АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Механизм действия и патогенез шизофренического процесса

Ретикулярная фармация представляет собой совокупность нейронов спинного, продолговатого, среднего и промежуточного мозга, каждый из которых имеет множественные длинные дендриты и единственный аксон. Это приводит к тому, что ретикулярная фармация головного мозга выполняет роль своеобразной «информационной воронки». Все множество внешних сигналов воспринимается сетью дендритов, перерабатывается в недрах ретикулярной фармации, изучается с позиции биологической ценности сигналов (т.е. важности их для выполнения конечной цели) и выдается в виде некоторого усредненного интегрального сигнала. За счет того, что на пути своего следования единственный аксон каждого нейрона ретикулярной фармации отдает сотни и тысячи коллатералей, сигналы этой системы воспринимаются всей корой головного мозга. Это так называемые «восходящие активирующие влияния» ретикулярной фармации. За счет этих сигналов обеспечивается поддержание состояния активного бодрствования. В состоянии сна эти влияния ослабевают. Помимо восходящих влияний, выделяют нисходящие влияния ретикулярной фармации на спинной мозг, которые, напротив, носят преимущественно тормозной характер. Естественным медиатором ретикулярной фармации является норадреналин. Установлено, что при психозах происходит повышение уровня норадреналина в структурах ретикулярной фармации, что сопровождается развитием состояния маниакального возбуждения. Напротив, понижение уровня норадреналина приводит к седации, успокоению у больных.

Лимбическая система – это функциональное объединение структур мозга, которое обеспечивает эмоционально-мотивационное поведение, т.е. формирование побуждения к совершению действия и последующую эмоциональную оценку этого побуждения[2]. В состав лимбической системы входят 3 комплекса: 1) структуры обонятельного мозга; 2) старая кора (гиппокамп, зубчатая фасция и поясная извилина); 3) островковая доля головного мозга и миндалевидный комплекс. Особенностью лимбической системы является наличие в ней ряда замкнутых кругов циркуляции возбуждения (кортико-лимбо-таламо-кортикальные круги). Естественными медиаторами лимбической системы являются моноамины: дофамин (Da), серотонин (5-HT) и норадреналин (Ne). Повышение их уровня приводит к «эмоциональной буре», психозоподобному состоянию. Полагают, что эта система играет важную роль в реализации галлюцинаторно-бредовой симптоматики психозов, и галлюцинации следует рассматривать, как проявление аномальной активности гиппокампа, при которой следы памяти на давно прошедшие события внезапно «оживают» и становятся актуальными для больного. Активация миндалевидного комплекса, очевидно, обеспечивает бредовые реакции фобического характера, нарушение логического анализа поступающей информации путем его извращения.

Схема 1. Анатомические образования входящие в лимбическую систему. По C. Page, M. Curtis, M Sutter et al., 2002

Дофаминовые рецепторы. Рецепторы дофамина широко представлены в нескольких функциональных образованиях головного мозга, где участвуют в обеспечении передачи нервного импульса в синапсах. В таблице 1 представлены общие сведения по локализации дофаминовых рецепторов в головном мозге и выполняемым физиологическим функциям.

Схема 2. Дофаминергические пути в головном мозге. Prefrontal cortex – префронтальная кора, Head of caudate nucleus – головка хвостатого ядра, Nucleus accumbens – сопутствующее ядро, Amygdala – миндалина, Hypothalamus – гипоталамус, Pituitary – гипофиз, Substantia nigra – черная субстанция, Ventral tegmental area – вентральная покрышечная область, Putamen – скорлупа, Thalamus – таламус, Mesocortical pathway – мезокортикальный путь, Mesolimbic pathway – мезолимбический путь, Nigrostriatal pathway – нигростриальный путь, Tuberoinfundibular pathway – тубероинфундибулярный путь. По T.M. Brody, J. Larner, K.P. Minneman, 1998

Таблица 1. Распространение дофаминовых рецепторов в головном мозге.

Действие нейролептиков на функции ретикулярной фармации и лимбической системы опосредованно семейством дофаминовых рецепторов (D-рецепторы) второго типа. Кратко остановимся на их характеристике[3].

