 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Е.П.Панченко
Отдел ангиологии Института кардиологии РК НПК МЗ и МП РФ Тромбин – ключевой фермент свертывания крови, а кроме того и стимулятор пролиферации гладкомышечных клеток. Поэтому логичным для борьбы с тромбозом и пролиферативными сосудистыми отложениями представляется применение препаратов антиромбинового действия. Наиболее известным среди них является гепарин, который является непрямым ингибитором тромбина, так как для антикоагулянтного действия ему необходим кофактор – антитромбин III (АТIII). Комплекс гепарин-АТIII инактивирует несколько активированных факторов свертывания: тромбин (II), Xa, XIIa, XIa, IXa. Основными являются тромбин и Xa факторы. Механизмы ингибирования тромбина и Xа фактора антитромбином III несколько отличаются. Для ингибирования тромбина гепарин должен связаться и с АТII,I и тромбином, причем для связи с тромбином длина молекулы гепарина должна иметь не менее 18 сахарных остатков. Для ингибирования Ха фактора также необходима связь гепарина с АТIII, но связи с Ха фактором не требуется. Из этого следует, что длины короткой молекулы гепарина, какую имеют гепарины с низким молекулярным весом (ГНМВ), недостаточно для связи с тромбином. Именно это свойство объясняет преимущественную анти-Ха фактор активность и отсутствие антитромбиновой активности у ГНМВ [1]. Гепарин Гепарин связывается с тромбоцитами, эндотелиальными клетками, макрофагами, повышает проницаемость сосудистой стенки и подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток. Он связывается с фактором Виллебранда, что обусловливает его ингибирующее действие на адгезию и агрегацию тромбоцитов, а способность "цепляться" за множество белков и клеток определяет его фармакокинетику и низкую биодоступность малых доз. Гепарин является гетерогенным веществом, его молекулярная масса варьирует от 3000 до 30000 дальтон. Помимо размеров молекулы, кинетика гепарина зависит от дозы и способа введения. При подкожном введении доступность его ниже, чем при внутривенном. Контроль за гепаринотерапией осуществляют с помощью активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Полагают, что существует зависимость между клинической эффективностью гепарина и величиной АЧТВ. Терапевтический эффект гепарина обеспечивается при увеличении АЧТВ в 1,5–2,5 раза по сравнению с нормой. Для достижения быстрого терапевтического эффекта гепарина предложены несколько схем его применения: 1) 5000 ед. в виде болюса с последующей внутривенной инфузией 32000 ед. за 24 ч; 2) после тромболизиса вводят 5000 ед. в виде болюса с последующей внутривенной инфузией 24000 ед. гепарина за 24 ч. АЧТВ определяют через 6 и 12 ч после введения болюса; если этот показатель не увеличится в 1,5–2,5 раза, то дозу можно повысить; 3) 35000 ед./сут подкожно в две инъекции, при этой схеме введения терапевтического эффекта добиться удается не всегда. Нестабильная стенокардия. Применение гепарина при нестабильной стенокардии (НС) представляется вполне обоснованным, учитывая наличие внутрикоронарного тромбоза. Однако до 1981 года только в одном контролируемом исследовании [2] была продемонстрирована эффективность гепарина у больных НС в отношении развития инфаркта миокарда (ИМ). К настоящему времени опубликованы результаты двух крупных проспективных, рандомизированных исследований [3,4], которые убедительно доказали, что назначение гепарина больным НС достоверно уменьшает частоту ИМ, стенокардии, рефрактерной к лечению, и смерти от кардиальных причин. Следует подчеркнуть, что эффективность гепарина при нестабильной стенокардии показана лишь при внутривенном введении препарата в дозах, позволяющих увеличить АЧТВ в 1,5–2,5 раза. Эффективность подкожного введения гепарина у больных НС нельзя считать доказанной. Лишь в одном сследовании [5] были продемонстрированы похожие эффекты гепарина при