АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Участие липопротеидов в атерогенезе.

Атеросклероз.

Атеросклероз (от греч. athere – кашица и sklerosis – уплотнение) – хроническое заболевание, возникающее в результате нарушения жирового и белкового обмена, характеризующееся поражением артерий эластического и эластически-мышечного типа в виде очагового отложения в интиме липидов и белков и реактивного разрастания соединительной ткани.

Этиология.

Спор о природе атеросклеротической бляшки продолждается на протяжении столетия. Предложено множество гипотез и теорий о причине развития атеросклероза. Общепринятой теории возникновения атеросклероза в настоящее время нет. Одним из важных признаков болезни является широкая вариабельность ее проявлений. Множество факторов рассматриваются как наиболее важные факторы риска развития атеросклероза. Вместе с тем, встречаются больные с резко выраженными признаками атеросклероза, у которых невозможно обнаружить очевидные причины, способствующие его развитию и которые бы можно было отнести к факторам риска.

Участие липопротеидов в атерогенезе.

В 1912 г. Н.Н. Аничковым была предложена теория развития атеросклероза, основным патогенетическим звеном которой считались нарушения липидного обмена, в первую очередь холестерина. В дальнейшем развитие этой концепции шло следующим путем (по А.Н. Климову):

1) в 20-40-х годах увеличение холестерина в плазме крови усиливает опасность развития атеросклероза;

2) в 40-50-х годах липопротеиды как переносчики холестерина являются ответственными за развитие атеросклероза;

3) в 60-70-х годах липопротеиды неоднородны по своему составу; липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) являются атерогенными, а липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) - антиатеро-атерогенными, защищающими организм от возникновения атеросклероза;

4) в 80-90-х годах в основном модифицированные ЛПНП и ЛПОНП, а также атерогенная независимая фракция ЛП(а) в первую очередь ответственны за развитие атеросклероза.

Для того чтобы лучше разобраться в участии липопротеидов (ЛП) в механизме развития атеросклеротического процесса, вспомним некоторые аспекты жирового обмена в организме человека.

Понятие <жировой обмен> в последнее время часто заменяют на аналогичное - <липидный обмен>, так как входящие в состав органов и тканей нейтральные жиры и жироподобные соединения объединяются под общим названием липидов.

Липиды - это класс жиров и жироподобных веществ (липоиды), различающихся по своему химическому составу, структуре и выполняемым в организме функциям, но сходных по физико-химических свойствам (таким, как нерастворимость в воде, но растворимость в так называемых жировых растворителях - эфире, бензоле, хлороформе и др.). В организме человека они являются важнейшим компонентом энергетического обмена.

Липиды бывают простые и сложные. К простым относятся: триглицериды (ТГ), воски, стерины; среди них наиважнейшие -холестерин (ХС), жирные кислоты (ЖК). К сложным липидам относят вещества, содержащие не только остатки жирных кислот, альдегидов или спиртов жирного ряда, но и остатки фосфорной кислоты, моно- или олигосахаров. К сложным липидам относят фосфолипиды и гликолипиды, из которых первые имеют наибольшее значение в процессах, относящихся к атерогенезу.

Триглицериды - нейтральные жиры, главная составная часть животных жиров и растительных масел, присутствующая во всех тканях организма. В питании человека является одним из основных пищевых веществ. Могут выполнять функцию <депо>, образуя запасы в подкожно-жировой клетчатке, являются главным энергетическим резервом организма.

Свойства ТГ определяются природой остатков жирных кислот в их молекуле. Жиры, содержащие значительное количество насыщенных ЖК (пальмитиновой, стеариновой, лауриновой, капроновой, каприловой, бегоновой и др.), имеют более высокую температуру плавления и твердую консистенцию. Жиры, в состав которых входит много моно- и полиненасыщенных ЖК (арахидоновая, тимнодоновая, олеиновая и т.д.), называются маслами и при обычной температуре находятся в жидком состоянии. В сутки взрослый человек потребляет от 60 до 100 г жиров животного и растительного происхождения. Потребность в них у человека зависит от многих факторов: возраста, питания, характера трудовой деятельности, климатических условий и др. Избыточное потребление животных жиров чревато нарушением жирового обмена (отложением избыточного жира в жировой ткани, что наблюдается, например, при ожирении).

ТГ, поступившие в организм с пищей, подвергаются расщеплению в тонком кишечнике (в основном при действии ферментов поджелудочной железы, выделяющихся с панкреатическим соком). Продукты расщепления ТГ, образовавшиеся в кишечнике, используются для ресинтеза тех жиров, которые более специфичны для человеческого организма. Однако давно установлено, что при длительном употреблении какого-либо определенного жира состав жировой ткани, а иногда - плазмы крови, становится идентичным тому составу жиров, который поступает извне.

При надобности ТГ синтезируются в самом организме во многих органах и тканях, хотя наиболее важную роль в этом отношении играют печень, стенка кишечника и клетки жировой ткани.

