АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Классификация антибактериальных лекарственных средств по механизму и типу действия

— Идеальное противомикробное средство должно обладать избирательной токсичностью. Этот термин подразумевает на­личие у препарата повреждающих свойств в отношении возбу­дителя заболеваний у человека и отсутствие таковых в отно­шении организма человека. Во многих случаях такая избира­тельность токсического действия оказывается скорее относи­тельной, чем абсолютной. Это означает, что препарат губи­тельно действует на возбудителя инфекционного процесса в таких концентрациях, которые являются переносимыми для организма человека [6]. Избирательность токсического дейст­вия обычно связана с угнетением биохимических процессов, которые происходят в микроорганизме и являются существен­ными для него, но не для организма человека.

— Основные механизмы действия антимикробных JIC пред­ставлены на рис. 2.1.

— По характеру и механизму действия антибактериальные средства подразделяются на следующие группы. Бактерицидные лекарственные средства: • ингибиторы клеточной стенки, действующие только на делящиеся клетки (подавляют активность ферментов, участвующих в синтезе пептидогликана, лишая клетку основного каркаса, а также способствуют активации аутолитических процессов): пенициллины, цефалоспори-

ны, другие β -лактамные антибиотики, ристомицин, цик- лосерин, бацитрацин, ванкомицин;

— ингибиторы функции цитоплазматической мембраны, действуют на делящиеся и покоящиеся клетки (меняют проницаемость мембран, вызывая утечку клеточного ма­териала) — полимиксины;

— ингибиторы функции цитоплазматической мембраны и синтеза белка, действуют на делящиеся и покоящиеся клетки — аминогликозиды, новобиоцин, грамицидин, хлорамфеникол (в отношении некоторых видов Shigella);

— ингибиторы синтеза и репликации ДНК и РНК — ингиби­торы ДНК-гиразы (хинолоны, фторхинолоны) и рифампицин;

— препараты, нарушающие синтез ДНК (нитрофураны, производные хиноксалина, нитроимидазола, 8-оксихинолина).

Бактериостатические лекарственные средства:

— ингибиторы синтеза белка — хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, клиндамицин, фузидин.

β-Лактамные АМП

В группу р-лактамных антибиотиков входят препараты, имеющие в структуре бета-лактамное кольцо: природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапе- немы и монобактамы. С учетом высокой клинической эффек­тивности и низкой токсичности р-лактамные антибиотики со­ставляют основу современной антимикробной терапии, зани­мая основное место при лечении различных бактериальных инфекций.

Механизм действия р-лактамов заключается в нарушении образования клеточной стенки бактерий за счет необратимого связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) микробной стенки делящихся микроорганизмов. Эти белки по своей природе являются ферментами, обеспечивающими син­тез бактериальной клеточной стенки. Нарушение их функции вызывает гибель микробной клетки. В свою очередь одинако­вый механизм действия определяет сходные механизмы рези­стентности, а также целый ряд общих свойств данных препа­ратов (бактерицидное действие, синергизм с аминогликозидами, низкую токсичность, возможность перекрестной аллергии у пациентов и т. д.).

Аминогликозиды

Аминогликозиды относятся к ингибиторам синтеза белка на стадии связывания с 30S субъединицей бактериальной ри­босомы. В процессе связывния нарушается порядок чередова ния аминокислот при считывании генетического кода на уровне «информационная РНК — белок». В дальнейшем «ошибочные» аминокислоты инкорпорируются в растущие пептидные цепи с образованием неполноценных белковых молекул, не выполняющих функций бактериальных протеи­нов (нарушение проницаемости клеточных мембран, непол­ная бактерицидность) и другие функции клетки, поддержи­вающие ее жизнеспособность. Процесс связывания аминогли- козидов с микробной клеткой энергозависим и осуществляет­ся за счет энергии аэробного метаболизма.