Второй тип D-рецепторов представлен D₂, D₃ и D₄ подтипами рецепторов. Типирование рецепторов проводят по степени их чувствительности к агонисту (дофамин) и антагонисту (нейролептик бутирофенонового ряда – спиперон). D₂-рецепторы чувствительны к микромолярным концентрациям агониста и наномолярным концентрациям антагониста, D₃-рецепторы – к наномолярным концентрациям агониста и микромолярным концентрациям антагониста и D₄-рецепторы – к наномолярным концентрациям агониста и антагониста. D₂- и D₃-рецепторы лежат как на пре- так и на постсинаптической мембране. D₄-рецепторы имеют только постсинаптическую локализацию. Через G_i-белки рецепторы этого семейства связаны с аденилатциклазой (АС), активирование этих рецепторов приводит к снижению активности фермента, при этом в клетке снижается концентрация цАМФ и активность зависимых от этого мессенджера биохимических каскадов. Помимо аденилатциклазы эти рецепторы могут быть напрямую ассоциированы с ионными каналами мембраны и обеспечивать модулирование их функции. В таблице 3 представлены справочные сведения по этому семейству рецепторов.

Таблица 2. Характеристика второго семейства дофаминовых рецепторов.

Схема 3. Работа дофаминергического синапса. Выделяющийся в момент прохождения импульса дофамин активирует пресинаптические D2 рецепторы, которые угнетают синтез медиатора и D3 рецепторы, которые снижают его экскрецию, т.о. пресинаптические рецепторы выполняют тормозную функцию в отношении активности синапса. При воздействии на постсинаптические D3 рецепторы через Gi-белок дофамин усиливает работу К+-каналов и Na+/K+-обменника, а при действии на D4 рецепторы он активирует работу аденилатциклазы и фосфолипазы С. Образующиеся при этом вторичные мессенджеры – цАМФ, IP3 и DAG регулируют работу внутриклеточных белков-ферментов и запускают в ядре процессы экпрессии ряда онкогенов, управляющих митотическими процессами.

В нормальных условиях, при генерации нервного импульса, в синаптическую щель выделяется Da, часть медиатора при этом связывается с ауторецепторами пресинаптической мембраны (D₂, D₃), активирует их, в результате чего в клетке возникает «тормозной» сигнал, который через систему G_i-белка передается на мембранную аденилатциклазу и понижает ее активность. При этом снижается активность синтеза цАМФ из АТФ и понижается активность зависимых от него ферментов синтеза Da (система D₂-рецепторов) и дальнейшее выделение Da в синапс (система D₃-рецепторов). В итоге происходит самоограничение дофамином своего синтеза и секреции в синапс.

При взаимодействии Da с постсинаптическими D₂, D₃ и D₄-рецепторами они переходят в активное состояние и передают сигнал на связанные с ними К⁺-каналы, каналы Na⁺/H⁺-обмена, запускают экспрессию ряда генов (c-fos и др.), активируют фосфолипазу С (ФлС), вызывая при этом образование из свободной арахидоновой кислоты (АхК) инозитол трифосфата (IP₃) и диацилглицерола (DAG) в мембране клетки. Итогом этого биохимического каскада, как полагают, является выполнение лимбической системой эмоционально-мотивационного компонента наших поведенческих актов.

Патогенез шизофренического процесса. В настоящее время полагают, что морфологическая основа развития психоза – дисфункция (перевозбуждение) пирамидальных клеток неокортекса и лимбической коры мозга (схема 4). В качестве возбуждающего медиатора в отношении этих клеток выступает глутамат, выделяющийся нейронами сенсорных ядер таламуса и влияющий на NMDA-рецепторы пирамидальных нейронов. Уровень глутамата в синапсах нейронов здорового человека регулируется активностью потенцирующих и ингибирующих механизмов.

Действие глутамата потенцируют дофаминергическая и серотонинергическая системы мозга:

· Дофамин из нейронов ядер вентральной покрышки мозга активирует D₁ и D₂-рецепторы пирамидальных нейронов, усиливая их ответ на глутамат за счет увеличения экспрессии NMDA-рецепторов на поверхности нейронов.

