АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Производные барбитуровой кислоты

Барбитуровая кислота (малонилмочевина или 2,4,6-триоксогексагидропиримидин) была синтезирована в 1864 г Адольфом Байером в лаборатории Фридриха Августа Кекуле в Генте (Голландия). Он назвал кислоту производными от слов Barbara (возлюбленная Байера) и Urea (мочевина, которую Байер использовал для синтеза).

Сама барбитуровая кислота оказывала лишь слабое седативное действие и была лишена снотворных свойств. Однако, снотворным эффектом обладали С₅-замещенные алифатические и ароматические производные кислоты.

Первым производным барбитуровой кислоты, которое использовали при лечении бессонницы был барбитал, синтезированный в 1903 г немецкими фармацевтами Фишером и Мерингом. Его коммерческий препарат (веронал) получил свое название в честь итальянского города Верона, где в трагедии Шекспира «Ромео и Джульетта» Джульетта приняла раствор с сильным снотворным эффектом, чтобы избежать свадьбы с Парисом, имитируя свою смерть.

В настоящее время синтезировано более 2.500 барбитуратов, из них в медицинской практике использовалось около 50 соединений. В настоящее время барбитураты утратили свое лидирующее положение на рынке снотворных средств и используются, в основном, как средства для наркоза в медицине и ветеринарии.

Как уже упоминалось выше, угнетающее действие барбитуратов на ЦНС связано с введением заместителей в положение С₅-кольца. При этом алифатические заместители усиливают гипногенное воздействие барбитуратов, а ароматические – антиконвульсивное. Замена кислорода на серу в положении С₂ дает начало подклассу соединений – тиобарбитуратов, которые отличаются от обычных барбитуратов более высокой липофильностью и большей активностью.

МД: Обусловлен взаимодействием барбитуратов с барбитуровым центром ГАМК_А-Cl^--ионофорного комплекса. Результатом взаимодействия служит с одной стороны повышение сродства BZ/w-рецепторного сайта к бензодиазепинам и самого ГАМК_А-рецептора к ГАМК. В таких условиях даже незначительные концентрации ГАМК, которые ранее не вызывали никакого ответа, приобретают способность открывать канал. Под влиянием барбитуратов увеличивается время пребывания канала в открытом состоянии, т.е. он как бы «стабилизируется» в активной конфигурации.

В более высоких концентрациях барбитураты способны непосредственно взаимодействовать с ГАМК_А-рецепторным участком канала, вызывая его открытие. При этом взаимодействие с рецептором происходит вне зависимости от состояния активного центра рецептора: так эксперименты на клонированных канальных белках показали, что удаление из активного центра основных аминокислот, формирующих акцепторную зону рецептора – тирозина и треонина на b-субъединице не изменяет реакции канала на барбитурат.

Открытие хлоридного канала сопровождается поступлением ионов Cl^- в клетку и гиперполяризацией ее мембраны с развитием торможения активности нейрона.

Схема 10. Влияние барбитуратов на работу синапса. Молекулы барбитуратов (BRB) взаимодействуют с барбитуровыми сайтами (BR) ГАМК_А-Cl^--ионофорного комплекса и потенцируют его реакцию на ГАМК. Взаимодействуя с пресинаптическими и постссинаптическими АМРА-рецепторами барбитураты нарушают опосредованное ими управление Na⁺/K⁺-обменом и выделение возбуждающих медиаторов – аспарагиновой (Asp) и глутаминовой аминокислот.

В субнаркотических концентрациях классический механизм действия барбитуратов дополняется их влиянием на АМРА (квисквалатные) рецепторы возбуждающих аминокислот. Данный тип рецептора активируется глутаминовой/аспарагиновой кислотой и тесно связан с работой каналов Na⁺/K⁺-обмена – обеспечивая ток ионов Na⁺ в клетку и выход из нее ионов К⁺. АМРА рецепторы управляют долговременными механизмами деполяризации и реполяризации. Под влиянием барбитуратов происходит блокада рецепторов и они не отвечают на медиатор. Выключение постсинаптических рецепторов сопровождается устранением долговременной циркуляции процесса возбуждения в нейрональных сетях, а выключение пресинаптических АМРА-рецепторов дополняет эту ситуацию прекращением выделения возбуждающих медиаторов (аспарагиновой и глутаминовой кислот) в синапс.

ФК: В обычных условиях барбитураты находятся в лактамной (кето-) форме по С₂-атому кислорода, которая достаточно высоколипофильна и поэтому после перорального введения они быстро и достаточно полно абсорбируются.

При оказании неотложной помощи у лиц с эпилептическим статусом, либо проведении барбитурового наркоза возникает необходимость инъекционного введения барбитуратов. Для повышения гидрофильности лекарств барбитураты вводят в форме натриевых солей. В таком состоянии равновесие смещается в сторону лактимной (енол-) формы молекулы по С₂-атому кислорода, которая достаточно гидрофильна и легко образует растворы.

Растворы барбитуратов нестойки, имеют сильно щелочную реакцию и быстро подвергаются гидролизу. Поэтому, с одной стороны, их следует вводить сразу же после экстемпорального приготовления, а, с другой стороны, единственным доступным путем введения таких растворов будет внутривенная инъекция или инфузия. Даже глубокие внутримышечные инъекции растворов барбитуратов могут приводить к развитию чрезвычайно тяжелых некрозов мышц.

Барбитураты хорошо распределяются по всем органам и тканям, причем, у высоколипофильных тиобарбитуратов проникновение через ГЭБ является практически моментальным. Барбитураты проникают также через плаценту к плоду и в молоко лактирующей женщины. В крови связывание барбитуратов с белками плазмы различное и может колебаться от 20% для фенобарбитала до 75% для тиопентала.

Важную роль в фармакокинетике липофильных барбитуратов играет феномен перераспределения. После их введения, значительная часть барбитуратов депонируется в плоховаскуляризированной жировой ткани (где барбитураты хорошо растворимы). В последующем, барбитураты этого депо медленно диффундируют обратно в кровоток и поступают в нервную систему, поддерживая в ней некоторый минимальный уровень лекарственного вещества, что вызывает т.н. «последействие» барбитуратов – сонливость и вялость пациента в течение 6-10 часов после окончания основного эффекта барбитуратов.