Заметим, что жировая ткань как депо энергии в организме имеет большое значение. Ведь при сгорании 1 г нейтрального жира выделяется 9,5 ккал (а выход энергии и углеводов, второго по значимости энергетического резерва, только 4,2 ккал/г). Установлено, что жировых запасов среднего человека достаточно для обеспечения энергией в течение примерно 40 дней.

Жирные кислоты бывают свободные (неэстерифицированные - НЭЖК) и эфирносвязанные (эстерифицированные - ЭЖК). В организме человека свободные и входящие в состав липидов ЖК выполняют энергетическую и пластическую функцию. Соотношение свободных и связанных ЖК: 5% и 95%, из последних эстерифицированные ЖК находятся в наиболее значимых липидах в следующих пропорциях: в ТГ примерно 45%; в эфирах ХС примерно 15%; в ФЛ примерно 35%. Выделяют физиологически наиболее важные ЖК, имеющие практическое значение в организме, - их около 20.

Жирные кислоты бывают насыщенные (примерно 25%) и ненасыщенные (примерно 75%). Установлено, что, если в рацион человека входит значительное количество жиров, содержащих много насыщенных ЖК, это способствует развитию гиперхолестеринемии; включение же в рацион растительных масел, богатых ненасыщенными ЖК, способствует снижению содержания холестерина в крови. Известно, что ткани человека и некоторых животных потеряли способность синтезировать ряд полиненасыщенных кислот. К таким кислотам относятся линолевая, линоленовая и арахидоновая кислоты; они получили название незаменимых (эссенциальных) ЖК или условно - витамин F.

Как правило, люди не испытывают недостатка в незаменимых ЖК, так как они в значительных количествах содержатся во многих пищевых продуктах растительного происхождения, а также в рыбе и птице (в мясных продуктах их содержание значительно ниже).

Особое место среди полиненасыщенных ЖК занимает так называемая тинодоновая кислота; ею богат жир морских животных. Исследовано, что низкая распространенность ишемической болезни сердца, замедленная свертываемость крови эскимосов связаны с их традиционной диетой, содержащей продукты, богатые тинодоновой кислотой (сардина, лосось, сельдь и др.).

При необходимости ЖК синтезируются в организме во многих органах и тканях: в печени, стенке кишечника, легочной, жировой тканях, костном мозге, лактирующей молочной железе и в сосудистой стенке. Биосинтез ЖК в тканях организма регулируется по принципу механизма обратной связи, то есть накопление ЖК оказывает тормозящее влияние на их биосинтез.

Увеличение концентрации НЭЖК в крови может быть обусловлено приемом жирной пищи, факторами, стимулирующими липолиз, - гепарином, адреналином и др. Повышенное содержание НЭЖК отмечается при атеросклерозе после инфаркта миокарда, а также при сахарном диабете, нефрозах, голодании, стрессах. Пониженное содержание НЭЖК отмечается при гипотиреозе, продолжительном лечении глюкокортикоидами, после инъекции инсулина.

Холестерин. Важнейший в биологическом отношении липид, представитель класса стеринов. В организме человека выполняет разнообразные физиологические функции; прежде всего, из холестерина образуются желчные кислоты, витамин D3, половые гормоны и кортикостероиды.

В зависимости от питания в организм человека ежедневно поступает примерно от 300 до 500 мг холестерина, который может содержаться в пище в свободном (нестерифицированном) и связанном (с жирными кислотами) состояниях. Этот эстерифицированный холестерин расщепляется в тонком кишечнике на холестерин и жирные кислоты, после чего происходит всасывание свободного холестерина для нужд организма, в том числе и образования холестеринсодержащих липопротеидов. Учитывая, что в самой желчи, поступающей в тонкую кишку за сутки, содержится еще примерно 1500 мг холестерина, то в общей сумме количество холестерина, подвергающегося ресинтезу, значительно увеличивается.

Известно, что каждая клетка в организме всех млекопитающих содержит холестерин и нуждается в нем для поддержания пространственной конфигурации (так называемая холестериновая функция клеточного <скелета>). Очень важную роль играет неэстерифицированный холестерин как компонент в составе клеточных мембран, где он вместе с фосфолипидами обеспечивает избирательную проницаемость клеточной мембраны для веществ, поступающих в клетку и выходящих из нее. (По последним данным, ХС в мембранах клетки имеет также отношение к ее стабильности в ответ на воздействие температур).

В теле взрослого человека содержится около 140 г холестерина, хотя распределен он в органах и тканях неравномерно. Больше всего его содержится в корковом веществе надпочечников; затем - в головном мозге и нервной ткани; значительно ниже - в сосудах, печени, почках, селезенке, костном мозге; меньше всего - в скелетных мышцах и соединительной ткани.

Синтез холестерина в организме человека осуществляется в любой клетке практически всех органов и тканей. Однако чаще всего это происходит в печени и тонком кишечнике (в меньшей степени).

Известно, что под влиянием некоторых факторов, таких, как действие радиации, повышенная концентрация тиреоидных гормонов и инсулина, происходит усиление синтеза холестерина; а при тиреоэктомии, повышении концентрации глюкокортикоидов или глюкагона - угнетение его синтеза. Голодание также блокирует синтез данного липида.

