 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
СЕПСИСА. РОЛЬ ПРЕПАРАТОВ ГИДРОКСИЭТИЛКРАХМАЛАИлюкевич Г.В. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ СЕПСИСА. РОЛЬ ПРЕПАРАТОВ ГИДРОКСИЭТИЛКРАХМАЛА Белорусская медицинская академия последипломного образования
В настоящее время сепсис является одной из наиболее сложных и недостаточно изученных проблем современной медицины. И хотя данное патологическое состояние встречается в клинической практике врачей различных специальностей, оно наиболее актуально для отделений интенсивной терапии и реанимации. В мире ежегодно диагностируется около 1,5 млн. случаев сепсиса, причем только в одной стране – Соединенных Штатах Америки – у 750 000 пациентов [19]. Анализ 750 млн. случаев госпитализации в клиники США за период 1979-2000 гг. показал, что у 10 млн. 300 тыс. из них диагностирован сепсис и четко прослеживается тенденция к росту заболеваемости с 82,7 до 240,4 случаев на 100 000 населения [31]. В ОИТР сепсис встречается с частотой 2-11%, и в каждом третьем клиническом случае диагностированного заболевания выявить источник не представлялось возможным [18]. Практически не отличается от мировой и статистика сепсиса в отдельных лечебных учреждениях РФ. Так в Главном клиническом госпитале им. Н.Н.Бурденко из 1020 пациентов с различными раневыми инфекциями признаки сепсиса выявлены у 22,6% случаев [2]. Ежегодные затраты на лечение септических больных в США составляют около 17 млрд долларов, а в странах Европейского Союза превышают 7,6 млрд в год [13]. Несмотря на огромнейшие материальные затраты, даже в развитых странах около 30% случаев сепсиса заканчивается летальным исходом. Реальное улучшение результатов лечения столь тяжелой патологии в настоящее время связано с совершенствованием методов ранней диагностики и использованием современных медицинских технологий, основанных на принципах опережающей этиопатогенетической терапии. С позиций доказательной медицины самый высокий уровень в интенсивной терапии сепсиса и септического шока принадлежит адекватной антибактериальной терапии, ранней респираторной поддержке, нутритивной поддержке, использованию инфузионных и вазоактивных лекарственных средств [7, 12, 14]. Согласно современным представлениям, сепсис - это системный воспалительный ответ организма на инфекцию, обусловленный выбросом в кровоток медиаторов воспаления, главным образом, провоспалительных цитокинов и токсических субстанций. Деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов при определенных условиях начинают доминировать, что приводит к выраженным нарушениям функции и проницаемости эндотелия. Результатом является снижение системного сосудистого сопротивления. Возникает относительное несоответствие ОЦК увеличенному объему сосудистого русла, что составляет патофизиологическую основу развивающегося септического шока. На ранних стадиях шока активируются компенсаторные механизмы организма в попытке восстановить давление и кровоток в жизненно важных органах, что проявляется высоким сердечным выбросом (СВ). При дальнейшем развитии шокового процесса функциональные возможности сердца истощаются, происходит снижение СВ, прогрессивно развивается артериальная гипотензия. Гемодинамические нарушения в организме больного сепсисом сопровождаются активацией свертывающей системы, изменением реологических свойств крови, обуславливая расстройства микроциркуляции и, как следствие, неадекватную перфузию органов и тканей организма, нарушение доставки и утилизации кислорода, которые, в свою очередь, ведут к запуску синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывании, формированию отдаленных очагов системного воспаления и развитию синдрома полиорганной недостаточности. В тоже время, нарушения регионарного кровотока, особенно в очагах инфекции, развитие синдрома «капиллярной утечки», формирование, так называемых, защитных «ловушек» для микробов (агрегаты, микротромбы) обуславливают недостаточную биодоступность антибиотиков и других лекарственных препаратов в очагах инфекции. На сегодняшний день четко определены задачи инфузионной терапии, как одного из основных жизнеспасающих направлений интенсивной терапии сепсиса и септического шока. Ими являются [4]: · восстановление и поддержание гемодинамики посредством увеличения объема циркулирующей крови; · улучшение