Макролиды, линкозамиды и стрептограмины

Указанные группы АМП объединяют в группу MLS-анти- биотиков. Они имеют одинаковый механизм действия: обра­тимо связываются с различными доменами каталитического пептидил-трансферазного центра 50S субъединицы рибосом. В результате этого нарушаются процессы транслокации/ транспептидации и преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка, что приводит к нарушению сборки белковой молекулы. Эти антибиотики в отношении большинства микроорганизмов обладают бактериостатиче- ским действием, однако в зависимости от концентрации мо­гут оказывать бактерицидное действие на стафилококки, стрептококки и анаэробы. Обладают умеренно выраженным постантибиотическим эффектом.

Гликопептиды

Гликопептиды проявляют несколько механизмов антимик­робного действия, нарушая:

— второй этап синтеза клеточной стенки бактерий, блоки­руя образование пептидогликана (гликопептиды и в-лактамы воздействуют на разные этапы синтеза пептидогли­кана);

— структуру и функцию цитоплазматической мембраны;

— синтез РНК на уровне рибосом.

На большинство микроорганизмов гликопептиды действу­ют бактерицидно; бактериостатически действуют на энтеро­кокки, коагулазонегативные стафилококки и на некоторые стрептококки группы Viridans. Обладают незначительным ПАЭ.

Оксазолидиноны

Механизм действия оксазолидинонов связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В от­личие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, они действуют на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S и 50S субъединицами рибосом) в результате чего нарушаются процесс образования 708-комплекса и фор­мирование пептидной цепи. В результате уникального меха­низма действия не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, дей­ствующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол).

Тетрациклины

Тетрациклины обладают бактериостатическим действием, подавляют синтез белка в бактериальной клетке на уровне 30S субъединицы рибосомы.

Хинолоны и фторхинолоны

Хинолоны являются производными нафтиридина и хинолина. Фторхинолоны синтезированы путем введения в моле­кулу хинолона нафтиридина одного, двух или трех атомов фтора, что привело к созданию группы JIC с широким анти­микробным спектром действия, с хорошими фармакокинетическими характеристиками, относительно низкой токсично­стью.

Хинолоны и фторхинолоны обладают бактерицидным дей­ствием, ингибируют ключевой фермент бактерий — ДНК-гиразы (топоизомеразы II), определяющий процесс биоситеза ДНК и деления клетки, и топоизомеразу IV, нарушая тем са­мым синтез ДНК микробной клетки. Некоторые фторхиноло­ны — ломефлоксацин и моксифлоксацин — ингибируют то­поизомеразы II и IV.

Каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. ДНК-гираза состоит из двух gyrA и двух gyrB субъединиц (со­ответствующие гены gyrA и gyrB). Топоизомераза IV —из субъединиц рагС и рагЕ (соответствующие гены parC и parE). Гены обоих ферментов локализованы на бактериальной хро­мосоме.

Поскольку топоизомеразы выполняют несколько различ­ные функции, то для подавления жизнедеятельности микроб­ной клетки достаточно ингибировать активность только одно­го фермента, активность второго может сохраняться. Эта осо­бенность объясняет тот факт, что для всех хинолонов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первич­ной мишенью является тот фермент, к которому данный хи- нолон проявляет наибольшее сродство.

У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хино­лоны проявляют к ДНК-гиразе, благодаря чему именно этот фермент является первичной мишенью их действия.

У грамположительных бактерий для большинства хиноло- нов основной (первичной) мишенью действия является то- поизомераза IV, а для спарфлоксацина и гатифлоксацина — ДНК-гираза. Моксифлоксацин и гемифлоксацин, вероятно, обладают приблизительно одинаковым сродством к обоим ферментам. Хинолонов, которые проявляют абсолютно оди­наковое сродство к обеим топоизомеразам, не существует.

Фторхинолоны имеют достоточно выраженный постанти­биотический эффект.

Полипептиды

Полипептиды (полимиксины) — бактерицидные антибио­тики. Они нарушают осмотическую целостность клеточных мембран, взаимодействуя с липополисахаридами и фосфоли- пидами наружной мембраны микробной клетки; конкурентно вытесняют двухвалентные катионы (кальций и магний) из фосфатных групп мембранных липидов; нарушение клеточ­ных барьеров приводит к выведению внутриклеточных компо­нентов клетки и ее гибели.