Установлено, что в плазме крови человека и животных весь холестерин находится в виде комплексов с белками - в так называемых липопротеидах (о них более подробно будет изложено далее), с помощью которых и осуществляется его транспорт. Более всего холестерина в плазме крови находится в составе липопротеидов низкой плотности (ЛНП), это примерно от 67 до 70%; около 10% - в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и 20 - 24% - в составе липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Замечено, что сходное распределение отмечено у тех животных, которые склонны к развитию атеросклероза (это обезьяны, свиньи, кролики, морские свинки, голуби, куры и т. д.). Напротив, у животных, развитие атеросклероза для которых нехарактерно (собаки, кошки, суслики, норки, песцы, лошади, дельфины и др.), большая часть холестерина плазмы находится в составе ЛПВП, обладающих антиатерогенным действием.

Именно поэтому в клиническую практику введено правило расчета коэффициента, отражающего отношение атерогенных липопротеидов к антиатерогенным.

Так называемый холестериновый коэффициент атерогенности (k) рассчитывается по следующей формуле:

k = ХСобщ - ХС _ ЛПВП

где ХС - концентрация общего холестерина, ХС _ ЛПВП - концентрация липопротеидов высокой плотности.

Это отношение является идеальным у новорожденных (не более единицы); у лиц 20-30 лет его величина колеблется от 2,0 до 2,9; у здоровых лиц старше 30 лет она находится в пределах 3-3,5 (причем у женщин, как правило, ниже, чем у мужчин); у лиц с ишемической болезнью сердца - от 4 до 5,0-6,0 единиц и выше.

Этот коэффициент, как показатель, в настоящее время является более чувствительным фактором развития атеросклероза, чем холестерин - лецитиновый показатель (отношение концентрации холестерина к концентрации лецитина в плазме крови), который широко применялся в клинике ранее.

Расщепление избыточного холестерина в организме происходит с образованием различных продуктов, физиологически важных для деятельности многих функциональных систем. Прежде всего это катаболизм холестерина в печени с образованием желчных кислот, в надпочечниках - с образованием кортикостероидных гормонов, в тестикулярной ткани и яичниках - с образованием стероидных половых гормонов. Наибольший процент приходится на окисление холестерина до желчных кислот, которые могут по мере надобности вновь всасываться в тонком кишечнике (при выделении их поджелудочной железой в процессе переваривания пищи), а могут удаляться через толстый кишечник с фекалиями (таким образом из организма человека ежедневно подлежит удалению от 0,5 до 1,0 грамма холестерина).

Фосфолипиды.Относятся к классу сложных липидов; они являются соединениями сложных эфиров многоатомных спиртов глицерина с высшими жирными кислотами, а также фосфорной кислотой - с присоединенным к ней азотистым основанием.

С пищей в организм человека поступает 1-2 г фосфолипидов в сутки; еще примерно 10-12 г изливается в тонкий кишечник с желчью, где все они подвергаются расщеплению и всасыванию.

Фосфолипиды так же, как и холестерин, найдены во всех клетках любых органов и тканей организма. Часто эти два липида называют комплементарными, так как фосфолипиды - такой же необходимый компонент в структуре мембраны, как и холестерин. Больше всего фосфолипидов находится в тканях головного мозга и нервов; в 2 раза меньше - в печени; еще меньше - в почках и сердце.

Известно, что их функциональные обязанности многогранны. Фосфолипиды участвуют в иммунологических процессах, в реакциях, связанных с системой свертывания крови, в пролиферации и регенерации клеток, в проведении импульсов по нервным волокнам и многих других процессах, которые интенсивно изучаются в последние годы.

С точки зрения липидного обмена, им принадлежит огромное значение в формировании липопротеидов (особенно липопротеидов высокой плотности, где их содержание максимально).

Синтез фосфолипидов, как и холестерина, происходит практически во всех тех же органах, но наиболее интенсивно - в печени и клетках кишечника.

Максимальное количество фосфолипидов приходится на фосфатидилхолин (лецитин), азотсодержащее основание которого - холин. Известно, что если длительно не покрывается пищевая потребность в холине, то вместо синтеза фосфолипидов происходит сдвиг в сторону синтеза липопротеидов, содержащих большой процент таких липидов, как триглицериды и холестерин, которые способствуют жировой инфильтрации печени. Таким образом, механизм действия лекарственных препаратов: холина, хлорида и метионина (последний в процессе переметилирования синтезирует холин) - основан на увеличении фракции фосфолипидов, которые в составе липопротеидов высокой плотности предотвращают развитие атеросклероза.

Катаболизм ФЛ происходит во многих тканях организма под действием специальных ферментов (фосфолипаз).

Содержание основных липидов в плазме человека:

ТГ = 0,5 - 2,3 ммоль/л;

ХС = 3,9 - 6,5 ммоль/л;

НЭЖК = 0,4 - 0,8 ммоль/л;

ЭЖК = 7,1 - 15,9 ммоль/л;

ФЛ = 1,4 - 3,7 ммоль/л.

Все эти основные липиды в плазме крови человека находятся в комплексе с белками, образуя сложные соединения -липопротеиды (ЛП).

