АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Механизмы устойчивости к аминогликозидным антибиотикам

Основным механизмом устойчивости к аминогликозидным антибиотикам является их ферментативная инактивация путем модификации. Модифицированные молекулы аминогликозидных антибиотиков теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. Описаны три группы аминогликозидмодифицирующих ферментов (АМФ), осуществляющих инактивацию аминогликозидных антибиотиков путем их связывания с различными молекулами: ацетилтрансферазы (ААС – присоединяющие молекулу уксусной кислоты), фосфортрансферазы (АРН – присоединяющие молекулу фосфорной кислоты), нуклеотидил- или аденилилтрансферазы (ANT – присоединяющие молекулу нуклеотида аденина).
Предшественниками клинически значимых АМФ являются либо ферменты бактерий, осуществляющие нормальный клеточный метаболизм (биохимические реакции ацетилирования, фосфорилирования и аденилирования часто встречаются в различных метаболических путях), либо защищающие микроорганизм-продуцент от собственного антибиотика. Гены, кодирующие ферменты-предшественники АМФ изначально, скорее всего, локализовались на хромосомах некоторых генов, кодирующих АМФ, обнаруживают в составе бактериальных хромосом и в настоящее время. Однако подавляющее большинство генов клинически значимых ферментов ассоциировано с подвижными генетическими элементами (транспозонами) и локализовано на плазмидах. Именно плазмидной локализацией и ассоциацией с транспозонами объясняется широкое и быстрое распространение аминогликозидрезистентности. В последнее время резко возрастает количество штаммов микроорганизмов, обладающих одновременно несколькими детерминантами резистентности к аминогликозидам.
Практически наиболее значимой характеристикой АМФ является их субстратный профиль – перечень антибиотиков, которые данный фермент способен инактивировать.
Номенклатура аминогликозидмодифицирующих ферментов строится на указании типа ферментативной активности (в соответствии с аббревиатурами, приведенными выше), позиции в молекуле антибиотика, в которой происходит модификация (обозначена арабской цифрой в скобках), характеристике субстратного профиля (каждый известный профиль обозначен римскими цифрами), буквами латинского алфавита обозначаются функционально идентичные, но биохимически различные белки. Характеристика субстратного профиля некоторых наиболее распространенных АМФ приведена в табл. 1 (общее количество известных АМФ без учета ферментов с одинаковым субстратным профилем превосходит 30). Количество АМФ, распространенных среди грамположительных микроорганизмов, существенно меньше, чем среди грамотрицательных. Для отдельных видов грамотрицательных микроорганизмов также характерно преимущественное распространение тех или иных ферментов.
Принято считать, что распространение АМФ среди клинически значимых микроорганизмов непосредственным образом связано с практикой применения аминогликозидных антибиотиков [3]. Высокую частоту распространения устойчивости к аминогликозидам в Российской Федерации, без сомнения, можно связать с широким и недостаточно обоснованным применением этих антибиотиков (прежде всего гентамицина) в клинической медицине. Так, частота устойчивости к гентамицину среди грамотрицательных микроорганизмов, выделяемых как в отделениях общего профиля, так и, особенно, в отделениях интенсивной терапии реанимации в РФ существенно выше, чем в большинстве стран Западной Европы и Северной Америки [4, 5].
Поскольку АМФ способны инактивировать сразу несколько препаратов, то для аминогликозидов характерно наличие перекрестной резистентности между отдельными препаратами этого класса. С практической точки зрения важно то, что, оценив уровень чувствительности грамотрицательного микроорганизма к одному аминогликозиду, предсказать наличие чувствительности или устойчивости к другим невозможно. Ситуация осложняется и тем, что, как уже было отмечено, среди микроорганизмов достаточно часто встречаются штаммы, продуцирующие сразу же несколько ферментов. Следовательно, при планировании рационального применения аминогликозидов необходимо четко представлять ситуацию с распространением устойчивости в каждом конкретном стационаре или отделении. Причем наиболее целесообразно периодически оценивать чувствительность микрофлоры к максимально широкому кругу аминогликозидов, с тем чтобы иметь возможность расположить препараты по степени их потенциальной активности.
Собственный опыт изучения устойчивости грамотрицательных микроорганизмов к аминогликозидам в стационарах Москвы свидетельствует, что между гентамицином и тобрамицином наблюдается практически полная перекрестная резистентность. Значительная часть штаммов, устойчивых к этим антибиотикам, сохраняет чувствительность к нетилмицину. Устойчивость к амикацину характерна для возбудителей госпитальных инфекций только в некоторых стационарах. Такие фенотипические характеристики соответствуют распространению в Московском регионе ферментов ANT(2"), ААС (3'), APH (3')-VI и AAC (6')-I [6]. Для оценки ситуации в других регионах необходимы соответствующие исследования.
Интерпретация результатов оценки чувствительности стафилококков к аминогликозидам и планирование терапии связаны с особенностью действия бифункционального фермента ААС (6') – APH (2''), способного инактивировать все современные препараты. Однако существующие методы изучения антибиотикочувствительности не всегда выявляют инактивацию тобрамицина, нетилмицина и амикацина. Тем не менее, по современным представлениям, детекция устойчивости стафилококков к гентамицину является маркером устойчивости к другим аминогликозидам независимо от конкретного результата, полученного in vitro диско-диффузионным или другим методом [7].
При обсуждении проблемы устойчивости к аминогликозидам энтерококков, прежде всего необходимо иметь в виду, что энтерококки обладают природно низким уровнем чувствительности к этим антибиотикам (так МПК гентамицина в отношении "дикой" популяции колеблется в пределах 10 – 500 мкг/мл, что лишает этот антибиотик, как и другие аминогликозиды, самостоятельного клинического значения при энтерококковых инфекциях). Аминогликозиды (стрептомицин или гентамицин) применяют для лечения только генерализованных энтерококковых инфекций или эндокардитов и только в сочетании с b-лактамами (ампициллином). Достоверный синергизм и выраженная бактерицидная активность такой комбинации, вероятно, связаны с резким повышением способности аминогликозидов к пассивной диффузии внутрь бактериальной клетки на фоне нарушения проницаемости ее внешних структур под действием b-лактамов.
В том случае, когда энтерококки продуцируют АМФ, синергизм и бактерицидный эффект комбинации не проявляется, так как проникший внутрь бактериальной клетки антибиотик инактивируется. Этот феномен получил название "высокий уровень резистентности к аминогликозидам". Поскольку гентамицин и стрептомицин инактивируются различными АМФ (см. табл. 1), перекрестную резистентность к этим антибиотикам наблюдают только у энтерококков, обладающих одновременно двумя ферментами или более. Таким образом, на практике возможны варианты изолированной устойчивости (высокого уровня) к гентамицину или стрептомицину и ассоциированной устойчивости к обоим антибиотикам. Следовательно, при планировании терапии необходимо проводить скрининг на наличие высокого уровня устойчивости как к гентамицину, так и к стрептомицину. При выявлении устойчивости к обоим аминогликозидам средством выбора для лечения генерализованных энтерококковых инфекций должны быть гликопептиды.
Кроме ферментативной инактивации причиной устойчивости к аминогликозидам может быть модификация мишени (участков связывания 30S субъединицы рибосомы) и снижение проницаемости внешних структур микробной клетки.
В целом следует признать, что частота распространения резистентности к аминогликозидам возбудителей госпитальных инфекций достигла такого уровня, при котором целесообразность эмпирического применения этих антибиотиков без предварительной оценки чувствительности возбудителя сомнительна.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 765 | Нарушение авторских прав