Сульфаниламиды

Механизм действия основан на подавлении синтеза фолие- вой кислоты. Парааминобензойная кислота (ПАБК) необхо­дима большинству микроорганизмов для синтеза фолиевой кислоты, которая используется микробной клеткой для обра­зования нуклеиновых кислот. Бактериостатический эффект СА основан на их структурном сходстве с парааминобензой- ной кислотой (ПАБК). Поэтому в средах, где имеется много ПАБК (гной, тканевый распад), активность СА значительно снижается. По этой же причине они слабо действуют в при­сутствии прокаина (новокаина), гидролизующихся с образова­нием ПАБК.

Антимикробная активность СА определяется их сродством к рецепторам микробных клеток (т. е. способностью конкури­ровать за рецепторы с ПАБК).

При этом опасности повреждения клеток макроорганизма нет, поскольку в них не происходит синтеза фолиевой кисло­ты (человек получает ее только с пищей).

Нитрофураны

Нитрофураны как акцепторы кислорода нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез ДНК (в меньшей степени РНК) в микробной клетке. В процессе внут­риклеточной трансформации (восстановление нитрогруппы под влиянием бактериальных флавопротеинов) образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Цитотоксическое действие нитрофуранов и на­рушение ими клеточного дыхания обуславливают активность некоторых JIC в высоких концетрациях (фуразолидон, нифурател) в отношении не только бактерий, но и простейших — лямблии, трихомонады, дизентерийная амеба.

Нитрофураны подавляют продукцию токсинов и снижают опасность интоксикации. Под влиянием нитрофуранов мик­робы теряют устойчивость к фагоцитозу, и фагоцитарная ак­тивность макрофагов и гранулоцитов повышается.

Оксихинолины

Производные 8-оксихинолина реализуют бактерицидное действие путем комплексирования JIC с ионами металлов, не­обходимых для активации ферментных систем микроорганиз­мов. Избирательно ингибируют синтез нуклеиновых кислот и репликацию ДНК. Нарушают окислительно-восстановительные процессы в клетке, синтез мембранных белков и дыха­тельных ферментов.

Нитроимидазолы

Нитроимидазолы относятся к ДНК-тропным JIC с избира­тельной активностью в отношении микроорганизмов, имею­щих ферментные системы (нитроредуктазы), способные вос­станавливать нитрогруппу. После проникновения в микроб­ную клетку нитроимидазолы под влиянием клеточных редуктаз превращаются в высокотоксичные метаболиты, разрушаю­щие нуклеиновые кислоты. Характеризуются бактерицидным типом действия, проявляют ПАЭ (до 3 ч в отношении ана­эробных бактерий).

Фузидины

Фузидиевая кислота ингибирует в микробной клетке син­тез белка на уровне рибосом; JIC взаимодействует с так назы­ваемым фактором элонгации микробной клетки, который не­обходим для процесса транслокации на рибосоме при образо­вании пептидных связей. В высоких концентрациях фузидие­вая кислота ингибирует также процесс связывания тРНК с донорскими участками рибосом. Фузидиевая кислота не нару­шает синтез белка в клетках эукариоцитов.

Обладает бактериостатическим типом действия, в высоких концентрациях проявляет бактерицидный эффект в отноше­нии наиболее чувствительных микроорганизмов.

Фениколы

Хлорамфеникол угнетает синтез белка бактерий на уровне рибосомы 70S, связываясь с белком субъединицы 50S. Оказы­вает бактериостатическое действие на большинство чувстви­тельных микроорганизмов.

Рифамицины

Рифамицины подавляют ДНК-зависимый синтез РНК-полимеразы с формированием стабильного комплекса JIC — эн­зим. Клетки полимеразы млекопитающих менее чувствитель­ны к действию антибиотиков. ЛС, угнетающие синтез белков микробной клетки, обладают клинически значимым постан­тибиотическим эффектом (ПАЭ) в отношении чувствитель­ных микроорганизмов, что, по-видимому, связано с их фикса­цией в течение определенного времени в местах связывания на рибосомах.

Клиническое значение ПАЭ заключается во влиянии на режим дозирования АМП.

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 1428 | Нарушение авторских прав