Метаболизм барбитуратов протекает в печени, путем их окисления по С₅-радикалам системой цитохрома Р₄₅₀ и последующим образованием глюкуроновых конъюгатов. Как правило, метаболиты лишены фармакологической активности и выделяются с мочой. Определенным исключением в плане метаболизма барбитуратов является фенобарбитал, который метаболизируется, главным образом, N-гликозилированием, а 25% лекарства выделяется в мочу в неизмененном виде. Экскреция барбитуратов (как типичных представителей слабых органических кислот) может быть усилена при подщелачивании мочи. У пожилых лиц и детей скорость метаболизма барбитуратов значительно меньше, чем у зрелых лиц.

В процессе метаболизма барбитураты вызывают индукцию ферментов группы цитохрома Р₄₅₀, усиливая и ускоряя тем самым свою собственную биотрансформацию и метаболизм других лекарств. Хотя и не имеется убедительных доказательств, но ряд исследователей полагает, что индукция собственного метаболизма объясняет развитие толерантности к барбитуратам при их длительном применении.

ФД:

1. Влияние на ЦНС. Барбитураты вызывают дозозависимое подавление функций ЦНС, оказывая по мере повышения дозы вначале седативное, затем снотворное и наркотическое действие, после чего наступает кома.

Седативный эффект – подавление реакции на постоянные раздражители, сопровождающееся снижением уровня спонтанной активности и мышления. Седативный эффект барбитуратов реализуется в дозах составляющих ½-⅓ их снотворной дозы. Следует помнить, что барбитураты, в отличие от всех прочих седативно-гипнотических средств не только не снижают реакцию на боль, но в малых дозах могут вызвать даже гипералгезию (усиление восприятия боли), а у пациентов с тяжелым хроническим болевым синдромом спровоцировать развитие возбуждения, спутанности сознания и судорог (т.н. «барбитуровый делирий»). Седативный эффект барбитуратов сопровождается снижением чувства страха и тревоги, но избирательного транквилизирующего эффекта они не создают.

Снотворный эффект – проявляется при приеме около 100-200 мг барбитуратов короткого действия. Он связан с подавлением систем бодрствования ЦНС (ретикулярная формация среднего мозга) и гипногенных зон быстрого сна заднего мозга. В итоге, начинает преобладать синхронизирующее влияние на кору головного мозга гипногенных систем медленного сна – таламуса, переднего гипоталамуса и ядер шва. На фоне применения барбитуратов происходят следующие изменения:

[ Укорачивается время засыпания и фаза дремоты (I фаза сна), снижается количество ночных пробуждений.

[ Происходит удлинение II и III фаз сна и сокращение фазы церебрального сна (фаза IV).

[ Удлиняется общее время сна.

[ Сокращается фаза REM-сна, что в конечном итоге приводит к изменению соотношения фаз REM/non-REM сна с 20-30% до 8-10%.

В настоящее время полагают, что только 3 первые эффекта барбитуратов имеют терапевтическую ценность, тогда как лишение человека REM-сна имеет нежелательные последствия и является причиной развития неврозов и психозоподных состояний при длительном использовании барбитуратов.

Если барбитураты принимают регулярно, их влияние на сон постепенно ослабевает и снотворный эффект утрачивается. Внезапная отмена барбитуратов, даже после 5-7 дневного их применения сопровождается гиперпродукцией быстрого сна и развитием ночных кошмаров (отношение REM/non-REM фаз сна повышается до 50%). Однако, через 5-7 недель нормальная картина сна полностью восстанавливается.

Наркотический (анестезирующий) эффект – наиболее ярко проявляется у высоколипофильных барбитуратов (тиобарбитураты), которые быстро проникают в головной мозг после внутривенного введения. Несомненным достоинством барбитуратов, как наркотических средств, является их способность понижать мозговой кровоток и внутричерепное давление, уменьшать потребность нейронов в кислороде (антигипоксическое действие). Благодаря такому сочетанию эффектов барбитураты используют для наркоза у лиц с ЧМТ, при отеке мозга. Однако, недостатком барбитуратов, как средств для наркоза, является с одной стороны их выраженной посленаркотическое действие (связанное с поступлением барбитуратов в кровь из жирового и мышечного депо), а с другой стороны, практически полное отсутствие анальгетического действия (вплоть до способности вызывать гипералгезию).

Кроме описанных выше дозозависимых эффектов в отношении ЦНС, некоторые барбитураты обладают дополнительными особенностями:

[ Противорвотный эффект – проявляется в субнаркотических дозах.

[ Противосудорожный эффект – проявляется в отношении генерализованных судорожных припадков, наиболее выражен у С₅-ароматических (фенил-замещенных) производных барбитуратов. Как правило, противосудорожное действие реализуется в дозах незначительно превосходящих седативные (субгипнотических) и отличается чрезвычайной стойкостью (даже при длительном применении барбитуратов толерантность к противосудорожному действию не возникает).

[ Миорелаксирующий эффект – проявляется при введении наркотических доз барбитуратов и связан с нарушением нервно-мышечной проводимости в области моторных синапсов. Полагают, что основным механизмом является способность барбитуратов затруднять при этом выделение ацетилхолина из окончаний двигательных нервов.

2. Влияние на органы дыхания и сердечно-сосудистую систему. В дозах не превышающих снотворные барбитураты не оказывают никакого дыхания на респираторные функции у соматически здоровых лиц. Однако, у лиц с обструктивными заболеваниями легких и хронической застойной сердечной недостаточностью даже седативные дозы могут служить причиной угнетения спонтанного дыхания и сократимости миокарда за счет влияния на дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

3. Влияние на гладкие мышцы ЖКТ – проявляется только в гипнотических дозах и может сопровождаться развитием нерезковыраженного запора.

4. Влияние на почки. В гипнотических дозах барбитураты снижают АД и почечный кровоток, что сопровождается уменьшением фильтрации мочи. Кроме того, под влиянием барбитуратов возрастает секреция АДГ и, как следствие, процессы реабсорбции мочи в области собирательных трубочек. Т.о. в конечном итоге барбитураты несколько уменьшают диурез, а токсические дозы барбитуратов способны спровоцировать даже олигурию (сокращение диуреза менее чем до 500 мл/сут).