ЛП входят в состав всех живых организмов, выполняют функцию транспорта и запасания липидов, являются необходимой составляющей различных структур клетки; содержание ЛП в крови служит важным диагностическим тестом при ряде заболеваний (в первую очередь при атеросклерозе).

ЛП делят на свободные (те, что находятся в плазме крови) и структурные (это ЛП, находящиеся в мембранах клеток, миелиновой оболочке нервов и т.д.).

Рассмотрим более подробно ЛП плазмы крови. По классификации, использующей гидратированную плотность ЛП, их делят на 4 класса: 1) хиломикроны (ХМ); 2) липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП); 3) липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и 4) липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

По электрофоретической подвижности выделяют пре-b-липопротеиды (что соответствует ЛПОНП); b-липопротеиды (соответствует ЛПНП), a-липопротеиды (соответствует ЛПВП).

Мы в дальнейшем будем пользоваться, в основном, первой классификацией. Рассмотрим каждый класс отдельно.

Хиломикроны

Хиломикроны - это самая крупная липопротеидная частица, но чрезвычайно низкой плотности. Она состоит примерно из 1% белка и 99% липидов, в основном содержащих триглицериды.

С давних времен было замечено, что через несколько часов после употребления жирной пищи кровь человека напоминает молоко. В 1920 г. при изучении под микроскопом были обнаружены легкие, богатые жиром частицы, которые автор и назвал хиломикронами (<хило> - млечный сок, <микро> - маленький).

Эти липопротеиды образуются после всасывания продуктов, обогащенных жиром, и осуществляют транспортную функцию - перенос липидов к тканям, нуждающимся в них, а также служат для отложения <запаса> в подкожно-жировой клетчатке. Эндогенно хиломикроны образуются в клетках эпителия слизистой оболочки тонкой кишки.

Период полужизни хиломикронов меньше 1 часа, поэтому в крови здорового человека после 12 часов последнего принятия пищи хиломикронов практически не находят. Однако при первичной наследственной дислипопротеидемии (относящейся, по ВОЗ, к I типу гиперлипопротеидемии) в плазме крови резко повышено количество триглицеридов, в основном за счет фракции хиломикронов (содержание фракций ЛПНП и ЛПВП снижено).

Это заболевание носит название семейной хиломикронемии, но в связи с тем, что сами хиломикроны не способствуют развитию атеросклероза, это заболевание не относится к атерогенным.

ЛПОНП

ЛПОНП в своем составе содержат примерно 9% белка и 91% липидов. Эти липопротеиды, как и хиломикроны, относят к группе, обогащенной триглицеридами (то есть в составе данной липопротеидной частицы из всех липидов преобладают триглицериды - от 50 до 70%). Они также осуществляют транспортную функцию жиров к месту утилизации, но в основном это триглицериды эндогенного происхождения, которые синтезируются частично в слизистой оболочке кишечной стенки, но главным образом - в печени. Замечено, что при увеличении в плазме крови НЭЖК печень начинает усиленно синтезировать ЛПОНП.

При сопоставлении функций липопротеидов этих двух классов можно увидеть много общего. В строении же этих двух липопротеидных частиц уже начинает отмечаться разница не только в процентном соотношении белка и триглицеридов (о чем было сказано ранее), но и в количественном отношении других липидов: если у хиломикронов содержание холестерина (общего) примерно от 1 до 3%, то у ЛПОНП его количество повышается до 15-17%; соответственно фосфолипидов в частицах хиломикронов примерно 4-8%, а в ЛПОНП - 14-20%.

Период полужизни ЛПОНП - от 2 до 4 часов, их расщепление происходит при действии липолитических ферментов. Известно, что семейная дислипопротеидемия, известная как III тип гиперхолестеринемии по ВОЗ (или дисбеталипопротеидемия), обусловлена нарушением катаболизма ЛПОНП (а также и хиломикронов). Липопротеиды имеют в своем составе больший процент холестерина, в меньшей степени подвергаются расщеплению, что связано с угнетением действия соответствующих рецепторов.

Чаще всего это происходит параллельно с некоторыми заболеваниями, имеющимися у данных лиц (сахарный диабет, гипотиреоз), а также на фоне употребления пищи, обогащенной холестерином.

Все это приводит к накоплению патологических ЛПОНП в плазме крови, и у больных рано развиваются ксантоматоз и атеросклероз с его обычными осложнениями.

К этим липопротеидам относится и IV тип гиперхолестеринемии, по ВОЗ (точнее, это семейная гипертриглицеридемия), связанный с повышением триглицеридов в плазме крови за счет фракции ЛПОНП. Замечено, что провоцирует увеличение триглицеридов (и включенных в них НЭЖК) преобладание в рационе пищи, богатой углеводами. Атеросклеротические изменения в сосудах развиваются довольно медленно, ксантоматоз - крайне редко.

Это еще можно объяснить тем, что в связи с увеличением ЛПОНП соответственно ЛПНП образуется меньше, а именно последние признаны наиболее атерогенными частицами.

