АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Мікросомне окиснення.

Ферментативні реакції біотрансформації відбуваються переважно в ендоплазматичній сітці (ретикулумі) гепатоцитів. Перетворення лікарських речовин у гепатоцитах відбувається у дві фази (етапи). У першій фазі відбуваються окисно-відновні реакції, які каталізуються ферментними системами ендоплазматичної сітки. При цьому лікарська речовина може втрачати свої первинні фармакологічні властивості. У другій фазі відбуваються реакції синтезу, або утворення, парних сполук (кон'югація). Тобто метаболіт, що утворився, зв'язується з різними радикалами (глюкуронової, сірчаної або оцтової кислот, гліцином тощо), утворюючи молекулярну форму, яка видаляється з організму.

Метаболізм лікарських речовин у мембранах ендоплазматичної сітки гепатоцитів відбувається за допомогою поліферментної системи окисно-відновних ферментів, тобто мікросомних оксидаз змішаної функції. Основне значення у цих реакціях має цитохром Р-450, а також нікотинамідні коферменти, флавопротеїди, цитохром В5 та ін. Назва ферментної системи пов'язана з тим, що при диференціальному центрифугуванні тканинних гомогенатів печінки елементи ендоплазматичної сітки гепатоцитів (чи інших клітин), що мають ферментативну активність, виділяють у вигляді мікросомної фракції.

Реакції мікросомного окиснення:

1. Ароматичне гідроксилювання (фенобарбітал, бутадіон, аміназин, кислота саліцилова, лідокаїн та ін.).

2. Дезамінування (тирамін, фенамін, гістамін).

3. Дезалкілювання (кофеїн, іпроніазид, іміпрамін).

4. Ациклічне гідроксилювання (барбітал, мепробамат, хлоралгідрат).

5. Сульфоокиснення (диметилсульфоксид).

6.'' Реакції відновлення (хлороформ, метоксифлуран).

Першим компонентом у ланцюгу оксидного гідроксилювання є НАДФН-залежний флавопротеїд з молекулярною масою 70 000 D.

Як другий, проміжний, компонент мікросомного дихального ланцюга, що передає електрони з флавопротеїду на цитохром Р-450, може функціонувати цитохром В5.

Кінцевою ланкою в ланцюзі мікросомного гідроксилювання є цитохром Р-450, що має властивість у відновленій формі утворювати комплекс з CO з максимумом поглинання при 450 нм. Цитохром Р-450 у системі «Оксидного гідроксилювання виконує дпгфункції:

1) ажязуг гідрофобні субстрати;

2) активує молекулярний кисень, який бере участь у процесі гідроксилювання.

Останніми роками проведено дослідження з вивчення реакції цих ферментів на екзогенні хімічні впливи. Встановлено, що чимало лікарських засобів і серед них біологічно активні сполуки, а також токсичні речовини, канцерогени, пестициди та інші сприяють підвищенню активності мікросомного окиснення шляхом стимуляції індуктивного синтезу цитохрому Р-450 та інших компонентів мікросомного дихального ланцюга. Внаслідок субстратно неспецифічності ферментів оксидного гідроксилювання їх індукція супроводжується активізацією метаболізму значної кількості лікарських і токсичних сполук, що сприяє розвитку толерантності до цих хімічних речовин. Нині відомо понад 250 різних за хімічною будовою і біологічними властивостями речовин, що збільшують швидкість біотрансформації лікарських засобів та інших ксенобіотиків шляхом індуктивного синтезу компонентів ланцюга оксидного гідроксилювання. Індуктори цитохрому Р-450: фенобарбітал, дифенін, нікотинамід, карбамазепін, димедрол, супрастин, кордіамін, пероральні протидіабетичні засоби, стероїдні гормональні препарати та ін. При застосуванні цих лікарських засобів зменшується ефективність тих препаратів, біотрансформація яких відбувається за участю цитохрому Р-450.

Введення лікарських препаратів і отрут, які знижують активність мікросомного окиснення пригніченням електронного транспорту або ушкодженням мембран ендоплазматичної сітки, супроводжується продовженням дії на організм багатьох лікарських засобів і підвищенням їхньої токсичності. До інгібіторів цитохрому Р-450 належать солі важких металів (ртуті, кадмію, свинцю), алопуринол, левоміцетин, метронідазол, олеандоміцин, еритроміцин та ін.

Функціональний стан системи мікросомного окиснення залежить від віку, статі, гормонального статусу, а також супутніх захворювань, при яких порушується метаболізм ксенобіотиків.

У новонароджених активність системи мікросомних оксидаз низька і збільшується лише на 6-8-му тижні після народження. Знижується активність ферментів мікросомного окиснення і метаболізму у процесі старіння.

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 561 | Нарушение авторских прав