Применение в качестве гипнотических (снотворных) средств[14]. В настоящее время барбитураты утратили свои лидирующие позиции в качестве гипнотиков[15]. В первую очередь это связано с тем, что появились более безопасные средства (бензодиазепины). Ограниченное применение в качестве снотворных средств имеют лишь те из барбитуратов, период полуэлиминации которых не превышает 6 ч, т.к. в этом случае они успевают полностью элиминироваться из организма за сутки и риск кумуляции лекарства при его ежедневном приеме минимален.

Таблица 14. Сравнительная характеристика снотворных средств

НЭ:

1. Изменение структуры сна – к сожалению, вызываемый барбитуратами сон отличается по своей структуре от физиологического сна, поэтому, несмотря на то, что общее время сна увеличивается, сон не приносит пациенту чувства полноценного отдыха и восстановления сил. При длительном применении сокращение периодов REM-сна, как полагают, может спровоцировать невроз и психозоподобное состояние.

2. Эффект последействия – наиболее ярко проявляется при использовании барбитуратов с длительным периодом полуэлиминации, а также высоколипофильных барбитуратов, которые легко депонируются в жировой ткани. Этот эффект связан с сохранением в организме к моменту пробуждения остаточных количеств барбитуратов. Последействие включает в себя:

[ Утреннюю сонливость, ощущение разбитости;

[ Нарушение координации мелких движений и быстроты моторной реакции;

[ Спутанность мыслей, нечеткость суждений.

В тяжелых случаях эпизоды последействия барбитуратов протекают с головокружением, тошнотой, рвотой, диареей. В связи с последействием барбитураты не рекомендуется использовать у пациентов, работа которых связана с быстротой моторной реакции или требует точности суждений и оценки ситуации.

3. Влияние на когнитивные функции. При использовании барбитуратов нарушаются процессы долговременной памяти, обучения и абстрактного мышления. Считают, что данный эффект связан с блокадой барбитуратами АМРА-рецепторов, поскольку этот подтип рецепторов возбуждающих аминокислот имеет очень широкое представление в ассоциативных зонах коры головного мозга, гиппокампе и других структурах головного мозга, обеспечивающих эвристическую (творческую) деятельность и когнитивные функции.

4. Идиосинкразия на барбитураты. Проявляется в 2 основных формах:

[ Парадоксальное возбуждение – наиболее часто возникает у пожилых лиц и людей с хроническим болевым синдромом, которым барбитураты назначают в седативных и гипнотических дозах. Как правило, данный тип идиосинкразии свойственен для С₅-фенилзамещенных и N-метилзамещенных барбитуратов.

[ У лиц с дефектом синтеза порфиринового кольца гема возможно провоцирование приступа порфирии.

5. Потенцирование действия других лекарственных средств, угнетающих функции ЦНС. Барбитураты усиливают эффекты нейролептиков, этилового спирта, антидепрессантов при этом применение даже обычных терапевтических доз этих средств чревато развитием тяжелого угнетения ЦНС вплоть до комы.

6. Толерантность и лекарственная зависимость. Повторное регулярное применение барбитуратов сопровождается снижением реакции организма на введение прежних доз. В первую очередь толерантность развивается к седативному и гипнотическому действию барбитуратов, что требует постепенного повышения дозы лекарства. Однако, следует помнить, что толерантность практически не развивается к токсическому влиянию барбитуратов на дыхательный центр, поэтому по мере их применения происходит уменьшение терапевтического индекса лекарства и безопасности его применения.

Применение барбитуратов сопровождается развитием не только внутригрупповой толерантности (т.е. снижением реакции организма на все производные барбитуровой кислоты при приеме только одного вида барбитуратов), но и перекрестной толерантностью к прочим средствам, угнетающим ЦНС (спирт этиловый, опиоидные анальгетики, бензодиазепиновые транквилизаторы).

Причины развития толерантности остаются неясными. Полагают, что в ее развитии имеет место как фармакокинетический механизм (индукция барбитуратами ферментов своего собственного метаболизма), так и фармакодинамический механизм (снижение чувствительности рецепторов к барбитуратам).

Вызываемое барбитуратами комфортное состояние психики (уменьшение тревоги, расторможенность поведения, индукция сна, некоторая эйфория) приводят вначале к злоупотреблению данной группой лекарств, а в последующем вызывают формирование у пациентов лекарственной зависимости. Физическая зависимость к барбитуратам характеризуется наличием абстинентного синдрома, который, в отличие от абстинентного синдрома к опиоидным анальгетикам протекает с меньшими внешними проявлениями, но по тяжести значительно превосходит последний.

Абстинентный синдром у пациентов с барбитуровым типом лекарственной зависимости возникает при пропуске приема очередной дозы лекарства. Тяжесть его зависит от того, какую дозу барбитуратов получал пациент непосредственно перед прекращением приема препарата и периода полуэлиминации лекарства. Чем выше доза вводимого барбитурата, тем тяжелее протекает абстинентный синдром. Применение барбитуратов с бóльшим периодом полуэлиминации приводит к тому, что их концентрация понижается медленно и поэтому симптомы абстиненции развиваются постепенно, но при этом сохраняются более длительное время. Напротив, применение короткоживущих барбиутратов может привести к бурно протекающему, но более кратковременному абстинентному синдрому.

Проявления абстинентного барбитурового синдрома включают: возбуждение, галлюцинации, делирий (бредовые идеи), судороги (на высоте которых может развиться смерть).

7. Острое отравление барбитуратами. Может носить суицидальный или непреднамеренный характер. В настоящее время встречается достаточно часто, несмотря на принятые меры по ограничению свободного отпуска барбитуратов. Одной из причин острого отравления барбитуратами является т.н. феномен «лекарственного автоматизма». Лица, постоянно принимающие барбитураты, часто не могут уснуть сразу после приема барбитуратов, но при этом у них развивается спутанность сознания, и они не могут вспомнить, был ли у них уже прием лекарства. В итоге, такие пациенты принимают таблетку за таблеткой до тех пор, пока не доведут дозу до токсической.

Токсическая доза барбитуратов в 3-4 раза превышает обычную гипнотическую дозу. Летальная доза для человека составляет 2,0-3,0 г липофильных короткодействующих барбитуратов или 5,0-10,0 г менее липофильных длительно действующих барбитуратов.