ЛПНП

Эти липопротеидные частицы содержат в своем составе примерно 21% белка и 79% липидов, причем в последних превалирует холестерин. Именно в связи с этим данный класс липопротеидов имеет наибольшее отношение к атерогенезу.

Состав липидов в данной частице приблизительно следующий: триглицеридов - от 8 до 33%; фосфолипидов - от 10 до 30%, общего холестерина - от 25 до 48% (причем эстерифицированный холестерин в ядре этого липопротеида уже выделен в особую зону, а не растворен в нейтральных жирах, как в ЛПОНП) (рис. 6).

Образуются ЛПНП в печени (иногда - в клетках кишечника, особую роль в повышении синтеза этих липопротеидов печень занимает при гиперлипопротеидемии II типа, когда количество их резко возрастает). Также ЛПНП образуются в результате метаболизма их предшественников, то есть ЛПОНП.

Известно, что практически все клетки организма способны синтезировать холестерин сами, но при невозможности обеспечить себя им полностью основной способ получения ими холестерина - доставка его через ЛПНП (в меньшей степени - от ЛПОНП). При необходимости невостребованный холестерин вместе с этими липопротеидами вновь возвращается в печень, где, по мере надобности, он идет на образование желчных кислот или другие нужды, то есть в организме холестерин расходуется экономно.

Период полужизни ЛПНП - от 2 до 4 суток, расщепление их происходит в надпочечниках, печени, селезенке, половых железах, а также в других органах и тканях.

Механизм распада ЛПНП на белок (который затем расщепляется до аминокислот), эстерифицированный холестерин (в дальнейшем распадается на свободный холестерин и жирные кислоты), триглицериды и фосфолипиды (подвергающиеся также дальнейшему расщеплению) описан в 1975-1977 гг. M. Brow и J. Goldstein. Процесс происходит в гладкомышечных клетках сосудов, лимфоцитах и различных других местах при действии специфических рецепторов, связывающих ЛПНП.

Известный как II тип семейной наследственной дислипопротеидемии, он получил название гипербеталипопротеидемии и связан с недостаточностью деятельности данных рецепторов. Здесь гиперхолестеринемия обусловлена накоплением в крови уровня ЛПНП, а следовательно и холестерина, а также увеличением периода полураспада этого липопротеида до 6 дней и более. Все это способствует образованию в большей степени модифицированных форм ЛПНП, что усиливает атерогенез. Для данного типа (II типа гиперхолестеринемии) характерно более раннее и быстрое развитие атеросклероза и его осложнений.

ЛПВП

Этот класс липопротеидов содержит в себе примерно 52% белка и приблизительно 48% липидов, из которых наибольшее количество относится к группе фосфолипидов (до 40%).

На долю ТГ приходится примерно 5%, холестерина - от 20 до 35%.

Образование ЛПВП происходит главным образом в печени (хотя есть данные, что в этом участвуют и клетки кишечника). В плазме крови синтез ЛПВП может происходить за счет расщепления предшествующих классов липопротеидов, богатых в основном триглицеридами (то есть из ХМ и ЛПОНП).

Известно также, что из ХМ и ЛПОНП свободный (то есть неэстерифицированный) холестерин свободно переходит на наружный слой частицы ЛПВП; таким же образом происходит обогащение и фосфолипидами (главным образом, лецитином). Основная роль ЛПВП, по последним данным, связана со способностью убирать избыточный холестерин с наружной поверхности тех липопротеидов, которые обогащены им, а также из различных органов и тканей, нуждающихся в освобождении от холестерина для обратного транспорта данного холестерина в печень, где он, по мере надобности, подвергается окислению. Таким образом, ЛПВП обладает антиатерогенным эффектом. Замечено, что между этими двумя липопротеидами существуют обратно пропорциональные отношения: чем выше уровень ЛПВП, тем быстрее происходит липолиз ЛПОНП.

Период полужизни этого липопротеида - около 5 суток; его расщепление происходит, видимо, в печени и (в меньшей степени) во многих других органах и тканях.

При уменьшении скорости катаболизма данного липопротеида и накоплении его в плазме крови в повышенном количестве (что считается антиатерогенным фактором) частота развития атеросклероза и соответственно заболеваемость ИБС и другими ишемическими формами снижена, то есть повышение спектра данной фракции по сравнению с другими липопротеидами рассматривается как фактор, способствующий здоровью и долголетию.

Итак, мы рассмотрели строение и функции липопротеидов основных групп, а также познакомились с первичными, генетически обусловленными гиперлипопротеинемиями, связанными с преобладанием в плазме крови определенного класса липопротеидов.

Теперь, убедившись в слаженной работе всех липидов организма, каждый из которых играет определенную роль в процессах жирового обмена, попробуем разобраться, какие сбои в их деятельности приводят к изменениям, запускающим процесс атерогенеза.

Ранее уже отмечалось, что самая богатая холестерином фракция липопротеидов - это ЛПНП, и именно она наиболее связана с появлением атеросклеротических изменений в сосудах.

Однако в 80-90-е годы появились данные, уточняющие, что среди неоднородной самой по себе группы ЛПНП можно выделить наиболее высокоатерогенные их подфракции, которые благодаря перекисному окислению их липидов приобретают более агрессивные свойства.

