АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Бета-лактамные антибиотики.

Антибиотики этой группы характеризуются наличием бета-лактамного кольца в химической структуре и общим механизмом действия. Однако между отдельными представителями этой группы существуют значительные различия в уровне и спектре антибиотической активности. Антибактериальный эффект бета-лактамных антибиотиков связан с подавлением синтеза одного из основных компонентов транс- и карбоксипептидаз. Благодаря способности связываться с пенициллином эти ферменты получили название пенициллинсвязывающих белков (ПСБ).

Основные механизмы устойчивости к бета-лактамам:

- продукция микроорганизмом гидролитических ферментов (бета-лактамаз);

- изменение структуры чувствительности мишени действия препаратов (ПСБ);

- нарушение проницаемости внешней мембраны бактериальной клетки;

- активное выведение антибиотиков.

Наличие или отсутствие перекрестной резистентности между бета-лактамными антибиотиками в основном зависит от их чувствительности к действию различных бета-лактамаз (пенииллиназ, гидролизующих преимущественно пенициллины, и

цефалоспориназ, гидролизующих преимущественно цефалоспорины).

Пенициллины.

Природные пенициллины (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин) и их пролонгированные производные (бензатинпенициллин):

-активны в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий со сложными питательными потребностями (Neisseria spp.);

- чувствительны к действию бета-лактамаз грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Метициллин и изоксазолилпенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин):

- активны в отношении грамположительных микроорганизмов;

- устойчивы к действию пенициллиназ грамположительных бактерий.

Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин):

-активны в отношении грамположительных микроорганизмов, а также Haemophilus spp., Neisseria spp. и некоторых представителей Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp.);

- чувствительны к действию большинства бета-лактамаз.

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин):

- активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство представителей

Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa;

- чувствительны к действию большинства бета-лактамаз.

Уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперацилин):

- активны в отношении грамположительных микроорганизмов, по уровню активности в отношении грамотрицательных бактерий превосходят амино- и карбоксипенициллины.

-активны в отношении большинства анаэробных бактерий;

-чувствительны к действию большинства бета-лактамаз.

Ингибитор-защищенные пенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавулановая кислота, пиперациллин/тазобактам) представляют собой комбинацию пенициллинов с одним из ингибиторов бета-лактамаз (клавулановой кислотой, сульбактамом или тазобактамом):

- активны в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий;

-устойчивы к действию стафилококковых пенициллиназ, бета-лактамаз широкого и расширенного спектра грамотрицательных бактерий, а также бета-лактамаз анаэробных бактерий;

- чувствительны к действию хромосомных бета-лактамаз грамотрицательных бактерий.

Цефалоспорины.

Цефалоспориновые антибиотики в зависимости от их свойств традиционно делятся на I, И, III и 4 поколения. В целом для них характерно наличие активности в отношении широкого круга как грамположительных (за исключением Enterococcus spp.), так и грамотрицательных бактерий.

Первое поколение (цефазолин, цефалексин, цефадроксил):

— высокоактивны в отношении грамположительных микроорганизмов, активность в отношении грамотрицательных ограничивается родами Escherichia, Salmonella, Shigella, а также Proteus mirabilis;

— умеренно устойчивы к действию стафилококковых бета-лактамаз, что обусловливает чувствительность к антибиотику большинства штаммов стафилококков. Однако в случае интенсивной продукции фермента ряд штаммов может проявлять устойчивость;

— разрушаются плазмидными и хромосомными бета-лактамазами грамотрицательных микроорганизмов.

Второе поколение (цефамандол, цефаклор, цефуроксим) включает подгруппу цефамицинов (цефокситин, цефотетан, цефметазол):

— высокоактивны в отношении грамположительных микроорганизмов, по спектру действия и уровню активности в отношении грамотрицательных бактерий превосходят первое поколение, цефамицины обладают выраженной антианаэробной активностью;

— устойчивы к действию стафилококковых бета-лактамаз;

— устойчивы к действию плазмидных бета-лактамаз широкого спектра грамотрицательных бактерий;

— разрушаются хромосомными и плазмидными бета-лактамазами расширенного спектра грамотрицательных бактерий;

— цефамицины отличаются повышенной устойчивостью к действию бета-лактамаз.

Третье поколение (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен)

включает оксацефемовый антибиотик моксалактам:

— активны в отношении грамположительных микроорганизмов в несколько меньшей степени, чем представители первого - второго поколений. Превосходят первое – второе поколения по активности в отношении Enterobacteriaceae.

Цефтазидим, цефоперазон и цефпирамид обладают активностью в отношении Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.;

— устойчивы к действию стафилококковых бета-лактамаз;

— устойчивы к действию плазмидных бета-лактамаз широкого спектра грамотрицательных бактерий;

— разрушаются хромосомными бета-лактамазами грамотрицательных бактерий;

— чувствительность к действию плазмидных бета-лактамаз широкого спектра грамотрицательных бактерий у отдельных препаратов варьирует.