Основными проявлениями интоксикации являются нарушения функции внешнего дыхания. Вначале выключается нейрогенный контроль дыхания (за счет угнетения дыхательного центра продолговатого мозга) и у пациента появляется шумное нерегулярное дыхание. Затем, после выключения гуморальных механизмов регуляции дыхания (гипоксическая регуляция по СО₂) и хеморецепторных зон, дыхание приобретает тип периодического биотовского дыхания.

Одновременно с изменением дыхания у пациента развивается глубокий сон, переходящий в кому, гипотермия, сужение зрачков, угнетение всех сухожильных и мышечных рефлексов, происходит снижение АД и угнетается сократительная функция миокарда (за счет торможения работы сосудодвигательного центра продолговатого мозга). Со стороны выделительной системы отмечается олиго-анурия. В дальнейшем, по мере усугубления интоксикации развиваются легочные осложнения (ателектазы, пневмонии, отек легких) и возникают буллезные высыпания на коже.

Смерть наступает вследствие полного паралича дыхательного центра (0,5-12% всех случаев).

Помощь при отравлении. Основные меры направлены на ускорение элиминации яда из организма (т.н. «скандинавский метод детоксикации»):

[ Пациента переводят на управляемую ИВЛ с ингаляцией кислорода, что позволяет избежать развития легочных осложнений и гипоксического поражения головного мозга.

[ Если с момента перорального приема барбитуратов прошло менее 24 ч выполняют промывание желудка суспензией активированного угля (1 г угля сорбирует»300-350 мг барбитуратов).

[ Для ускорения выведения барбитуратов вызывают у пациента форсированный диурез с одновременным ощелачиванием мочи. Для этого проводят массивные внутривенные инфузии растворов Рингера, калий-поляризующей смеси в количестве 3,0-5,0 л, гидрокарбоната натрия 200-400 мл с одновременным введением мощных петлевых диуретиков (фуросемида, торасемида, буфенокса).

[ В случае отравления длительно действующими барбитуратами, которые плохо связываются с белками плазмы (фенобарбитал, бутабарбитал, амобарбитал) ускорению элиминации токсина способствует гемодиализ, а при отравлении интенсивно связывающимися с белками барбитуратами короткого действия (тиопентал, пентобарбитал) ускорению элиминации способствует выполнение гемосорбции и плазмофереза.

[ Проводят симптоматическую терапию, восполняя дефицит жидкости при гиповолемии, проводят инфузии допамина для поддержания АД.

В прошлом для лечения отравления барбитуратами широко использовался антидот – аналептик бемегрид[16]. В настоящее время полагают, что при интоксикации легкой степени в нем нет необходимости, а при тяжелой интоксикации бемегрид может спровоцировать судороги и неадекватно повысить потребность мозга в кислороде, что вызовет его ишемическое поражение.

8. Влияние на синтез ферментов метаболизма лекарств в гепатоцитах. Регулярный прием барбитуратов сопровождается синтезом в гепатоцитах дополнительных количеств цитохрома Р₄₅₀, глюкуронилтрансферазы, ферментов, связанных с гладкой эндоплазматической сетью (билирубин-связывающий протеин Y). Индукция этих ферментов приводит к ускорению метаболизма самих барбитуратов, а также ряда других экзогенных и эндогенных субстратов:

[ Холестерина, желчных солей и билирубина – данную способность барбитуратов иногда используют с терапевтической целью у лиц с наследственным дефицитом ферментов метаболизма билирубина (синдром Жильбера, Ротора).

[ Витаминов D и K, фолиевой кислоты – ускорение метаболизма этих субстратов сопровождается развитием рахитоподобной остеопатии, остеопороза, геморрагического синдрома, макроцитарной анемии.

[ Стероидных гормонов – ускорение их метаболизма вызывает различные эндокринопатии, может послужить причиной неэффективности низкодозированных гормональных контрацептивов. При назначении барбитуратов в последнем триместре беременности они способны приводить к снижению уровня андрогенов в организме плода и новорожденного мальчика, нарушая в последующем нормальное развитие гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и половое созревание юноши.

Кроме того, барбитураты вызывают индукцию не связанных с эндоплазматической сетью цитозольных ферментов (алкогольдегидрогеназы), митохондриальных ферментов (синтазы d-аминолевулиновой кислоты[17]).

С индукцией микросомальных ферментов группы цитохрома Р₄₅₀ связана нежелательная способность барбитуратов усиливать токсичность галогенсодержащих наркотических газов (галотан и проч.) за счет усиления образования гепатотоксических метаболитов.

Пентобарбитал-натрия (Pentobarbital sodium, Nembutal, Aethaminalum-natrium) Гигроскопичный порошок, хорошо растворимый в воде. После приема внутрь действие начинается через 45-60 мин и продолжается 5-6 часов. В настоящее время имеет относительно ограниченное применение.

[ Как снотворное средство для лечения бессонницы с интра- и постсомническими нарушениями. Обычно назначают внутрь по 100-200 мг или в клизме по 200-300 мг.

[ Как средство для облегчения абстинентного синдрома при отказе от приема психоседативных средств из группы барбитуратов, бензодиазепинов и опиоидных анальгетиков.

[ В экспериментальной медицине и биологии, как средство для наркоза у подопытных животных (обычно используют экстемпорально изготовляемые 5% асептические растворы).

[ Иногда пентобарбитал назначают для создания комы в целях защиты мозга от ишемии и повышения внутричерепного давления у лиц с черепно-мозговой травмой. Это связано с тем, что влияние пентобарбитала на внутричерепное давление самое выраженное из всех производных барбитуровой кислоты.

ФВ: порошок; за рубежом имеются в продаже 0,4% эликсир и капсулы по 50 и 100 мг под названием Nembutal, а также флаконы содержащие 5% раствор и суппозитории по 30, 60, 120 и 200 мг.

Амобарбитал (Amobarbital, Aestimalum, Amytal) После приема внутрь снотворный эффект развивается через 30-60 мин и продолжается в течение 6-8 часов. В настоящее время применяется ограниченно:

[ Как снотворное средство в тех же ситуациях, что и пентобарбитал, в дозах 65-200 мг или 60 мг на 1м² поверхности тела.

[ С диагностической целью в нейрохирургии прибегают к прямому введению низких доз амобарбитала (1-2 мг/кг) в каротидную артерию с целью определения доминирующего полушария в функции речи.