Выявлено, что эти так называемые модифицированные ЛПНП избирательно накапливаются внутри клеток артерий в зонах атеросклеротических поражений, но не выявляются в клетках здоровой ткани.

Перекисное окисление липидов в организме было обнаружено уже давно, и причины его разнообразны. Так, например, под влиянием различных метаболитов, образующихся в процессе жизнедеятельности органов и тканей, может увеличиваться концентрация свободных радикалов, которые, в свою очередь, вступая с липопротеидами в реакцию, патогенно изменяют их. Известно также, что организм человека имеет защиту от данного явления. Это большая группа соединений, оказывающая блокирующий эффект на процессы свободнорадикального окисления органических веществ в клетке, то есть антиоксиданты. Антиоксиданты тормозят переход обычных ЛПНП в модифицированные, угнетая химическую реакцию окисления липидов. Известно, что к эндогенным антиоксидантам относят некоторые аминокислоты (цистеин, метионин, глутатион), белки, содержащие сульфгидрильные группы, фосфолипиды (лецитин, кефалин), а также многие витаминные препараты (токоферол, рутин, аскорбиновая кислота). Из лекарственных средств сюда относятся радиопротекторы (меркамин, цистамин), противоопухолевый препарат дибунол и др.

Предполагалось, что модифицированные ЛПНП образуются в плазме крови, а затем, в силу своей токсичности, повреждая интиму артерий, могут проникать в нее и там накапливаться. Но, учитывая, что при опытах, в которых происходило иммуноспецифическое экстракорпоральное удаление липопротеидов, и при аферезе не было получено достаточно положительного эффекта на механизм блокировки атерогенеза, можно предположить, что процесс периоксидации ЛПНП скорее всего происходит в самой интиме сосудов. Это подтверждено тем фактом, что в первичной культуре эндотелия, взятого из пораженных атеросклерозом сосудов, блокирована внутриклеточная деградация модифицированных ЛПНП, в то время как катаболизм нативных ЛПНП осуществлялся нормально.

Таким образом, огромное значение в механизме атерогенеза играет сама сосудистая стенка. Предложен ряд теорий, пытающихся объяснить, какие именно процессы стимулируют накопление в клетках интимы модифицированных ЛПНП, а следовательно, и имеющегося в его комплексе холестерина.

В последние годы, когда интенсивно изучалась морфология артерий, было выявлено более 80 типов различных рецепторов, находящихся на поверхности клеток сосудистой стенки, воспринимающих действие на них различных медиаторов, гормонов, биологически активных веществ через внутриклеточные сигналы - посредники (такие, как ионы кальция, ИТФ, цАМФ).

При исследовании базального уровня цАМФ в клетках артерий, где имелись липидные полоски или атеросклеротические бляшки, выявлено уменьшение его в 3 и 5 раз соответственно. Это дает основание предположить, что первичные биохимические, морфологические и функциональные изменения в сосудистой стенке, которые классифицируются как проявление атеросклероза, имеют в своей основе дисбаланс передачи рецепторных сигналов через систему вторичных мессенджеров (Е.И. Чазов).

На долю внутриклеточного холестерина, как известно, приходится 93% всего холестерина, находящегося в организме человека. В последнее время удалось показать, что не сам холестерин, а продукты его метаболизма, играющие роль <диспетчеров> кругооборота клеточного холестерина в микромолярных концентрациях, регулируют приток, отток и внутриклеточное его депонирование. При этом в неповрежденных клетках поддерживается строгий гомеостаз холестерина, а при изменениях, имеющихся в клетках сосудов с атеросклеротическими поражениями, холестерин накапливается в этих клетках, так как теряются согласованность синтеза и утилизация готового холестерина.

Но почему происходят изменения сигналов рецепторов, способствующих проникновению в эндотелий интимы сосудов модифицированных ЛПНП (или синтеза их внутриклеточно), несущих в себе холестерин, который затем откладывается там? На этот вопрос пока нет окончательного ответа. Предложены лишь некоторые варианты гипотез, пытающихся объединить такие факторы, как класс липопротеидов, взаимодействие патогенных и модифицированных форм этих липопротеидов с гладкомышечными клетками эндотелия сосудов через их пролиферацию и избирательное накопление холестерина там в результате действия определенных рецепторов этих клеток.

В настоящее время принято считать, что атерогенные изменения происходят в результате дисбаланса липопротеидов в плазме крови, то есть преобладания фракций ЛПНП и ЛПОНП над противоатерогенной фракцией ЛПВП (особенно при значениях индекса ЛПНП + ЛПОНП / ЛПВП выше 3,5). Далее происходит вовлечение клеток эндотелия стенок сосудов во взаимодействие с патогенными ЛПНП.

До сего времени остается неясным, служат ли нарушения баланса липопротеидов первопричиной изменений сосудистой стенки или же основным фактором проникновения избыточного холестерина в клетки интимы являются первоначальные изменения самих эндотелиальных клеток в результате каких-либо повреждающих действий со стороны организма (например, гемодинамические удары или завихрения потоков крови в некоторых местах артерий - там, действительно, наблюдается раннее развитие атеросклероза; артериальная гипертензия и др.).