· Серотонин из нейронов вентрального ядра шва, который активирует пресинаптические 5-НТ_2А-рецепторы глутаматергических терминалей, подходящих к пирамидальным клеткам, усиливает секрецию из них глутамата при каждом нервном импульсе.

Действие глутамата ослабляют ГАМК-ергические интернейроны коры, которые выделяют ГАМК в ответ на:

· Выделение глутамата из нейронов таламических ядер (т.н. процесс самоограничения возбуждения).

· Воздействие ацетилхолина, выделяющегося нейронами базальных ядер перегородки мозга.

· Воздействие норадреналина, который секретируют нейроны синего пятна.

У больных шизофренией отмечается повышение активности глутаматергических нейронов за счет увеличения активности серотонинергических структур мозга и ослабления тормозящих ГАМК-ергических влияний за счет снижения выделения ацетилхолина (схема 5).

Схема 4. Морфологическая организация нейрональных структур, участвующих в патогенезе шизофренического процесса. DA – дофамин, 5-НТ – серотонин, Glu – глютамат, ACH – ацетилхолин, NE – норадреналин, Interneuron – интернейрон, Cortical pyramidal neuron – пирамидальный нейрон коры, Basal ganglia neuron – нейрон базальных ганглиев, Substantia nigra nucleus – ядра черной субстанции, Locus ceruleus nucleus – ядра синего пятна, Dorsal raphe nucleus – ядра дорзального шва, Ventral tegmental nucleus – ядра вентральной покрышки мозга, Thalamic sensory-relay nucleus – чувствительные ядра таламуса, Basal forebrain nucleus – базальные ядра перегородки мозга, To neocortex – к коре мозга, Sensory input – чуствительный вход, Motor output – двигательный выход. По NEJM, 349:18, 1738-1749.

Схема 5. Изменения нейрональных структур при шизофрении. Слева – нормальное функционирование морфологических структур, изображенных на схеме 2: баланс тормозных ГАМК-ергических и возбуждающих глутаматергических влияний. Справа – те же структуры при шизофрении: обеднение ацетилхолин- и норадреналинергических влияний на ГАМК-ергические нейроны обеспечивает относительное преобладание возбуждающих глутаматреактивных структур.

Согласно эндорфинно-дофаминовой гипотезе возникновения психозов, первичным биохимическим звеном в развитии психоза является дисбалланс процессов синтеза и разрушения нейромедиаторов, которые управляют синтезом дофамина (b-эндорфины, вещество Р, ГАМК). Так b-эндорфины являются активаторами синтеза Da и рецепторов к нему в нейроне. Увеличение их концентрации приводит к тому, что в клетке понижается метаболизм Da и возрастает экспрессия D-рецепторов на поверхности мембраны нейронов. При этом увеличение экспрессии рецепторов на пре- и постсинаптической мембране происходит неравномерно, что приводит к гиперреактивности (гиперфункции) соответствующей мембраны. В то же время концентрация вещества Р и ГАМК (которые являются ингибиторами синтеза Da и экспрессии рецепторов к нему в нейроне) у больных лиц понижается.

Схема 6. Дофаминовая гипотеза шизофрении. В нормальных условиях (внизу) имеется баланс пресинаптических и постсинаптических рецепторов, что обеспечивает прохождение через синапс импульсов только при воздействии пороговых возбудителей. Слева вверху – психоз с гиперфункцией постсинаптических D₂ рецепторов: поступление подпорогового стимула вызывает выброс минимальной дозы медиатора, которая, однако, улавливается рецепторами постсинаптической мембраны и вызывает полный ответ (продуктивные симптомы: бред и галлюцинации при отсутствии адекватных раздражителей). Справа вверху – психоз с гиперфункцией пресинаптических D₃, D₄ рецепторов: пороговый импульс вызывает начальный процесс выделения медиатора, который улавливается пресинаптическими рецепторами, обрывающими процесс нейрональной передачи и проведения импульса нет (негативные симптомы в условиях действия адекватных раздражителей).

При гиперфункции пресинаптических D-рецепторов, выделение Da в нейрональную синаптическую щель на пороговые и даже сверхпороговые раздражители полностью блокируется, т.к. даже его незначительные концентрации активируют пресинаптические рецепторы и прекращают тем самым его дальнейшее выделение. Это приводит к появлению в клинике заболевания негативных симптомов психоза.