Четвертое поколение (цефепим, цефниром):

— по большинству показателей сходны с представителями третьего поколения;

— обладают высокой активностью в отношении P. aeruginosa;

— частично разрушаются плазмидными бета-лактамазами расширенного спектра, но устойчивы к действию хромосомных бета-лактамаз грамотрицательных бактерий.

Монобактамы (азтреонам):

— активен только в отношении грамотрицательных бактерий;

— по уровню активности в отношении грамотрицательных бактерий в основном соответствует цефалоспоринам III поколения.

Карбапенемы (имипенем, меропенем):

— обладают наиболее широким спектром антибактериальной активности из всех известных АБП в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий;

— высокоустойчивы к действию подавляющего большинства бета-лактамаз грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Аминогликозиды.

К антибиотикам этой группы относятся стрептомицин, канамицин, мономицин, неомицин, гентамицин, сизомицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин. Механизм действия аминогликозидов связан с подавлением синтеза белка путем необратимого связывания с 30S субъединицей бактериальных рибосом.

Основным механизмом резистентности к аминогликозидным антибиотикам является продукция бактериями аминогликозидмодифицирующих ферментов (ацетилтрансфераз, нуклеотидилтрансфераз, фосфотрансфераз). Меньшее распространение и соответственно значение имеет резистентность, связанная с изменением структуры рибосом и снижением проницаемости внешних структур бактериальной клетки.

Активны в отношении грамотрицательных аэробных бактерий и, в меньшей степени, в отношении стафилококков (применение аминогликозидов в качестве средств монотерапии стафилококковых инфекций нецелесообразно); различия между препаратами незначительны.

Гентамицин, сизомицин, нетилмицин, тобрамицин и амикацин проявляют in vitro несколько большую антибактериальную активность, чем стрептомицин, канамицин, мономицин и неомицин.

Стрептомицин отличается наибольшей активностью в отношении микобактерий туберкулеза, тобрамицин — P. aeruginosa, нетилмицин — стафилококков.

Широкий субстратный профиль аминогликозидмодифицирующих ферментов, возможность продукции бактериями одно-временно нескольких ферментов приводят к частой перекрестной резистентности между отдельными препаратами. На основании данных о чувствительности или устойчивости грамотрицательного микроорганизма к одному из аминогликозидов прогнозировать уровень резистентности к другим антибиотикам этой группы в большинстве случаев невозможно.

Для стафилококков, но не для грамотрицательных бактерий, устойчивость к гентамицину означает устойчивость ко всем другим аминогликозидам (кроме стрептомицина), независимо от результатов оценки чувствительности in vitro (величины МПК или диаметра зоны ингибиции роста).

В отношении грамотрицательных микроорганизмов амикацин отличается наименьшей частотой перекрестной резистентности с другими аминогликозидными антибиотиками.

Хинолоны (нефторированные и фторированные).

К нефторированным хинолонам относятся налидиксовая, оксолиновая и пипемидовая кислоты; к фторированным — норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин.

Механизм действия хинолонов связан с ингибицией ДНК-гиразы и топоизомеразы IV — ферментов, обеспечивающих изменение пространственной конфигурации молекулы бактериальной ДНК.

Резистентность к хинолонам связана с мутациями в генах ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, приводящими к снижению аффинности фермента к препаратам, реже встречается резистентность, связанная с нарушением проницаемости или активным выведением.

Для нефторированных хинолонов характерна умеренная активность в отношении грамотрицательных бактерий при отсутствии значимой активности в отношении грамположительных. Фторхинолоны проявляют высокую активность в отношении практически всех грамотрицательных аэробных бактерий. Наименьшим уровнем активности среди них отличается норфлоксацин, применяющийся только для лечения инфекций мочевыводящих путей. По уровню активности в отношении грамположительных микроорганизмов фторхинолоны можно разделить на две группы:

— норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин отличаются клинически малозначимой активностью в отношении этих микроорганизмов;

— левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин высокоактивны в отношении стафилококков и стрептококков.

Наибольшее клиническое значение имеет их активность в отношении пневмококков.

Перекрестная резистентность между фторированными и нефторированными хинолонами, как правило, отсутствует. Штаммы, устойчивые к нефторированным хинолонам, обычно сохраняют чувствительность к фторированным.

Для фторхинолонов характерна значительная, но не полная перекрестная резистентность в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

Макролиды.