внутривенном и подкожном введении, однако дизайн этого исследования отличался от упомянутых выше и предусматривал изучение влияния гепарина на частоту возникновения ишемии миокарда через 2 суток от момента поступления в стационар, в течение которых больные получали аспирин и антиангинальные препараты. При внутривенном и подкожном введении гепарина у больных НС отмечено снижение числа приступов стенокардии в день на 91 и 86% соответственно, а также числа эпизодов немой ишемии на 56 и 46%. Учитывая положительное влияние дезагрегантов на течение НС [6], логичным представляется сочетание антитромбоцитарных препаратов и гепарина. В 1996 году опубликованы результаты мета-анализа 6 сходных исследований, посвященных сравнению аспирина и комбинации аспирина с гепарином в отношении профилактики ИМ и смерти у больных с НС [7]. По сравнению с аспирином комбинация аспирина и гепарина уменьшала риск смерти и ИМ на 33%, что позволяет рекомендовать указанное сочетание больным НС. Гепарин при ИМ. До появления доказательств эффективности тромболитических препаратов при ИМ были проведены три исследования [8–10], в которых эффективность гепарина изучена у 1427, 1136 и 999 больных. Особенности дизайна исследований не позволяют объединить их результаты, но тем не менее было показано, что назначение гепарина при ИМ на 10–30% уменьшает смертность, особенно от нарушений мозгового кровообращения, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и других тромбоэмболических осложнений. Назначение гепарина сопровождалось увеличением риска несмертельных геморрагических осложнений. Эти исследования проводились в период широкого использования оральных антикоагулянтов в лечении ИМ, что не позволяет исключить их роли в возникновении геморрагий. Гепарин и аспирин без тромболитика при ИМ. Эффективность дезагрегантов в терапии ИМ доказана [6], поэтому резонным представляется вопрос об эффективности комбинации гепарина и аспирина при ИМ. После доказательства эффективности тромболитической терапии при ИМ запланировать подобное исследование практически невозможно, поэтому попытаться ответить на этот вопрос можно лишь, анализируя отдельные подгруппы больных различных исследований. Одним из таких исследований является LATE [11]. Основной его целью было оценить эффективность "позднего" тромболизиса тканевым активатором плазминогена – через 6–24 ч после появления симптомов ИМ. Среди рандомизированных больных 2860 оказались в группе плацебо; все они получали аспирин, а 1749 – гепарин. Смертность в течение 35 дней наблюдения у больных, получавших и не получавших гепарин, составила соответственно 8,7 и 12,9% (р<0,001). Однако в исследовании ISIS-2 [12] у больных ИМ не отмечено дополнительного снижения смертности при добавлении гепарина к аспирину (при внутривенном и подкожном введении гепарина смертность составляла 10,9 и 11,2% соответственно, без гепарина – 10,1%). Результаты упомянутых фрагментов исследований следует оценивать осторожно, так как в ISIS-2 проводился попутный анализ больных, не вошедших в исследование, а в LATE включали больных, поступавших в клинику спустя 6 и более ч от начала ИМ. Таким образом, однозначного ответа на вопрос – уменьшает ли присоединение гепарина к аспирину смертность при ИМ – нет. Гепарин, аспирин и тромболитик при ИМ. В исследованиях OSIRIS [13] и ECSG-6 [14] добавление гепарина улучшало проходимость инфаркт-связанной артерии (ИСА) после тромболизиса и немедленного назначения аспирина. На основании этих данных Американская Ассоциация Кардиологов рекомендовала назначение гепарина больным ИМ. Имеются указания на то, что подкожное введение гепарина вместе со стрептокиназой предотвращают образование пристеночного тромбоза в левом желудочке [15]. Однако остается до конца неясным, улучшает ли присоединение гепарина к тромболитику и аспирину выживаемость больных ИМ или нет. При объединенном анализе