Многие авторы склоняются в пользу первичности изменений сосудистой стенки (так, очаговый характер нарушений утилизации ею холестерина указывает на это).

Итак, повреждение клеток эндотелия приводит к нарушению ряда процессов, происходящих в клетках интимы, и прежде всего пролиферации гладкомышечных клеток под влиянием так называемых факторов роста (тромбоцитарный, фибробластный

Предполагается, по некоторым гипотезам, что эти вновь образующиеся метаболически активные клетки не имеют рецепторов (либо их деятельность блокирована), способствующих удалению накопленного в них холестерина при помощи ЛПВП, то есть в условиях инфильтрации интимы модифицированными липопротеидами низкой плотности и без механизма регуляции этого процесса данные клетки могут сами трансформироваться в так называемые <пенистые> клетки - клетки-предшественники будущей атеросклеротической бляшки.

Пенистые клетки найдены в большом количестве в липидных пятнах артерий. При микроскопии там же обнаружены моноциты, лимфоциты и другие факторы, свидетельствующие о вовлечении в данный процесс иммунной системы.

Как известно, моноциты имеют способность захватывать и удалять модифицированные липопротеиды из эндотелия сосудов. И в целом участие этих клеточных элементов можно трактовать как защитную реакцию со стороны артериальной стенки на начинающийся процесс атерогенеза. Но по неясным до сих пор причинам часть моноцитов, вместе с захваченными ими модифицированными липопротеидами, не выходя из пространства эндотелия гибнет, оставляя в клетках интимы так и не удаленные патогенные липиды, а вместе с ними и холестерин. Количество <пенистых> клеток увеличивается; и, учитывая продолжающуюся пролиферативную реакцию гладкомышечных клеток, а следовательно, и синтез ими соединительнотканных факторов (эластин, коллаген), начинает формироваться фиброзная ткань - будущая фиброзная бляшка.

При микроскопии в фиброзной бляшке находят уже значительное количество холестерина (как эстерифицированного холестерина, так и неэстерифицированного); так, концентрация эстерифицированного холестерина в клетках фиброзной бляшки примерно в 24-25 раз превышает его количество в соседних, не пораженных атероматозом участках.

Фиброзная бляшка, как известно, имеет покрышку. Считается, что различные повреждения покрышки способствуют началу следующей стадии атеросклеротического процесса - тромбообразованию. Чаще всего изъязвления на поверхности фиброзной бляшки становятся местом образования пристеночного тромба.

Причины, активизирующие тромбообразование, пока до конца не ясны. Предполагается, что активация и агрегация тромбоцитов происходят под действием вещества, называемого фактором, активизирующим тромбоциты (ФАТ). Он дает начало ряду патогенных процессов, усиливающих аллергические и воспалительные реакции в организме. В сосудистой стенке он способен вырабатываться как самими эндотелиальными клетками, так и теми моноцитами, лимфоцитами и лейкоцитами, которые находят в скоплениях различных элементов, имеющихся в зоне атерогенных формирований.

Способствует тромбообразованию и сужение артерий. Известно, что в норме клетки эндотелия способны образовывать вещество, действующее на гладкую мускулатуру артерий расслабляюще, то есть расширяюще, при необходимости, суженных сосудов. Но накопление модифицированных липопротеидов может подавлять этот защитный механизм, то есть потенцировать сосудосуживающий эффект.

Таким образом, ряд факторов, действие которых активируется в процессе атерогенеза, помогает переходу более легкой стадии атеросклеротического процесса в более тяжелую.

Завершающий момент патогенеза - обызвествление фиброзной бляшки (отложение солей кальция в нее) - можно расценивать как доведенный до конечного этапа процесс всех патологических звеньев организма, не сумевшего противостоять данным изменениям.

Известно, что обызвествлению подвергаются именно фиброзные бляшки (на стадии липидных полосок и пятен этого не случается). Таким образом, устраняя причины, способствующие атерогенезу на стадии липоидоза, можно благоприятствовать регрессу начавшихся атеросклеротических изменений, тем более что известно немало случаев спонтанного исчезновения липидных пятен практически в любом возрасте (видимо, факторы, способствующие этому процессу, многообразны).

В заключение этого раздела хочется еще раз вернуться к роли ЛПВП.

Теперь, когда известно патогенное действие модифицированных ЛПНП в механизме атерогенеза, особый эффект приобретает <антиоксидантная> роль ЛПВП, то есть способность этих липопротеидов защищать ЛПНП от перикисного окисления, а также противодействовать их агрегации, блокируя активность тромбоцитов (помимо уже отмеченного ранее важного значения переноса избыточного холестерина из клеток интимы сосудов с током крови обратно в печень). В связи с этим возникает вопрос: какие факторы способны задействовать эти компенсаторные механизмы организма, чтобы увеличить образование антиатерогенных ЛПВП, способствующих как профилактике, так и борьбе с уже начавшимся атеросклерозом? Оказывается, есть определенные условия, при которых организм человека способен вырабатывать большее количество ЛПВП, это, например, регулярная физическая тренировка или занятия спортом, умеренное потребление жиров и углеводов, снижение до нормы массы тела (то есть физиологическое похудание за счет правильного образа жизни, но ни в коем случае - при стрессе), достаточный уровень женских половых гормонов - эстрогенов, как уже давно было известно, до менопаузы защищающих представительниц женского пола от развития атеросклероза.