[ Ранее амобарбитал применяли в психиатрической практике для лечения негативной симптоматики и кататонического ступора у больных шизофренией.

ФВ: таблетки по 100 и 200 мг; порошок в виде натриевой соли во флаконах по 500 мг.

Производные бензодиазепина

Бензодиазепины были внедрены в клиническую практику с 1961 г. (первый коммерческий препарат - хлордиазепоксид) и уже с середины 60-х гг XX века практически вытеснили с рынка снотворных средств барбитураты. В настоящее время синтезировано более 3.000 соединений этой группы, но медицинское применение нашли только 35 из них.

В основе молекулы бензодиазепинов лежит система из 3 колец: кольцо А - бензольное, сопряжено в положениях 6,7 с семичленным диазепиновым кольцом В, к которому в 5-ом положении присоединено еще одно бензольное кольцо С.

Анализ структуры бензодиазепинов показал, что:

1. Кольцо А отвечает за p-p взаимодействие с активным центром BZ/w-сайта рецептора, при этом электроноакцепторные заместители (Cl или NO₂) в положении R₇ необходимы для оптимального взаимодействия. Введение заместителей в другие положения кольца снижает активность молекулы.

2. Кольцо С обеспечивает гидрофобное и стерическое взаимодействие с рецептором, при этом введение галогенов в положение R₂^’ кольца повышает активность молекулы.

3. Диазепиновое кольцо В непосредственно активирует рецептор. Основную роль в этом процессе играет карбамидная или гетероциклическая (триазоловая) группировка в положениях N₁-C₃ кольца. 4-5 иминогруппа кольца не участвует в реализации активности молекулы.

4. Замещения в позициях N₁ и С₃ диазепинового кольца (и в меньшей степени R₇ заместитель) определяют фармакокинетические особенности бензодиазепина.

Схема 11. ГАМКА-рецептор хлор-ионофорный комплекс. Хлоридный канал открывается основным лигандом – ГАМК. Бензодиазепиновый сайт модулирует работу ГАМКА-рецептора в 2 направлениях: агонисты типа диазепама облегчают работу рецептора, а инверсные агонисты b-карболины затрудняют ее; антагонисты типа флумазенила устраняют эффекты обоих модуляторов. По K.D. Tripathi, 2001 с изм.

МД: Связан с влиянием на активный центр (ag-субъединицы) BZ/w-сайта ГАМК_А-рецептор – Cl^--ионофорного комплекса. Результатом взаимодействия является резкое повышение сродства ГАМК_А-рецептора к ГАМК, при этом даже минимальные (ранее физиологически индифферентные) количества медиатора приобретают способность активировать канал.

Под влиянием бензодиазепинов увеличивается частота открытия ворот хлоридного канала и, как следствие, возрастает тормозной ионный ток, гиперполяризующий мембрану клетки и переводящий ее в состояние покоя.

ФК: Особенности фармакокинетики – пожалуй, самая существенная из отличительных черт всех бензодиазепинов, поскольку их фармакологические свойства достаточно однотипны и лишь минимально отличаются у каждого из соединений данной группы.

Бензодиазепины являются слабыми основаниями и достаточно хорошо и полно всасываются после перорального приема. При этом основным местом абсорбции является 12-перстная кишка и начальные отделы тощей кишки. Основным фактором, который лимитирует скорость абсорбции бензодиазепинов является их липофильность. Для отдельных соединений из этой группы показатели распределения в системе вода: липиды могут различаться в 50 раз. В зависимости от скорости абсорбции бензодиазепины могут быть расположены в следующий ряд:

триазолам, мидазолам, алпразолам>диазепам

>клоназепам, темазепам>оксазепам, нитразепам, флунитразепам

При внутримышечном введении бензодиазепинов (за исключением лоразепама) их абсорбция и биодоступность менее предсказуемы и постоянны, чем при пероральном введении. Это связано с тем, что в инъекционных формах классические бензодиазепины находятся в виде кислых солей, которые легко подвергаются 2-стадийному гидролизу с формированием неактивных амидов в мышечном депо. Поэтому, фактически, наиболее предпочтительными путями введения бензодиазепинов являются пероральный и внутривенный.

В крови бензодиазепины транспортируются в свободном и связанном с белками состоянии, при этом доля связанной формы варьирует в широких пределах (от 10% для флуразепама до 99% для диазепама). Интересно отметить, что теоретически интенсивное связывание с белками плазмы для диазепама и некоторых других бензодиазепинов чревато развитием нежелательных взаимодействий при одновременном приеме других лекарственных средств, интенсивно связывающихся с белками. Однако, до настоящего времени, сообщений о таких взаимодействиях не опубликовано.

Как достаточно липофильные средства, бензодиазепины хорошо, быстро и достаточно полно распределяются по органам и тканям, проникают через гематоплацентарный и гематоэнцефалический барьеры, создавая в тканях мозга и плода концентрации, сопоставимые с концентрациями в крови. Для многих бензодиазепинов характерна чрезвычайно высокая скорость распределения, при этом, если прием лекарства носит эпизодический характер (например, вечером, как снотворное средство), то окончание действия бензодиазепина определяется не столько его скоростью элиминации, как скоростью перераспределения по тканям. Данная особенность позволяет объяснить кажущееся несоответствие между длительным периодом полуэлиминации некоторых бензодиазепинов и короткой продолжительностью их действия[18].

Биотрансформация практически всех бензодиазепинов протекает в печени при участии цитохрома Р₄₅₀, особенно CYP3A4 и CYP2C19 изотипов. Несмотря на отличия в структуре заместителей бензодиазепинового кольца, метаболизм соединений включает ряд общих стадий[19]:

[ Первая, наиболее быстрая стадия метаболизма, включает модификацию или удаление заместителя в N₁-положении диазепинового кольца. В данную стадию включаются бензодиазепины «диазепамовой» группы, конечным продуктом биотрансформации является активный метаболит – нордиазепам (десметилдиазепам).

[ Нордиазепам и бензодиазепины нордиазепамовой группы вступают во вторую стадию метаболизма, которая заключается в окислении при участии Р₄₅₀ в С₃ положении диазепинового кольца. Эта стадия протекает крайне медленно (t_½=40-50 ч) и заканчивается образованием второго активного метаболита – оксазепама.