результатов исследований GISSI-2 [16,17] и ISIS-3 [18] не обнаружено снижения смертности при присоединении гепарина к терапии тромболитиком и аспирином. Следует подчеркнуть, что в упомянутых исследованиях гепарин вводился подкожно, что, как известно, снижает его биодоступность. Однако, в исследовании GUSTO-1 [19] при сравнении результатов подкожного и внутривенного введения гепарина при ИМ в дополнении к тромболизису и терапии аспирином не было отмечено дополнительного снижения смертности в течение 35 дней наблюдения, в то время как частота геморрагических инсультов и "больших" геморрагических осложнений увеличивалась (примерно 1 на 1000). Итак, однозначного мнения по поводу целесообразности присоединения гепарина к терапии тромболитиком и аспирином при ИМ нет, прежде всего из-за увеличения риска геморрагических инсультов (особенно у больных артериальной гипертонией и при использовании в тканевого активатора плазминогена). В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению ИМ [20] указано, что гепарин не способствует более быстрому лизису тромба, но при его назначении улучшается проходимость ИСА. Тем не менее, гепарин не предотвращает реокклюзии ИСА после успешного тромболизиса. Гепаринотерапия после тромболизиса тканевым активатором плазминогена может быть закончена через 24-48 ч. Если принято решение проводить гепаринотерапию, необходимо контролировать АЧТВ, так как его увеличение более 90 с коррелирует с повышенным риском кровоизлияний в мозг. Есть основания полагать, что место гепарина в комплексном антитромботическом лечении ИМ будет определено после завершения исследования ASIS-1. Несомненно, гепарин следует применять в лечении ИМ при наличии у больного факторов риска тромбозов глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА. Гепарин и венозные тромбозы. Эффективность гепарина в отношении профилактики смертности и повторных эпизодов ТЭЛА установлена при тромбозе глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА [21,22]. Дозу гепарина подбирают по АЧТВ, добиваясь увеличения показателя в 1,5–2,5 раза. Очень важно назначить адекватную дозу гепарина в первые 24 ч от начала симптомов, так как при неадекватной гепаринотерапии (увеличение АЧТВ менее чем в 1,5 раза) риск повторных ТЭЛА в 15 раз выше, чем при достижении терапевтических концентраций гепарина [23]. Таким образом, эффективность гепарина установлена в профилактике и лечении венозных тромбозов и ТЭЛА; при остром ИМ в качестве средства профилактики пристеночного тромбоза левого желудочка и ретромбоза коронарной артерии после тромболизиза, а также при НС. Среди побочных эффектов гепарина наиболее часто встречаются геморрагии. Риск их определяется дозой препарата, сопутствующим приемом аспирина, хроническим употреблением алкоголя, наличием хронической почечной и печеночной недостаточности. Частота тромбоцитопении с развитием тромбоза при гепаринотерапии составляет примерно 0,4%. Артериальные тромбозы наблюдаются в результате активации тромбоцитов, венозные – вследствие нейтрализации гепарина 4-м фактором тромбоцитов, выделяющимся в кровоток при т.н. реакции освобождения тробоцитов. Тромбоцитопения может появиться через 3–15 дней гепаринотерапии. Обычно число тромбоцитов восстанавливается через 4 дня после отмены гепарина. В происхождении гепарин-связанной тромбоцитопении обсуждают роль иммунного комплекса IgG-гепарин. Среди возможных осложнений гепаринотерапии следует упомянуть остеопороз, некрозы кожи, облысение, реакции гиперчувствительности. Гепарин не проникает через плацентарный барьер, поэтому при необходимости его можно назначать во время беременности (до 15000 ед. два раза подкожно). Гепарины с низким молекулярным весом Гепарины с низким молекулярным весом (ГНМВ) являются частью молекулы гепарина и занимают примерно 1/3 от размера молекулы. Молекулярная масса ГНМВ варьирует от 1000 до 10000 