при повторных курсах.

В связи с наличием множества факторов, влияющих на эффективность лечения (высокая частота реинвазий, наличие географических штаммов, резистентных к стандартным схемам химиотерапии и др.), стандартные схемы в ряде случаев требуют изменений с учетом опыта, накопленного в конкретном регионе.

Дата добавления: 2015-07-17 | Просмотры: 552 | Нарушение авторских прав