микроциркуляции и доставки кислорода к тканям; · восстановление нормального распределения жидкости между секторами организма – внутриклеточным, интерстициальным и сосудистым; · коррекция расстройств гемодинамики; · снижение концентрации медиаторов септического каскада и токсических метаболитов с целью предотвращения активации каскадных систем, в том числе коагуляции; · поддержание адекватного уровня коллоидно-осмотического давления плазмы; · профилактика реперфузионных повреждений; · поддержание мочеотделения. Современная инфузионно-трансфузионная терапия включает два больших класса - препараты донорской крови и плазмозамещающие растворы (кристаллоиды и коллоиды). Не ставя своей задачей в данном обзоре анализировать роль препаратов крови в лечении сепсиса и септического шока, укажем лишь, что переливание крови справедливо рассматривается как операция трансплантации со всеми вытекающими последствиями, а отсутствие каких-нибудь преимуществ перед препаратами второй группы, делает их применение возможным в очень ограниченном перечне показаний. Широкое применение плазмозамещающих растворов связано с их возможностью поддерживать гемодинамику, восстанавливать коллоидно-осмотическое давление, выполнять детоксикационную функцию, а также, что весьма важно в условиях экстренного оказания помощи, отсутствием необходимости подбора препарата по групповым антигенам и резус-фактору, низкой сенсибилизирующей активностью и возможностью в связи с этим многократных инфузий, хорошей переносимостью и низким числом побочных и анафилактических реакций, отсутствием возможности передачи инфекций, высокой лечебной эффективностью и направленностью действия, простотой транспортировки, возможностью заблаговременного производства и низкой стоимостью по сравнению с препаратами крови [6, 8, 11,16]. Одна из основных целей применения плазмозамещающих растворов у больных с сепсисом и септическим шоком признана коррекция абсолютной или относительной гиповолемии путем поддержания центрального венозного давления на уровне 8-12 мм рт.ст, среднего артериального давления – более 65-75 мм рт.ст, сатурации (венозная кровь) – не менее 70%, гематокрита - более 30% и диуреза не менее 0,5 мл/кг/ч. [8 ]. Выполнение этой задачи применением только кристаллоидных растворов весьма затруднительно ибо они не содержат макромолекул, не создают онкотического давления, не удерживаются в сосудистом русле и уже через несколько минут распределяются в сосудистом русле и интерстициальном пространстве. Так, в условиях повышенной капиллярной проницаемости и дисфункции клеточных мембран, столь характерных для сепсиса, во внутрисосудистом русле задерживается 10-15% кристаллоидов, 85-90% их уходит во внесосудистое пространство, в то время как коллоиды практически равномерно распределяются между данными секторами. В связи с этим в условиях выраженной капиллярной утечки объем инфузии кристаллоидов в 3-4 раза превышает эквивалентный объем коллоидов, при этом эффект их не продолжительный - через 0,5 часа в сосудистом русле остается треть, а через час – лишь четверть перелитого раствора Рингера [9, 30]. Применение повышенных объемов солевых растворов при сепсисе может привести к внутриклеточному отеку тканей, что ухудшает транспорт кислорода, нарушает сердечный выброс и поддерживает, таким образом, органную дисфункцию. Вышеперечисленные факторы позволяют рекомендовать применение кристаллоидов только в качестве дополнения к коллоидам с целью возмещения недостатка интерстициальной жидкости, мобилизуемой в кровеносное русло при введении коллоидов заставляют обратиться к коллоидным плазмозамещающим растворам [5, 24]. s992. delphia,y R.R. Critical Care. стается треть, а через час - лишь отеку тканей.