дальтон и в среднем составляет 4000–5000 дальтон [24]. Уменьшение размеров молекулы за счет деполимеризации приводит к изменению антикоагулянтных свойств, биодоступности, фармакокинетики и действия на тромбоциты. Как и обычный гепарин, ГНМВ связывается с АТIII, но длины его цепи остатков сахаров недостаточно для связывания с тромбином, поэтому ГНМВ обладает преимущественно анти-Ха фактор активностью. Если у обычного гепарина соотношение активности анти- тромбин/анти-Ха фактор равно 1/1, то у ГНМВ – 1/4. Ниже приведены основные фармакокинетические свойства ГНМВ: 1. По сравнению с гепарином ГНМВ слабее связывается с белками плазмы, что обеспечивает ему лучшую биодоступность и быстрое всасывание из подкожных депо. 2. ГНМВ не связывается с эндотелиальными клетками, что обеспечивает больший период полувыведения из плазмы. 3. ГНМВ выводится в основном почками, поэтому у больных с хронической почечной недостаточностью возможно увеличение его концентрации в крови. 4. ГНМВ имеет меньшую афинность к фактору фон Виллебранда, что способствует уменьшению влияния на тромбоциты и снижению частоты геморрагических осложнений при его применении. Контроль за терапией ГНМВ осуществляют на основании анти-Ха фактор активности, хотя определение ее считают необязательным, особенно при использовании профилактических доз. Дозу ГНМВ обычно рассчитывают с учетом массы тела больного. Существует несколько ГНМВ: дальтепарин натриевая соль (Фрагмин), надропарин кальциевая соль (Фраксипарин), ревипарин натриевая соль (Кливарин), эноксапарин натриевая соль (Клексан, Ловенокс), сандопарин (Моно-Эмболекс), тинзапарин натриевая соль (Логипарин, Иннохеп), ардепарин натриевая соль (Нормифло), парнапарин (Флюксум). Хотя все перечисленные препараты относятся к одной группе, однако они отличаются друг от друга по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим свойствам, что обусловлено различной технологией производства. Кроме того, для оценки эффективности ГНМВ исследователи используют методы, обладающие различной чувствительностью и специфичностью. В связи с этим было бы неправильным экстраполировать результаты исследований одного ГНМВ на другие представители этой группы. ГНМВ при острых коронарных синдромах. Одними из первых ГНМВ у больных НС применяли Е.Gurfinckel и соавт. [25], сравнившие эффективность аспирина (200 мг/сут) и его комбинаций со стандартным гепарином (5000 ед болюс+400 ед/кг/сут внутривенно) или надропарином (214 МЕ/кг каждые 12 ч подкожно). Лечение начинали в среднем через 6 ч после последнего приступа стенокардии покоя. Комбинация надропарина (Фраксипарин) с аспирином наиболее эффективно предупреждала возобновления стенокардии и превосходила аспирин по влиянию на частоту развития ИМ и необходимость в неотложных вмешательств, направленных на реваскуляризацию миокарда. В группе больных, получавших ГНМВ, было наименьшим число эпизодов немой ишемии миокарда и геморрагических осложнений. В 1996 году опубликованы результаты исследования FRISC [26], в котором изучалось влияние дальтепарина (Фрагмин) на смертность и частоту развития ИМ у больных НС. Доза дальтепарина составляла 120 МЕ/кг каждые 12 ч в течение 6 дней, а затем 7500 МЕ один раз в сутки в течение 35–45 дней. Все больные получали аспирин в дозе 300 мг в первый день, а затем по 75 мг/сут. В исследование было включено 1506 больных. К 6-му дню частота смерти и ИМ в группе дальтепарина была ниже, чем в группе плацебо (1,8 и 4,8% соответственно, р=0,001), как и частота комбинации всех конечных точек, которые включали в себя смерть, развитие ИМ, необходимость в реваскуляризации миокарда и назначении гепарина (5,4 и 10,3%, р<0,001). Эффект дальтепарина сохранялся и через 40 дней лечения, хотя достоверность различий несколько уменьшилась: частота смерти и ИМ составила соответственно 8,0 и 10,7% (р=0,07), а частота комбинации всех конечных точек – 20,5 и 25,7% (р=0,011). Через 5 мес различия между группами отсутствовали. Геморрагические осложнения при применении дальтепарина в указанных дозах встречались нечасто, однако при увеличении дозы до 150 МЕ/кг риск их увеличивался. В исследовании FRIC [27] сопоставлена эффективность дальтепарина (120 мг/кг подкожно два раза в сутки) и стандартного гепарина (ввнутривенно, а далее подкожно под контролем АЧТВ) на протяжении 5 дней у больных НС. Частота ИМ и эпизодов ишемии на протяжении 45 дней наблюдения в двух группах не отличалась. При использовании ревипарина (Кливарин) или гепарина при транслюминальной ангиопластике коронарных артерий с целью профилактики рестеноза [28] в течение 30 недель наблюдения не выявлено различий частоты случаев смерти, ИМ, необходимости в повторном вмешательстве, направленном на реваскуляризации миокарда, а также состояния стенозированного участка коронарной артерии по данным коронарографии. Только в течение первых суток после операции в группе ревипарина отмечено снижение частоты неблагоприятных событий на 52%. Таким образом, хотя экспериментальные данные указывают на способность ревипарина ингибировать пролиферацию гладкомышечных клеток и тем самым ограничивать миоинтимальную гиперплазию, однако клинического подтверждения они пока не получили. ГНМВ при ишемическом инсульте. Еще одним проявлением артериального тромбоза, при котором теоретически оправдано применение гепарина, является ишемический инсульт, доля которого составляет 70–85% в структуре всех инсультов. Многие врачи используют гепарин при лечении ишемических инсультов, однако его эффективность в больших исследованиях до сих пор не доказана. Применять гепарин при ишемическом инсульте следует с осторожностью, учитывая возможность геморрагической трансформации последнего. В декабре 1995 были опубликованы результаты сравнительного исследования надропарина в двух дозах и плацебо у больных ишемическим инсультом [29]. Фраксипарин назначали не позднее 48 ч после появления симптомов инсульта в дозе 4100 анти-Ха ед подкожно один (101 больной) или два раза в день (102) на 10 дней; 105 человек получали плацебо. Было обнаружено дозо-зависимое снижение риска смертности и уменьшение степени инвалидизации у больных, получавших фраксипарин за 6 мес наблюдения. При этом за 10-дневный период лечения различий частоты случаев смерти, геморрагического инсульта и других геморрагических осложнений отмечено не было. Геморрагическая трансформация инсульта отмечена у трех больных (один получал плацебо, двое –фраксипарин один раз в день). Исследование продемонстрировало эффективность надропарина в сравнении с плацебо у больных ишемическим инсультом. Ограничениями данного протокола явилось проведение его лишь на китайской популяции. ГНМВ и профилактика и лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА. Сравнимая с гепарином эффективность эноксапарина (Клексан, Ловенокс) в профилактике тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у нехирургических больных группы высокого риска продемонстрирована в исследовании PRIME [30] у 959 больных. Эноксапарин применяли по 40 мг подкожно один раз в сутки, гепарин –по 5000 ед подкожно три раза в сутки в течение 7 дней. Частота больших геморрагических осложнений при лечении эноксапарином была ниже. В других исследованиях [31,32], в том числе многоцентровом исследовании более чем у 10000 больных [33], была показана эффективность эноксапарина (20 мг один раз в сутки подкожно) в профилактике тромбоза глубоких вен при общехирургических операциях. Результаты применения эноксапарина и гепарина (5000 ед подкожно три раза в день), в том числе по частоте геморрагический осложнений, были сопоставимыми. На основаннии этих данных врачам Франции и Германии было рекомендовано применение ГНМВ для профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей у больных группы риска. По