[ Оксазепам и бензодиазепины оксазепамовой группы вступают в 3-ю стадию метаболизма – синтетические реакции с глюкуроновой кислотой, при этом образуются 3-гидрокси глюкурониды. Скорость данной реакции достаточно высока (t_½=6-12 ч), а метаболиты неактивны. Благодаря высокой скорости реакции, практически не происходит накопления метаболитов 2-ой стадии.

[ Имидазоло и триазоло-бензодиазепины подвергаются двухстадийному метаболизму с быстрым гидроксилированием a-метильной группы гетероциклического кольца и последующим конъюгированием неактивных a-гидроксиметил бензодиазепинов с глюкуроновой кислотой.

Схема 11. Общая схема метаболизма бензодиазепинов в организме. Пояснения в тексте.

С практической точки зрения, обобщая особенности биотрансформации и элиминации бензодиазепинов, можно дать следующую общую характеристику их подгруппам:

[ Оксазепамы и гетероциклические бензодиазепины. Отличаются коротким периодом полуэлиминации и непродолжительным эффектом. Практически не кумулируют в организме, даже при регулярном приеме. Не образуют активных метаболитов, а при приеме на ночь не вызывают чувства утренней сонливости.

[ Нордиазепамы. Имеют длительный период полуэлиминации, но действие их среднее по продолжительности, что связано с феноменом перераспределения в жировую и мышечную ткани. В процессе метаболизма образуют активный метаболит – оксазепам, но в виду быстрой конъюгации накопления в организме метаболита не происходит. При однократном или эпизодическом приеме не кумулируют, но регулярный прием может вызвать их накопление. При приеме на ночь вызывают феномен «утреннего последействия».

[ Диазепамы. Имеют длительный период полуэлиминации, но действие их среднее по продолжительности, что связано с феноменом перераспределения в жировую и мышечную ткань. В процессе биотрансформации образует 2 активных метаболита - нордиазепам (который подвергается кумуляции ввиду медленного метаболизма) и оксазепам (который практически не кумулирует). Даже эпизодический прием средств этой группы чреват кумуляцией лекарства или его метаболита, при приеме этих средств на ночь развивается феномен «утреннего последействия».

ФЭ: Для производных бензодиазепина характерно сочетание 7 фармакологических эффектов, выраженных в разной степени у каждого из представителей этой группы лекарственных средств:

1. Седативное действие. Бензодиазепины снижают внимание, скорость психических и двигательных реакций, вызывают вялость и сонливость.

2. Анксиолитическое (противотревожное) действие. Бензодиазепины уменьшают волнение, беспокойство, эмоциональную насыщенность переживаний и охваченность ими. Они устраняют страх, тревогу, снижают агрессию. Считают, что анксиолитический эффект связан с влиянием лекарств на ГАМК_А-рецепторы (BZ/w-сайт) лимбической системы и гипоталамуса – основных центров формирования негативных эмоций и их вегетативного сопровождения.

В эксперименте у животных бензодиазепины растормаживали наказуемое поведение (животные на фоне приема бензодиазепинов совершали поступки, за которые ранее они получали наказание) и снижали неофобию (в обычных условиях животные, помещенные в новую обстановку не проявляют активной исследовательской деятельности в первые часы, однако, на фоне введения бензодиазепинов они активно исследуют новое помещение). Такое действие считают коррелятом анксиолитической активности. Опиоидные анальгетики и нейролептики не обладают подобными свойствами, а барбитураты растормаживают поведение животных только в дозах, которые вызывают атаксию (потерю способности поддерживать позу и положение тела в пространстве).

Подобно животным, под влиянием бензодиазепинов меняется поведение у человека – он становится более выдержанным, сохраняет самообладание в конфликтных и экстремальных ситуациях.

И седативный, и анксиолитический эффект бензодиазепинов являются дозозависимыми – малые дозы бензодиазепинов создают психоседативный эффект, тогда как бóльшие – позволяют добиться анксиолитического действия лекарства. Однако, в отличие от барбитуратов, дальнейшее увеличение дозы лекарства не создает наркотического эффекта.

3. Снотворное действие. Бензодиазепины облегчают засыпание (особенно при первом применении), снижают число ночных пробуждений и удлиняют общее время сна. В структуре сна, вызванного бензодиазепинами, отмечается укорочение фаз I, III и IV (дремоты и глубокого сна), одновременно удлиняется фаза II. Фаза REM-сна укорачивается, а число его циклов возрастает. Однако, все эти изменения выражены в меньшей степени, чем при использовании барбитуратов.

Прием бензодиазепинов сопровождается уменьшением эпизодов ночных ужасов, тогда как их влияние на ночные кошмары – незначительно. Регулярный прием бензодиазепинов в качестве снотворных средств сопровождается постепенным формированием толерантности, как и в случае с барбитуратами.

4. Миорелаксирующее действие. Бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц и их ригидность, практически не подавляя нормальную локомоторную активность (способность выполнять произвольные движения). Считают, что миорелаксирующий эффект бензодиазепинов носит центральный характер и связан с подавлением активности вставочных спинномозговых нейронов двигательных рефлекторных дуг.

Миорелаксирующее действие бензодиазепинов носит видоспецифический характер: в экспериментах на животных оно легко воспроизводится при введении минимальных (неседативных) доз любого лекарства этой группы, но у человека только клоназепам позволяет добиться миорелаксации в неседативных дозах, все прочие бензодиазепины вызывают миорелаксацию только в седативных дозах.

5. Противосудорожная активность. В эксперименте у животных бензодиазепины успешно подавляли судороги индуцированные электрошоком, фотовспышкой или введением проконвульсантов (пентилентетразола, пикротоксина, стрихнина), однако, у человека противосудорожная активность проявляется в терапевтических дозах только у 5 соединений (клоназепама, нитразепама, диазепама, клобазама, лоразепама и клоразепата). Бензодиазепины хорошо купируют судороги, вызванные абстиненным синдромом у лиц, страдающих алкоголизмом.

6. Анальгезирующая активность. В экспериментах на животных и человеке было установлено, что бензодиазепины (диазепам, флунитразепам) при внутривенном введении способны вызвать достаточно глубокий, хотя и кратковременный, анальгетический эффект. Прочие соединения этой группы не позволяют добиться хирургически значимой анальгезии, но в отличие от барбитуратов, не вызывают и гипералгезии.