И напротив: ожирение, высокое потребление жиров и углеводов (превосходящее естественные энергетические потребности организма), гиподинамия, а также некоторые заболевания - сахарный диабет, гипотиреоз - способствуют уменьшению концентрации ЛПВП в плазме крови, тем самым помогая запуску патологической цепочки, в финале которого - образование атеросклероза, то есть всех выше перечисленных изменений сосудов.

Патогенез

Трудно проследить в динамике прогрессирование атеросклероза у одного и того же человека. Поэтому, почти вся информация о развитии атероматозных бляшек подвергается проверке на животных (как спонтанный атеросклероз, так и атеросклероз, развивающийся в результате применения диеты с большим количеством жира).

Обнаружено, что в местах, предрасположенных к развитию атеросклероза, на ранних этапах его выявления, между эндотелиальными клетками обнаруживаются мигрирующие в просвет сосуда и выходящие из него макрофаги. Накопление фагоцитирующих макрофагов – это один из ранних морфологических признаков болезни. Молекулярные механизмы прилипания макрофагов к эндотелию подобны тем, которые встречаются при остром воспалении, но они полностью еще не изучены. Эндотелиальные клетки в участках формирования атероматозной бляшки обладают высокой экспрессией адгезивных молекул, включая ICAM–1 и E-селектин. Возможно это один из ранних молекулярных механизмов формирования бляшки. Большинство прогрессирующих атероматозных бляшек включают инфильтраты, состоящие из макрофагов, лимфоцитов и гладкомышечных клеток, окруженные обычно фиброзной тканью. “Факторы роста”, в частности PDGF, извлеченные из [тромбоциты|тромбоцитов]], стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток интимы (миоинтимальные клетки) и продукцию в дальнейшем ими коллагена, эластина и мукополисахаридов. Экспериментально в культуре тканей показано, что PDGF ускоряет рост гладкомышечных клеток и фибробластов, индуцирует удвоение ДНК и, таким образом, способствует ускорению деления клеток. Адгезивные молекулы способствуют агрегации тромбоцитов, что сопровождается повреждением эндотелиальных клеток. Гемодинамическое давление, особенно в местах разветвления сосудов способствует прилипанию тромбоцитов и повреждению эндотелия. При определенных обстоятельствах, промежуток между эндотелиальными клетками оказывается расширенным, и тогда появляются либо небольшие, либо довольно значительные участки, лишенные эндотелиальных клеток. Последующее высвобождение факторов роста, таких как PDGF, способствует дальнейшей стимуляции пролиферации и активации секреции гладкомышечных клеток интимы.

Еще Рудольф Вирхов подчеркивал, что липиды – это важная составляющая атероматозных повреждений. И сейчас доказано, что повышение уровня определенных типов липопротеинов существенно увеличивают риск развития атеросклероза у разных людей. Показано, что повышение в крови липопротеинов с низким удельным весом, в частности, LDL-холестерола, является наиболее важной и общей причиной развития атероматозной бляшки. Уровень холестерола регулируется как генетическими, так и экологическими факторами. Степень смертности от атеросклеротического повреждения коронарных сосудов сердца тесно связана с уровнем LDL-холестерола. В странах Средиземноморья, где меньшая пропорция насыщенного жира обеспечивает энергию, смертность от заболевания коронарных сосудов низкая. Вместе с тем, установлено, что пищевой расход холестерола сравнительно мало влияет на уровень его в плазме. Точный механизм, посредством которого повышенный уровень LDL-холестерола ускоряет развитие атеросклероза, еще не определен. Высокий уровень холестерола, циркулирующего в крови может повысить содержание холестерола в мембранах эндотелия. Повышение его в мембранных структурах ведет к снижению их упругости и предрасполагает к повреждению. В настоящее время доказано, что когда LDL-холестерол окисляется макрофагами, адгезированными на эндотелии сосуда, свободные радикалы могут повреждать подлежащие гладкомышечные клетки. Кроме того, хроническая гиперхолестеролемия способствует повышению секреции эндотелием в огромных количествах факторов роста, таких как PDGF.

Интерес представляют также исследования с обменом высокомолекулярного липопротеида HDL-холестерола. HDL-холестерол вовлекается в холестероловый транспорт, направляясь из периферических тканей в печень. В литературе приведено несколько достоверных эпидемиологических исследований, в которых показано, что высокое содержание HDL-холестерола в клетках печени связано с понижением риска развития атеросклеротических изменений коронарных сосудов сердца.. Несмотря на то, что содержание триглицеридов в крови относится к слабым факторам риска развития атеросклероза, необходимо учитывать его, поскольку наследственные аномалии липидного метаболизма связаны с повышенным уровнем холестерола и триглицеридов.

Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 521 | Нарушение авторских прав