данным V.Kakkar и соавт. [34], дальтепарин (Фрагмин) и стандартный гепарин оказывали одинаковое влияние на периоперационную смертность, частоту ТЭЛА и тромбоза глубоких вен после абдоминальных вмешательств более, чем у 3800 больных. Гепаринотерапию начинали накануне операции и продолжали по крайней мере 5 дней. Частота геморрагических осложнений в группе дальтепарина было на 21% ниже, но разница оказалась недостоверной. Риск тромбоза глубоких вен наиболее высокий при травматологических и ортопедических операциях. В послеоперационном периоде тромбоз глубоких вен и ТЭЛА встречаются в 70% случаев. В исследовании M.Levine и соавт. [35] у 665 больных, перенесших операции на бедреной кости, применение эноксапарина (по 30 мг два раза в день) и гепарина (7500 ед два раза в день) в течение 2 недель оказалось одинаково эффективным в профилактике ГВТ, однако в группе эноксапарина реже встречались геморрагические осложнения. В другом исследовании [36], проведенном по близкому протоколу, частота тромбоза глубоких вен в группе эноксапарина была существенно ниже, чем у больных, получавших обычный гепарин. ГНМВ эффективны не только в профилактике, но и лечении тромбоза глубоких вен, причем они имеют некоторые преимущества перед обычным гепарином. P.Prandoni и соавт [37] изучали эффективность надропарина (Фраксипарин) у больных с ангиографически подтвержденным проксимальным тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Фраксипарин применяли в дозе от 125000 до 17000 анти Ха ед (в зависимости от массы тела) каждые 12 ч, гепарин – в виде внутривенной инфузии под контролем АЧТВ. Частота повторных тромбозов глубоких вен 10 дню лечения в двух группах составила соответственно 1,2% и 4,7%, через 6 мес – 7,1 и 12,9% (р=0,2). Геморрагические осложнения в группе фраксипарина встречались реже (3,5 и 10,6%, р=0,1). R.Hull и соавт. [38] в двойном слепом рандомизированном исследовании сопоставила эффективность тинзапарина (Логипарин) и обычного гепарина у больных с проксимальным тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Логипарин вводили по 175 анти-Ха ед/кг один раз в день, нефракционированный гепарин – внутривенно по стандартной схеме. Частота повторных тромбозов глубоких вен составила 2,8 и 6,9% соответственно (р=0,049), смертности на протяжении 3 мес наблюдения – 4,7 и 9,6% (р=0,049), частота больших геморрагических осложнений – 0,5 и 5% (р=0,006). Возможность подкожного введения ГНМВ позволила проводить амбулаторное лечение у больных с тромбозом глубоких вен без признаков ТЭЛА. С этой целью использовали фраксипарин [39] и эноксапарин [40]. Эффективность ГНМВ была сопоставимой с таковой стандартного гепарина, который вводили внутривенно в стационаре. Частота геморрагических осложнений не увеличилась. В 1996 году опубликованы результаты мета-анализа [41] 13 сравнительных исследований эффективности и безопасности различных ГНМВ и стандартного гепарина у больных с тромбозом глубоких вен и ТЭЛА. В 3 слепых исследованиях ГНМВ по сравнению со стандартным гепарином в большей степени снижали частоту рецидивов ТЭЛА и смерти и реже вызывали тяжелые геморрагические осложнения. Тем не менее, не следует забывать, что цель мета-анализа – выявление определенных тенденций, которые необходимо проверять в крупных, соответствующим образом спланированных исследованиях. Таким образом, ГНМВ не уступают по эффективности стандартному гепарину в профилактике тромбоза глубоких вен, но реже вызывают большие геморрагические осложнения. ГНМВ имеют некоторые преимущества в профилактике тромбоза глубоких вен при травматологических и ортопедических операциях, а также в лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Возможность подкожного применения ГНМВ и отсутствие необходимости в специальном лабораторном контроле позволяет применять препараты этой группы амбулаторно. Однако вопрос о времени назначения ГНМВ с целью профилактики тромбоза глубоких вен – до или после операции – остается открытым. Прямые ингибиторы тромбина Гепарин обладает рядом нежелательных свойств: 1) увеличивает потребление естественного антикоагулянта – АТIII; 2) дает указанные выше побочные эффекты и имеет низкую биодоступность; 3) инактивируется фактором 4 тромбоцитов, выделяющимся при их активации, 4) слабо ингибирует тромбин, связанный с фибрином, а следовательно, мало эффективен в отношении ограничения роста тромба. Многих из этих недостатков лишены прямые ингибиторы тромбина. Гирудин – один из наиболее известных препаратов группы. Он выделен из медицинской пиявки и представляет собой 65-членный полипептид [42]. Гирудин селективно и практически необратимо ингибирует тромбин, связываясь с молекулой в двух местах. С-конец гирудина взаимодействует с фибрин-связывающим участком тромбина, а N-конец – с его активным центром [43]. Взаимодействие с субстрат-связывающим центром определяет специфичность гирудина в отношении тромбина. Гирудин не действует на другие коагуляционные и фибринолитические ферменты (Xа и IXа факторы, ПрСа, плазмин, тканевой активатор плазминогена) [42]. Комплекс гирудин-тромбин циркулирует в крови 4–6 ч, после чего выводится органами ретикуло-эндотелиальной системы. Циркулирующий свободный гирудин выводится почками. Для клинического применения гирудин получен рекомбинантным способом ("Novartis", "Hoeschst-Marion-Roussel"). Первые пилотные исследования гирудина при острой коронарной недостаточности показали, что он оказывает более стабильное антикоагулянтное действие, чем гепарин, а в комбинации с тромболитиком и аспирином при ИМ дает более выраженный эффект на проходимость инфаркт-связанной артерии, смертность, частоту повторных ИМ и развития тяжелой сердечной недостаточности в период госпитализации [44]. При НС и мелкоочаговом ИМ, а также после траслюминальной ангиопластики коронарных артерий использование гирудина уменьшало число повторных ишемических эпизодов. Эффективность гирудина и гепарина в качестве дополнения к тромболизису при остром ИМ сопоставлена в исследовании TIMI 9B у 3002 больных [45]. В качестве гирудина использовали рекомбинантный десульфатогирудин (Реваск), в качестве тромболитиков – стрептокиназу (1,5 млн ед/ч) или тканевой активатор плазминогена (100 мг за 1,5 ч). Первоначально гепарин вводили по 5000 ед в виде болюса, затем в виде инфузии со скоростью 1000–1300 ед/ч; гирудин – по 0,6 мг/кг в виде болюса, затем в виде инфузии со скоростью 0,2 мг/кг/ч. При предварительном анализе результатов лечения у 757 больных частота геморрагических осложнений превысила ожидаемую, в связи с чем в дальнейшем дозы гепарина и гирудина были уменьшены до 1000ед/ч и 0,1 мг/кг+0,1мг/кг/ч соответственно. Дозы титровали на основании АЧТВ (55–85 с). Все больные получали аспирин по 150–325 мг/сут. Ингибиторы тромбина начинали вводить до или в течение 60 мин после тромболизиса и продолжали терапию в течение 96 ч. Оценивали суммарную частоту смерти, рецидива ИМ, развития тяжелой сердечной недостаточности или кардиогенного шока в течение 4 ч и 30 дней после тромболизиса. Вопреки ожиданиям, эффективность гирудина и гепарина оказалась одинаковой: частота неблагоприятных событий в течение 30 дней составила 11,9 и 12,9% соответственно. Частоте больших геморрагических осложнений также не различались (5,3 и 4,6%). Клиническая эффективность гирудина и гепарина в лечении всех видов острого коронарного синдрома была сопоставлена в двойном слепом исследовании GUSTO IIb [46]в которое было включено 12142 больных (у 4131 из наблюдался подъем сегмента ST на ЭКГ). Конечными точками были частота смерти и ИМ, а такжа частота геморрагических осложнений за 30 дней наблюдения. Гирудин (Дезирудин) вводили по 0,1 мг/кг в виде болюса, затем в виде инфузии со скоростью 0,1 мг/кг/ч; гепарин – по 5000 ед в виде болюса, затем