7. Вегетостабилизирующее действие. Бензодиазепины оказывают минимальное влияние на нормальные вегетативные функции, но хорошо предупреждают их гиперактивацию в условиях стресса и экстремальной ситуации: стабилизируют АД, снижают повышенную частоту сердечных сокращений, устраняют «стрессогенную диарею».

Применение бензодиазепинов в качестве снотворных средств. В настоящее время бензодиазепины – лидирующая группа среди всех снотворных средств, практически вытеснившая барбитуровые производные из повседневной практики. Такое положение связано с рядом ценных преимуществ, которыми обладают производные бензодиазепина:

1. Бензодиазепины имеют большой терапевтический индекс и малотоксичны. Одномоментное употребление даже 50 высших разовых доз бензодиазепинов не приводит к развитию комы и угнетения дыхания (хотя и отмечается развитие амнезии и спутанности сознания), тогда как превышение разовой дозы барбитуратов в 3-5 раз может вызвать тяжелую кому и угнетение дыхания.

2. Бензодиазепины оказывают меньшее влияние на архитектуру сна и феномен отмены при прекращении их приема не так ярко выражен.

3. В гипнотических дозах бензодиазепины практически не влияют на кардиореспираторные функции, тогда как прием барбитуратов может вызвать эпизоды гипотензии и брадикардии.

4. Для бензодиазепинов характерен меньший наркогенный потенциал: формирование лекарственной зависимости протекает более медленно, носит преимущественно психогенный характер. В отличие от барбитуратов физическая зависимость и абстинентный синдром выражены не так ярко и носят доброкачественный характер.

5. В отличие от барбитуратов, бензодиазепины не влияют на процессы метаболизма других лекарственных средств и поэтому не требуют коррекции режима фармакотерапии при их совместном применении с другими средствами.

6. В случае развития острого отравления бензодиазепинами, оно легко может быть устранено введением специфического антидота – флумазенила (Ro 15-1788) – антагониста BZ/w-сайта ГАМК_А-рецепторов.

НЭ: Несмотря на то, что в сравнении с барбитуратами производные бензодиазепина являются относительно безопасными лекарственными средствами их применение может сопровождаться рядом нежелательных эффектов:

[ Бензодиазепины длительного действия обладают эффектом последействия, а их прием в дневное время сопровождается развитием головокружения, слабости, дезориентации в пространстве, нарушения локомоторной активности. В связи с этими особенностями не рекомендуется назначать бензодиазепины лицам, чья профессия сопряжена с необходиомстью быстрой психической или моторной реакции.

[ Бензодиазепины потенцируют угнетающее действие на ЦНС других лекарственных средств: опиоидных анальгетиков, нейролептиков, барбитуратов, спирта этилового, антидепрессантов игибиторов МАО.

[ У пожилых людей и лиц, страдающих алкоголизмом, прием бензодиазепинов может сопровождаться интолерантностью и идиосинкразией:

· Идиосинкразия проявляется в виде парадоксального возбуждения, бессонницы, эйфории, беспокойства, потливости, гипоманиакального состояния и галлюцинаций. Наиболее часто идиосинкразия отмечается на введение нитразепама и флуразепама.

· Интолеранстность протекает в форме глубокого угнетения психических функций в ответ на введение минимальных доз бензодиазепинов: отмечается атаксия (нарушение способности поддерживать позу и положение тела в пространстве), нарушения координации движений, развивается антероградная амнезия (нарушение кратковременной памяти на события, происходящие во время приема бензодиазепинов).

[ Несмотря на низкий наркогенный потенциал, длительный и бесконтрольный прием бензодиазепинов может привести к формированию лекарственной зависимости. Зависимость носит в большей мере вид психологической, а физическая зависимость и абстинентный синдром выражены менее ярко. Отмена бензодиазепинов у лиц с зависимостью вызывает бессонницу, кошмарные сновидения, раздражительность, депрессию, суицидальные попытки.

Проявления абстинентного синдрома носят во многом субъективный характер (т.н. пассивная зависимость) и оценить их наличие у пациента достаточно трудно. В 1983 г Tyrer P. et al. исследовали проявления абстинентного синдрома у пациентов, которым, продолжая терапию диазепамом в прежних дозах, сообщали о якобы прекращении введения диазепама. Ряд пациентов жаловался при этом на развитие типичного абстинентного синдрома, несмотря на отсутствие реальных предпосылок.

В Великобритании для снижения риска развития абстинентного синдрома у лиц, длительно применяющих бензодиазепины, рекомендуется вначале переводить пациента на прием диазепама, используя таблицу равноэквивалентных доз и затем понижая дозу диазепама на 0,5-2,5 мг каждые 2 недели. При этом, непрерывно производят мониторинг состояния пациента на появление признаков синдрома отмены, если синдром возникает, дальнейшее снижение дозы диазепама прекращают до тех пор пока состояние пациента не вернется к норме.

[ В ряде ранних работ, посвященных применению бензодиазепинов у беременных сообщалось о развитии тератогенного эффекта (формирование расщелины губы, неба), угнетении дыхания и гипомнезии у плода. Однако, в настоящее время ланный аспект действия бензодиазепинов вызывает дискуссии.

[ Регулярный прием бензодиазепинов сопровождается снижением либидо, что связано с подавлением активности зон гипоталамуса и лимбической системы, которые отвечают за формирование полового поведения.

[ Благодаря миорелаксирующему действию бензодиазепины недопустимо назначать лицам, страдающим миастенией или миопатиями, т.к. они могут спровоцировать недостаточность функции дыхательной мускулатуры.

[ Бензодиазепины недопустимо назначать пациентам с обструктивными заболеваниями легких вообще и синдромом обструктивного апноэ во сне в частности. Синдром обструктивного апноэ встречается у 37% людей, чаще всего это мужчины старше 40 лет, страдающие избыточной массой тела. Синдром обусловлен дисбалансом работы дыхательных мышц во сне, что приводит к окклюзии (перекрытию) верхних дыхательных путей и храпу. Постепенно окклюзия становится полной и поступление воздуха на короткий срок прекращается (апноэ). В результате повышения концентрации СО₂ активность дыхательного центра возрастает, цикл сна прерывается и человек, громко всхрапнув, переходит в состояние «полупробуждения» (фаза I сна). Это состояние возвращает работу дыхательных мышц в норму и возобновляет дыхание. Т.о. «пробуждения от всхрапывания» носят у пациентов с синдромом обструктивного апноэ защитный характер. Попытка назначения бензодиазепинов для лечения такой бессонницы приводит к тому, что вследствие их миорелаксирующего эффекта работа дыхательных мышц еще более нарушается, а чувствительность дыхательного центра к СО₂ падает. В результате применения бензодиазепинов у этих пациентов будет асфиксия во сне.

