АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Антибиотики-аминогликозиды

Группа антибиотиков ‒ канамицинов, продуцируемых лучистым грибом Streptomyces kanamiceticus, включает канамицин А, канамицин В и канамицин С. Наименьшую токсичность проявляет канамицин А, поэтому он составляет основную массу (94%) канамицина сульфата. В структуру канамицина А входит аглюкон 2-дезоксистрептамин (мезо-1,3-диамино-4,5,6-триоксициклогексан) и два остатка сахаров: 6-амино-6-дезокси-D-глюкоза (I) и 3-амино-3-дезокси-D-глюкоза (II).

Полусинтетическим аналогом, получаемым из канамицина А, является сходный с ним по химической структуре амикацин, который в виде сульфата применяется в медицинской практике. Основное его структурное отличие от канамицина заключается в наличии 4-амино-L-2-оксибутирильного радикала. Кроме того, вместо аглюкона 2-дезокси-D-стрептамина у амикацина в молекуле 2-дезокси-L-стрептамин:

С канамицином сходен антибиотик гентамицин ‒ продукт жизнедеятельности Micromonospora purpurea. Он включает смесь трех антибиотиков — гентамицинов С₁, С₂, и С_1а.

где С₁ ‒ R = СН₃; R₁= СН₃; С₂ ‒ R = СН₃; R₁ = Н; С_1а ‒ R = Н; R₁ = Н.

В медицинской практике применяют смесь сульфатов гентамицинов С₁, С₂ и С_1а под названием гентамицина сульфат.

По физическим свойствам антибиотики-гликозиды представляют собой порошки белого с желтоватым или кремоватым оттенком цвета, без запаха, гигроскопичные. Характерная их физическая константа — удельное вращение раствора.

Антибиотики-гликозиды легко или очень легко растворимы в воде, практически нерастворимы в этаноле, эфире, хлороформе.

Для испытания подлинности канамицина сульфата используют цветную реакцию со спиртовым раствором орцина и концентрированной хлороводородной кислотой в присутствии хлорида железа (III).При нагревании реакционной смеси в кипящей водяной бане образуется окрашенное в зеленый цвет вещество. Аналогичные результаты получаются, если вместо орцина использовать в качестве реактива 20%-ный спиртовой раствор α-нафтола. Эти реакции обусловлены образованием фурфурола из сахаров.

Амикацина сульфат можно обнаружить с помощью цветных реакций, в частности с антроном, по голубовато-фиолетовому окрашиванию.

Если к водному раствору амикацина сульфата добавить раствор гидроксида натрия, а затем нитрата кобальта, то появляется фиолетовое окрашивание.

Присутствие аминосахаров в молекулах антибиотиков-аминогликозидов устанавливают цветной реакцией с 0,2% раствором нингидрина в смеси бутанола и пиридина. При нагревании в течение 5 мин на водяной бане появляется фиолетовое окрашивание.

После гидролиза в кислой среде канамицина сульфат дает положительные реакции на угле с аммиачным раствором нитрата серебра, реактивами Несслера и Фелинга.

Поскольку канамицина и гентамицина сульфаты являются смесями нескольких веществ, для испытания их подлиности используют метод ТСХ с закрепленным слоем сорбента. Хроматограмму канамицина проявляют нингидрином, а гентамицина ‒ парами йода и сравнивают с хроматограммами стандартных образцов. Метод ТСХ на закрепленном слое силикагеля КСК №2 используют для установления подлинности амикацина сульфата (проявитель раствор нингидрина), а также для обнаружения в нем примеси канамицина.

ПМР-спектроскопию применяют для идентификации антибиотиков-аминогликозидов: неомицина В, мономицина А, канамицина А, тобрамицина, гентамицина и сизомицина. Наличие в слабых полях ПМР-спектров дублетных сигналов аномерных протонов углеводных фрагментов и сигналов, характерных для циклитолов, является общим для всей группы. Каждый из указанных антибиотиков имеет характерные сигналы поглощения, соответствующие определенным структурным фрагментам молекул. Однозначная связь спектральных параметров ПМР с химической и структурной природой молекул позволяет устанавливать подлинность каждого из антибиотиков в отсутствии образцов-свидетелей. Спектроскопию ЯМР ¹³С используют для идентификации стрептомицина, неомицина, мономицина, тобрамицина, канамицина А и его полусинтетического аналога — амикацина.

Компонентный состав гентамицина сульфата определяют методом ВЭЖХ по площадям пиков каждого компонента. Содержание гентамицина С₁ должно быть 25-50%, С_1а‒ от 10 до 35%, суммы С₂ и С_2а ‒ от 25 до 55%.

Поскольку лекарственные препараты антибиотиков ‒ гликозидов содержат связанную серную кислоту, они дают положительную реакцию на сульфат-ион.

При испытании на чистоту в 33%-ных растворах антибиотиков в серной кислоте определяют на спектрофотометре светопоглощающие примеси при длине волны 400 нм (оптическая плотность не должна превышать 0,3). Методом ГЖХ определяют содержание остаточных растворителей в амикацина сульфате (этилового и пропилового спирта). Проводят также иные испытания, подтверждающие степень чистоты антибиотиков.

Биологическую активность устанавливают методом диффузии в агар с тест-микробами; 1 мкг каждого химически чистого антибиотика соответствует специфической активности, равной 1 ЕД. В канамицина сульфате определяют также содержание канамицина В (не более 5% ‒ биологическим методом и не более 4% ‒ методом ВЭЖХ).

После осаждения хлоридом бария количественно определяют содержание сульфатов гравиметрическим или обратным трилонометрическим методом (индикатор металлфталеин). Для канамицина сульфата ФС рекомендует оба указанных метода.

Для количественного определения гентамицина сульфата применяют также нингидриновый и поляриметрический методы. Сопоставимые результаты с поляриметрическим анализом дает фотоколориметрический метод, основанный на образовании окрашенного комплекса гентамицина с солями меди в щелочной среде. Для фотометрического определения гентамицина используют цветную реакцию с салициловым альдегидом при рН 7,0. Образующееся при нагревании окрашенное салицилиденовое производное поглощает в области 405 нм.

Для количественной оценки антибиотиков-аминогликозидов используют и другие физико-химические методы, в частности спектрофотометрию, основанную на измерении поглощения продуктов превращения этих антибиотиков в дигидролутидиновые и другие производные. Разработана унифицированная методика спектрофотометрического количественного определения антибиотиков-аминогликозидов, основанная на образовании продуктов взаимодействия с азокрасителем кислотным хром сине-черным R (кальконом). Методика селективна и сопоставима с результатами микробиологического определения (А.В. Кукурека). Особенно широко для количественного экстракционно-фотометрического определения канамицина и гентамицина в лекарственных формах и биологических жидкостях применяют такие красители, как бромтимоловый синий, кислотный черный С и др.

Лекарственные препараты антибиотиков-аминогликозидов хранят по списку Б, в сухом, защищенном от света месте, в плотно укупоренной таре, при комнатной температуре.

Применение. Антибиотики-гликозиды обладают более широким спектром антибактериального действия, чем лекарственные препараты пенициллинов, тетрациклинов, левомицетинов. Назначают их внутрь и парентерально для лечения инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Канамицина сульфат оказывает также бактерицидное действие в отношении микобактерий туберкулеза. Его назначают по 0,5-1,0 г для инъекций. Гентамицина сульфат назначают внутримышечно в виде 4%-ного водного раствора при лечении инфекционных заболеваний, в т. ч. кожи, костей, суставов, легких, мочевых путей. Одним из наиболее активных в этой группе является амикацина сульфат. Его назначают внутримышечно или внутривенно при сепсисе и других тяжелых инфекциях мочевых и дыхательных путей. Выпускают в виде ампулированных растворов по 2 мл, содержащих 0,1 или 0,5 г амикацина сульфата.

Свойства антибиотиков-гликозидов

Антибиотики-гликозиды легко или очень

Дата добавления: 2015-08-06 | Просмотры: 2292 | Нарушение авторских прав