Классификация макролидов основана на структуре макролактонного кольца, составляющего ядро препаратов этой группы:

— 14-членные макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, олеандомицин);

— 15-членные макролиды (азитромицин);

— 16-членные макролиды (спирамицин, джозамицин, мидекамицин, миокамицин).

Механизм действия макролидов заключается в подавлении биосинтеза белка в результате связывания антибиотиков с 50S субъединицей рибосом.

Макролидные антибиотики активны преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов и некоторых грамотрицательных аэробов — Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria. Большое значение имеет активность мак-ролидов в отношении микроаэрофилов — Campylobacter, Helicobacter. Определенной активностью макролиды обладают также в отношении анаэробов. В отношении Escherichia, Salmonella, Shigella только азитромицин проявляет умеренную активность.

Макролидные антибиотики высокоактивны в отношении микроорганизмов, являющихся факультативными или облигатными внутриклеточными паразитами: Chlamydia, Legionella,Mycoplasma, Rickettsia, Treponema, Borrelia.

Устойчивость к макролидам может быть обусловлена одним из трех механизмов:

— метилирование рибосомальных РНК в участке связывания с антибиотиками;

— мутации в генах рибосомальных РНК или рибосомальных белков в участке связывания с антибиотиками;

— активное выведение антибиотиков.

Для части штаммов характерна перекрестная резистентность между макролидными антибиотиками. Однако в значительной части случаев при устойчивости к 14- и 15-членным макролидам сохраняется чувствительность к 16-членным антибиотикам.

Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин).

По механизму действия линкозамидные антибиотики весьма близки к макролидам. Линкомицин и клиндамицин подавляют биосинтез белка путем связывания с 50S субъединицей рибосом в том же участке, с которым связываются макролиды. Линкозамидные антибиотики высокоактивны преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов (за исключением энтерококков), умеренно активны в отношении таких грамотрицательных микроорганизмов, как Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria, Campylobacter, Helicobacter.

Важным свойством линкозамидов является высокая активность в отношении подавляющего большинства грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий. Линкомицин и клиндамицин характеризуются практически полной перекрестной резистентностью, обусловленной метилированием участка связывания рибосом с антибиотиками.

Для линкозамидов характерна высокая частота перекрестной устойчивости с 16-членными макролидами.

Тетрациклины (тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин, метациклин, миноциклин).

Механизм действия тетрациклиновых антибиотиков заключается в ингибиции биосинтеза белка путем связывания с 30S субъединицей бактериальных рибосом.

Тетрациклиновые антибиотики обладают широким спектром антибактериальной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий и значительной части анаэробов. По уровню активности тетрациклины весьма близки между собой, несколько большей активностью отличаются миноциклин и доксициклин. Клиническое значение тетрациклинов в последнее время снизилось в связи с широким распространением устойчивости среди условно-патогенных микроорганизмов и появлением других высокоактивных антибиотиков.

Тетрациклины сохраняют высокую эффективность при лечении бруцеллеза, холеры, риккетсиозов, боррелиоза, хламидиоза, микоплазмоза, туляремии.

Резистентность к тетрациклинам чаще всего связана с активным выведением антибиотиков из бактериальной клетки; гены, кодирующие систему активного выведения, локализуются на плазмидах. Меньшее значение имеет энзиматическая инактивация тетрациклинов. Среди тетрациклиновых антибиотиков наблюдается практически полная перекрестная резистентность.

Для некоторых штаммов со сниженной проницаемостью внешних структур возможно сохранение чувствительности к

миноциклину как более липофильному соединению при устойчивости к тетрациклину, но не наоборот.

Гликопептиды (ванкомицин).

Механизм действия гликопептидных антибиотиков заключается в подавлении биосинтеза пептидогликана путем образования комплекса с концевой аминокислотной последовательностью (D-alanyl-D-alanine) мономерного предшественника пептидогликана. В результате образования комплекса включение предшественников в растущую цепь пептидогликана тормозится.

Антибактериальная активность гликопептидных антибиотиков ограничивается грамположительными аэробными и анаэробными микроорганизмами. Важнейшим свойством ванкомицина является наличие активности в отношении метициллинрезистентных стафилококков.

В отношении энтерококков гликопептиды проявляют только бактериостатическое действие. Бактерицидный эффект может быть получен при комбинации с аминогликозидами. В отношении штаммов энтерококков с высоким уровнем резистентности к аминогликозидам бактерицидный эффект не проявляется.

Резистентность к гликопептидным антибиотикам развивается редко, только в последние годы описано появление ванкомицинрезистентных энтерококков и стафилококков.

Устойчивость энтерококков к ванкомицину объясняется образованием предшественника пептидогликана с модифицированной концевой аминокислотной последовательностью (D-ala-D-Lac), неспособной связываться с гликопептидными антибиотиками.

Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 581 | Нарушение авторских прав