анными секторами. т эквивалентный объем кол Как известно, по своему происхождению плазмозамещающие коллоидные растворы делятся на две группы – естественные и синтетические. К естественным относят препараты плазмы крови – свежезамороженная плазма и альбумин; к синтетическим – растворы на основе декстрана (реополиглюкин, полиглюкин, неорондекс), производные желатина (желатиноль) и производные гидроксиэтилкрахмала (волекам, инфукол, стабизол, рефортан). Следует отметить, что в настоящее время наиболее применяемыми в нашей стране коллоидными плазмозаменителями являются декстраны, что связано, прежде всего, с их доступностью. С появлением препаратов гидроксиэтилкрахмала использование в мировой практике декстранов заметно уменьшилось, а в некоторых странах, например, Германия, сведено к минимуму. При наличии положительных свойств, выявляется и ряд недостатков декстрановых препаратов. К ним следует отнести развитие так называемого «декстранового» синдрома, включающего отрицательное воздействие на систему свертывания крови, угрозу повышенной кровоточивости за счет дезагрегации тромбоцитов и снижения их функциональной активности (в большей степени это относится к реополиглюкину), снижение активности II, V и VIII факторов свертывания при использовании больших доз препарата, временное изменение антигенных свойств крови, иногда затрудняющее определение совместимости, «декстрановый ожог» эпителия канальцев почек и невозможность применения их, в связи с этим, при сопутствующих поражениях почек и острой почечной недостаточности. Не маловажным является и возникновение тяжелых анафилактических реакций на инфузии декстранов [10, 17, 20, 23, 26, 29]. Наименьший волемический эффект (около 70%) и слишком короткий период циркуляции в кровеносном русле (2-3 часа) свойственны препаратам желатины. Кроме этого отмечено снижение концентрации фибронектина, замедление тромбообразования и подавление агрегации тромбоцитов, а наибольшая аллергогенность среди синтетических коллоидов явилась причиной отказа от их применения в США [32]. Анализ имеющихся литературных данных показывает, что выполнение основных задач инфузионной терапии при сепсисе - стабилизация системной гемодинамики, восстановление адекватной тканевой перфузии, коррекция гомеостатических расстройств, снижение концентрации токсических субстанций и медиаторов воспаления с целью купирования прогрессивно развивающегося системного ответа организма, возможно применением современной группы плазмозаменителей – препаратов гидроксиэтилкрахмала (ГЭК). Благодаря биологической инертности, длительной циркуляции в сосудистом русле и чрезвычайно низкой аллергогенности они стали претендовать на первое место среди синтетических коллоидов. За последнее десятилетие во многих странах мира препараты ГЭК стали ведущими среди плазмозаменителей, отодвинув на второй план декстраны и производные желатины. Фармакологический рынок республики Беларусь представлен различными плазмозаменителями на основе ГЭК, в 2006 году появились и заняли достойное место новые препараты немецкого производства - рефортан N и рефортан N плюс. Препараты этой группы входят в список основных (жизненно-необходимых) лекарственных препаратов РБ, а рефортан N плюс выиграл в 2006 г. тендер Республиканской фармации. Инфузионные растворы представляют собой 6% (рефортан N) и 10% (рефортан N плюс) синтезированный коллоид гидроксиэтилкрахмала в изотоническом растворе и характеризуются следующими физико-химическими параметрами: молекулярный вес (у обоих препаратов он составляет 200 000); время циркуляции препарата в сосудистом русле (у рефортана N – 6 часов, у рефортана N плюс – 10 часов) и степень замещения или среднее число гидроксильных групп, приходящихся на глюкозную единицу (0,5 – одинакова у обоих препаратов). Одной из причин длительной задержки ГЭК в сосудистом русле считается их способность образовывать комплекс с амилазой, вследствие чего получается соединение с большей относительной молекулярной массой [15]. За счет способности связывать и удерживать воду (в том числе из интерстициального пространства во внутрисосудистое), препараты обладают волемическим действием в пределах 100 и 130% введенного объема соответственно для рефортана N и рефортана N плюс, которое устойчиво сохраняется в течение 4-6 часов. Осмолярность данных растворов незначительно превышает осмолярность плазмы крови и составляет в среднем 300-309 мосм/л, а значения коллоидно-осмотического давления для 6 и 10% растворов крахмала равны соответственно 36 и 68 мм рт. ст, что в целом делает растворы ГЭК более предпочтительными для возмещения дефицита ОЦК [22, 25, 27]. От остальных искусственных плазмозаменителей их выгодно отличает значительно меньшее влияние на агрегационные свойства тромбоцитов, что позволяет переливать значительные дозы (до 2 л и более) препаратов без высокого риска вызвать дезагрегационную коагулопатию [11, 32]. ГЭК выводятся из кровотока двумя путями – почечной экскрецией и перераспределением (выведение и временное хранение в тканях), выведение через желудочно-кишечный тракт имеет очень малое практическое значение. В результате этих процессов только 38% от начальной дозы остается внутри сосудистого русла через 24 часа после ее введения, тогда как 43% препарата оказывается в моче и 23% секвестрируется экстраваскулярно [35]. Частота возникновения анафилактоидных реакций при введении растворов ГЭК составляет 0,006%, что связано со структурным сходством его с гликогеном, отсутствием прямого высвобождения гистамина, отсутствием возникновения реакций антиген-антитело и конечно с высокой степенью чистоты раствора, отвечающего всем требованиям стандарта GMP. Следует напомнить, что риск анафилактических реакций при введении альбумина составляет 0,011%. декстранов и желатины – 0,02-0.03%, что значительно выше, чем при введении ГЭК. Особенностью препаратов является способность «восстанавливать» поврежденный эпителий капилляров мелких сосудов при синдроме повышенной проницаемости сосудов за счет ингибирования активации эндотелиоцитов и «запечатывающего» эффекта, что позволяет бороться с потерей альбумина, столь дефицитного в условиях сепсиса и септического шока [36]. В ряде работ доказано протективное действие препаратов ГЭК на микроциркуляторное русло при эндотоксемии, которое выражалось в положительном влиянии на диаметр капилляров и увеличение их функциональной платности, уменьшении капиллярной утечки, предупреждении липополисахарид-индуцированной адгезии лейкоцитов, уменьшении выраженности синдрома системной воспалительной реакции [3, 21, 28, 33]. Введение растворов ГЭК приводит к улучшению реологических свойств крови: снижается вязкость цельной крови и плазмы, уменьшается способность эритроцитов к агрегации. Реологический эффект объясняется тем, что ГЭК не влияет на количество тромбоцитов, не ингибирует процесс полимеризации нитей фибрина, не влияет на концентрацию гуморальных факторов свертывания (VIII), не уменьшает концентрацию ингибитора эндогенной урокиназы. Кроме того, введение ГЭК не приводит к деформации эритроцитов [34]. Имеются работы, указывающие на то, что ГЭК не оказывают никакого влияния на систему гемокоагуляции вообще. Исследования не выявили изменений в следующих параметрах гемокоагуляции: протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, концентрации фибриногена, фактора VIII, фактора Виллебранта, функции тромбоцитов. В группе больных с септическим шоком не было выявлено различий во влиянии ГЭК на гемокоагуляцию по сравнению с альбумином [35]. Вместе с этим, ГЭК снижает адгезивность тромбоцитов, активность фактора Виллебранта, принимающего участие в агрегации тромбоцитов, нарушает АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, оказывает дезагрегативное действие на фактор VII, снижает его активность, блокирует молекулу фибриногена, приводит к морфологическим изменениям каркаса фибрина, повышает чувствительность фибринового сгустка к лизису плазмином, обладает «силиконизирующим» эффектом – способствует образованию мономолекулярной оболочки на поверхности форменных элементов крови и эндотелия, вследствие чего снижается адгезия и агрегация тромбоцитов за счет обволакивающего действия на кровяные пластинки и эндотелий [3]. Исходя из фармакохимических свойств препараты ГЭК имеют ряд преимуществ перед другими коллоидными плазмозаменителями в интенсивной инфузионной терапии сепсиса и септического шока:
Литература.
22. Bridget A. W., Nguyen M. D. et al. Anesth. Analg.- 2005. – Vol.353. – P.877-889. 23. De Jonge E., Levi M. // Crit care Med. – 2001. – Vol.29, №6. – P.1261-1267 24. Finfer S, Bellomo R, Boyce N et al.// New England Journal of Medicine. – 2004. – Vol. 350. – P. 2247–2256.
27. Kleinman S, Caulfield T, Chan P. et al. // Transfusion. – 2004. - №12. – P.1774-1789. 28. Lang K. // Can J Anaesth. – 2003. – Vol. 50. – P.1009-1016. 29. Langeron O., Doelberg M., Ang E et al.//Anaesth analg. – 2001. –Vol.92. – P.855-862. 30. Layon A.J, Kibry R.R. Critical Care. – Philadelphia, 1992. 31. Martin T.R., nakamura N., Matute-Bello G. //Crit Care Med.- 2003.- Vol.31(Suppl.2). – P.184-187.
34. Thomas A. N., Lukas F.// Anesth Analg. – 2005. – Vol.100. – P.1773-1780.
Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 312 | Нарушение авторских прав |