АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Распределение

Большая часть антибиотиков хорошо распределяется в паренхиматозные органы, мягкие ткани (иначе они не внедряются в клиническую практику). Несколько ниже их распределение в миокард, костную ткань, поджелудочную железу, слёзный мешок, предстательную железу. Многие антибиотики плохо проникают через неповреждённый гематоэнцефалический барьер. Большая часть антибиотиков проникает через тканевые барьеры (в плевральную, перитонеальную полость, в полость сустава и т.д.) хуже, чем в паренхиматозные органы, поэтому тяжёлое течение инфекционного воспаления этой локализации требует применения высоких доз антибиотиков, что увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций и не всегда позволяет получить в очаге воспаления необходимый уровень концентрации антибиотика. При воспалении проницаемость тканевых барьеров значительно возрастает.

Распределение в органы, как правило, характеризуется в процентах к концентрации в сыворотке крови (или мкг/г ткани); эта информация чаще касается новых антибиотиков. Для старых, а зачастую и для новых антибиотиков распределение оценивается в терминах «хорошее» (близко к концентрации в сыворотке крови), «удовлетворительное» (50-70% концентрации в сыворотке крови), «плохое» - меньше 25% концентрации в сыворотке крови.

Особенности распределения антибиотика в органы при равнозначном противомикробном спектре препаратов во многом обусловливают выбор препарата.

Метаболизм антимикробных лекарственных средств (общие вопросы)

Метаболизм антимикробных лекарственных средств осуществляется преимущественно в печени. Лекарственные вещества, метаболизирующиеся в печени, подразделяются на две группы: препараты с высоким и низким печёночным клиренсом. Для лекарственных средств первой подгруппы характерна высокая степень извлечения (экстракции)

из крови, что зависит от активности (ёмкости) метаболизирующих их ферментных систем. Поскольку лекарственные средства этой группы быстро и легко метаболизируюся в печени, печёночный клиренс определяется величиной и скоростью кровотока. Ёмкость ферментных систем для второй подгруппы лекарственных средств относительно невелика, и в результате их печёночный клиренс зависит не от скорости печёночного кровотока, а от активности ферментов и степени связывания с белками крови.

Так, сульфонамиды в реакциях 11-й фазы метаболизируются путём конъюгации с двумя эндогенными субстанциями: глюкуронирования с эндогенной субстанцией УДФ-глюкуроновая кислота с участием фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы (микросомы); ацетилирования с ацетил-КоА с участием N-ацетил-трансферазы (цитозоль).

Взаимодействие антимикробных препаратов с другими ксенобиотиками представлено в прил. 4.).

Взаимодействие антимикробных препаратов с другими ЛС происходит на уровне микросомального окисления.

Важным является вопрос о влиянии антибиотиков на лекарственные взаимодействия, опосредованные через цитохром Р-450. Некоторые антибиотики клинически значимо могут изменять метаболизм других лекарственных средств, что требует коррекции доз этих препаратов или даже замены одного из препаратов комбинацией лекарственных средств.

Известно, что многие ксенобиотики, в том числе и лекарственные вещества, ингибируя или индуцируя микросомальное окисление, могут существенно изменять метаболизм других ЛС, используемых в комбинированной терапии. Индукции могут подвергаться ферменты и первой и второй фазы метаболизма. Это может приводить к повышению концентрации одного из компонентов комбинации (при ингибировании ферментов) или её снижению (при индукции микросомальных ферментов). Возможны эффекты самоиндукции (аутоиндукции), когда непосредственное воздействие молекулы индуктора на регуляторную часть гена приводит к индукции фермента, увеличивая его активность и метаболизм ЛС (рифампицин, фенилбутазон).

Эритромицин, снижая активность ферментов, удлиняет Т₁/₂ теофиллина, усиливает действие циклоспорина, карбамазепина, кортикостероидов, дигоксина, варфарина, эрготамина и других препаратов.

Совместное применение эритромицина и эрготамина может приводить к резким спастическим сосудистым реакциям. Эритромицин увеличивает площадь под фармакокинетической кривой мидазолама (препарат из группы бензодиазепинов).

Эритромицин, кларитромицин (но не азитромицин) вызывают удлинение интервала Q-T и усиление кардиотоксических проявлений при совместном применении антигистаминных препаратов (терфенадин, астемизол), усиливают кардиотоксичность цизаприда (препарат, стимулирующий моторику желудочно-кишечного тракта).

Эритромицин подавляет метаболизм блокаторов «медленных» кальциевых каналов (никардипин и др.), противоопухолевых препаратов (тамоксифен, винбластин), гиполипидемических препаратов группы ингибиторов 3-гидрокси-8-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ловастатин, симвастатин), снижает метаболизм наркотических анальгетиков (алфентанил), ингибиторов протеаз (индинавир), что требует тщательного лекарственного мониторинга и коррекции доз.

Кларитромицин увеличивает площадь под фармакокинетической кривой для карбамазепина.

Рифампицин, являясь индуктором ферментов, ослабляет действие антиаритмических препаратов (дизопирамид, хинидин), противогрибковых препаратов (кетоконозол, в значительно меньшей степени флуконазол), снижает действие производных бензодиазепина (мидазолам), блокаторов кальциевых каналов, особенно верапамила, дилтиазема, нифедипина, пероральных контрацептивов, кортикостероидов, иммунодепрессантов (циклоспорин), уменьшает сывороточные концентрации макролидов (кларитромицин), ингибиторов протеаз (индинавир и др.), анальгетиков (фентанил), антиаритмических средств (мексилетин), β-адреноблокаторов, теофиллина, фенитоина, непрямых антикоагулянтов (варфарин).

Препараты группы фторхинолонов ингибируют цитохром P-1A2, осуществляющий деалкилирование теофиллина.

Оценивая риск взаимодействия препаратов на уровне метаболизма, необходимо оценивать и время (интервал от начала совместного применения), через которое изменяется кинетика лекарственных средств: так, эритромицин снижает общий клиренс теофиллина на 25% через 5 дней совместного применения, что может привести к появлению побочных эффектов, свойственных передозировке теофиллина; рифампицин может увеличить общий клиренс теофиллина на 50-75% через несколько дней, что может увеличить симптомы бронхиальной обструкции.

Дата добавления: 2015-08-06 | Просмотры: 583 | Нарушение авторских прав