в виде инфузии со скоростью 1000 ед/ч. У 74% больных с подъемом сегмента ST применяли тромболитик (в 70% случаев тканевой активатор плазминогена, в 30% – стептокиназу). Через 24 ч терапии риск смерти и ИМ в группе гирудина был ниже , чем у больных, получавших гепарин (соответственно 1,3 и 2,1%, р=0,001). Через 30 дней различие оказалось недостоверным (9,8 и 8,9%, р=0,06). Аналогичные данные были получены и при отдельном анализе больных с подъемом сегмента ST на ЭКГ и без него. В исследовании OASIS была сопоставлена эффективность рекомбинантного гирудина (применяли по двум схемам: 0,2 мг болюс + 0,1/кг/ч или 0,4 мг болюс + 0,15 мг/кг/ч) и гепарина (5000 ед болюс + 1200 ед/ч в течение 3 дней) у 900 больных НС. В течение 7 дней у больных, получавших гирудин по второй схеме, частота смерти, ИМ и рефрактерной стенокардии уменьшилась с 7 до 3% (р=0,06), а частота геморрагических осложнений не изменилась. При сравнении эффективности гирудина и гепарина в отношении профилактики рестеноза после транслюминальной ангиопластики коронарных артерий [47] преимуществ первого через 7 мес не обнаружено, однако в течение первых 4 дней число случаев смерти, ИМ и неотложных вмешательств, направленных на реваскуляризацию миокарда, в группе гирудина было существенно меньше. Преимущества гирудина (Реваска) перед гепарином в отношении профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей при ортопедических операциях были продемонстрированы в Европейском исследовании [48 более чем у 1000 больных. Гирудин во всех дозах (10, 15 и 20 мг два раза в день) превосходил по эффективности гепарин (5000 ед три раза в день) в течение 9 дней. Риска развития тромбоза глубоких вен снизился на 30–48%, а проксимального тромбоза – на 57–88%. К другим прямым ингибиторам тромбина, применявшимся у больных с ИБС, относятся синтетические пептиды гирулог ("Biogen") и аргатробан ("Texas Biotechnology"). В небольших исследованиях [49,50] у больных ИМ, которым проводился тромболизис стрептокиназой, выявлены преимущества гирулога в небольших дозах перед гепарином в отношении времени и степени восстановления проходимости инфарктсвязанной артерии. В сравнительном исследовании гирулога (Бивалирудина) и гепарина у 4098 больных с НС, перенесших транслюминальную ангиопластику коронарных артерий [51], различий частоты смерти, ИМ и окклюзии коронарной артерии не обнаружено. Преимущество гирулога было обнаружено в отношении частоты геморрагических осложнений, а также у больных с ранней постинфарктой стенокардией и в отношении всех перечисленных конечных точек на протяжении 6 мес наблюдения. Заключение Эффективность гепарина в профилактике и лечении как венозных, так и артериальных тромбозов установлена. Наряду со стандартным гепарином все шире применяют ГНМВ, которые не уступают первому по эффективности при венозных тромбозах. Преимуществами ГНМВ являются большая безопасность, удобство применения, отсутствие необходимости в лабораторном контроле, возможность использования в амбулаторных условиях. Эффективность ГНМВ и гепарина оказалась сопоставимой и при нестабильной стенокардии. Единственным недостатком ГНМВ является стоимость, превышающая сегодня стоимость стандартного гепарина. Для сравнения экономической эффективности обычного гепарина и ГНМВ необходимо проведение крупных контролируемых исследований. Прямые ингибиторы тромбина пока изучены мало. При острой коронарной недостаточности гирудин в безопасных с точки зрения риска геморрагических осложнений дозах не имел преимуществ перед стандартным гепарином. Возможно, это связано с особенностями действия препаратов: гирудин сильнее ингибирует тромбин, но гепарин в большей степени уменьшает тромбинообразование. Безусловно перспективным представляется применение гирудина у больных с дефицитами антитромбина III.
Дата добавления: 2015-10-11 | Просмотры: 358 | Нарушение авторских прав 12 |