Нитразепам (Nitrazepam, Eunoctin, Radedorm) Относится к диазепамовой группе производных бензодиазепина, в связи с чем имеет длительный период полуэлиминации (t_½=16-48 ч). Однако, при однократном приеме снотворный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6-8 ч. Такое несоответствие связано с прекращением действия лекарства, вследствие перераспределения в жировую и мышечную ткань.

Метаболизм нитразепама включает помимо классических стадий окислительного деметилирования, 3-гидроксилирования и конъюгации параллельное восстановление нитрогруппы в аминогруппу с последующим ацетилированием. Такой двойной метаболизм предупреждает образование активных метаболитов, характерных для других представителей «диазепамовой» группы.

Нитразепам применяют при интрасомнических и постсомнических формах бессонницы внутрь по 5-10 мг за 0,5 ч до отхода ко сну. Иногда нитразепам используют у детей первых лет жизни при молниеносных кивательных судорогах (т.н. «салаамовы судороги») по 2,5-5,0 мг/сут однократно.

Ввиду достаточно медленной элиминации концентрация нитразепама в организме снижается постепенно и отказ от лекарства протекает для пациента менее болезненно. Тем не менее, следует помнить, что после длительного использования нитразепама (более 4 недель) процесс отмены лекарства должен происходить постепенно, в течение 3-4 недель.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Флунитразепам (Flunitrazepam, Rohipnol, Sedex) Представляет собой 2’-фтор-1-метил производное нитразепама, также относится к «диазепамовой» группе бензодиазепинов. По силе снотворного (гипнотического) действия превосходит нитразепам. Одновременно обладает и несколько бóльшим наркогенным потенциалом. В остальном флунитразепам аналогичен нитразепаму.

Применяют как снотворное средство при интра- и постсомнических нарушениях по 1-2 мг за 30 мин до отхода ко сну. В анестезиологии флунитразепам применяют для введения в наркоз внутривенно по 1-2 мг (только после разведения содержимого ампулы прилагаемым растворителем).

ФВ: таблетки по 2 мг; концентрат 0,2% в ампулах с приложением растворителя.

Триазолам (Triazolam, Halcion, Somneton) Относится к бензодиазепиновым производным гетероциклической (триазоловой) группы. Чрезвычайно высокоактивен. Считают, что его высокая активность обусловлена стабильной связью молекулы с ГАМК_А-рецептором и устойчивостью к кислотному гидролизу в тканях (которому подвержены классические бензодиазепины).

Триазолам имеет очень высокое сродство к BZ/w₁-подтипу рецепторов, с которым связывают развитие гипнотического эффекта и относительно мало взаимодействуют с BZ/w₂, BZ/w₃ и BZ/w₅ типами рецепторов, поэтому он оказывает лишь слабое седативное, анксиолитическое, противосудорожное и миорелаксирующее действие.

Триазолам быстро вводит пациента в состояние сна (эффект достигает максимума в течение часа), но действие его кратковременно, т.к. он быстро подвергается метаболизму с образованием неактивных продуктов (t_½=1,5-3,0 ч).

Триазолам в меньшей степени, чем все остальные бензодиазепины влияет на структуру сна.

Триазолам применяют обычно при пресомнических формах нарушения сна, т.к. он, способствуя засыпанию, практически не увеличивает продолжительность сна. Обычно его назначают по 0,25-0,5 мг за 30-45 мин до отхода ко сну.

Ввиду кратковременности действия и быстрого метаболизма триазолам не вызывает феномена дневного последействия и может применяться у лиц, чья работа требует быстроты психических и моторных реакций.

К сожалению, достаточно часто даже непродолжительный прием триазолама сопровождается дизартрией, нарушением координации движений, расстройством абстрактного мышления, памяти, внимания. Особенно часто эти нежелательные эффекты возникают у пожилых лиц.

С кратковременностью действия триазолама связывают не только его преимущества, как снотворного средства, но и еще один существенный недостаток. Уже непродолжительный (5-7 дней) прием триазолама может спровоцировать развитие лекарственной зависимости с психологическим и физическим компонентами. А, поскольку, концентрация триазолама в организме быстро снижается, то развитие абстинентного синдрома возможно даже к утру, после очередного вечернего приема.

С внедрением триазолама на фармацевтический рынок связан достаточно громкий скандал, разразившийся в 90-е гг XX века. Анализ регистрационного досье триазолама выявил ряд ошибок, допущенных в организации клинических испытаний лекарства для выявления нежелательных реакций со стороны ЦНС при его применении, что повлекло за собой снижение настороженности врачей при прописывании триазолама. Массовое увлечение триазоламом в начале 80-х гг XX века привело к обнаружению способности у лекарства изменять характер поведения: падение концентрации триазолама в организме в утренние часы на фоне длительных дневных интервалов между приемом лекарства служило предпосылкой для появления асоциального, криминогенного поведения у пациентов, а в тяжелых случаях – возникновению острого паранойяльного психоза. В 1991 г триазолам был запрещен для применения в 13 странах (включая Голландию и Великобританию). В 1993 г компания Upjohn (создатель триазолама) добилась в некоторых из этих стран возобновила продажи триазолама в пониженной дозировке, но по мнению экспертного совета Комитета по безопасности лекарственных средств (CSM) Великобритании «триазолам не имеет убедительных исключительных преимуществ, которые перевешивают его риск»[20].

Такие нежелательные черты действия триазолама ограничивают его использование в медицинской практике только случаями острой ситуационной бессонницы (например, у туристов при смене часовых поясов) и бессонницы в молодом возрасте. Однако, в ряде стран триазолам продолжают широко использовать и у пожилых лиц.

ФВ: таблетки по 0,25 и 0,5 мг.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 1840 | Нарушение авторских прав