При гиперфункции постсинаптических рецепторов даже незначительное количество Da, которое выделяется при действии подпороговых раздражителей или в виде токов утечки, способно перевести в активное состояние постсинаптические рецепторы и вызвать генерацию ответного сигнала и полноценного потенциала действия. Возникают продуктивные симптомы психоза.

Молекулярный механизм основного действия нейролептиков.

А. Дофаминоблокирующая активность. Все типичные нейролептики являются антагонистами дофаминовых рецепторов. При введении в организм нейролептик взаимодействует с D-рецепторами лимбической системы как на пре-, так и на постсинаптической мембране нейронов, блокируя их.

При гиперфункции пресинаптических D₂ и D₃-рецепторов нейролептик, взаимодействуя с ними, экранирует эти рецепторы от действия медиатора, который выделяется в щель синапса. Рецепторы не переходят в активное состояние и сигнал на G_i-белки не поступает, снижения активности аденилатциклазы не происходит и уровень цАМФ в клетке остается стабильно высоким. В конечном итоге повышается активность ферментов синтеза и метаболизма Da, нормализуется выделение его в синапсе в ответ на пороговые раздражители, что приводит к ликвидации негативной симптоматики.

При гиперфункции постсинаптических рецепторов, нейролептик, блокируя их, переводит рецепторы в неактивное состояние и обеспечивает функциональный покой мезолимбической системы при действии подпороговых и пороговых раздражителей: устраняются бред и галлюцинации. Кроме того нейролептик восстанавливает естественный балланс стимулирующих (b-эндорфины) и тормозных (вещество Р, ГАМК) медиаторов экспрессии D-рецепторов.

Таким образом, способность нейролептиков устранять бред и галлюцинации связана с их дофамино-блокирующей активностью (в основном в отношении D₃ и D₄-рецепторов) в лимбической системе. Полагают, что блокада D₂-рецепторов обеспечивает специфическое антипсихотическое действие, тогда как блокада D₃ и D₄-рецепторов - активирующий (рединамизирующий) эффект. В последнее время считают, что антипсихотическое действие атипичных нейролептиков связано с их селективным влиянием на D₄-рецепторы или же со способностью избирательно блокировать дофаминовые рецепторы только в лимбической системе. Поэтому атипичные нейролептики практически лишены неврологических нежелательных эффектов.

В. Адреноблокирующая активность. большинство нейролептиков (все типичные и ряд атипичных) обладают способностью блокировать a-адренорецепторы. Второй компонент антипсихотического действия нейролептиков - психоседативный эффект, устранение психомоторного возбуждения связывают со способностью оказывать a-адренонегативное влияние в области ретикулярной фармации.

В нормальном организме вся масса раздражителей по коллатералям разветвленной сети нервных волокон поступает к нейронам ретикулярной фармации. В ответ на сумму этих раздражителей в синапсах выделяется норадреналин (Ne) и связывается с a-адренорецепторами. При этом адренергические нейроны ретикулярной фармации выделяют биологически значимые (т.е. несущие информацию о поставленной цели) сигналы из всего множества и генерируют импульсные ритмические сигналы, которые поступают к коре головного мозга и поддерживают активность ее центров. При психозах даже биологически незначимые раздражители (шум листвы, звук падающих капель) приводят нейроны ретикулярной фармации в активное состояние, при этом возникает тоническое возбуждение корковых ассоциативных зон и в конечном итоге – психическое и моторное возбуждение («буйное помешательство»). Нейролептики блокируют a-адренорецепторы нейронов ретикулярной фармации в результате чего выделение Ne в синапсах этой структуры на биологически незначимые сигналы не позволяет ему взаимодействовать с a-адренорецепторами, что вызывает снижение тонической импульсации к коре головного мозга, активность корковых нейронов снижается, возникает психическое и моторное успокоение.

Таким образом, психоседативное действие нейролептиков связано с их a-адреноблокирующим действием в области нейронов ретикулярной фармации. С этим же механизмом связана способность нейролептиков облегчать процесс засыпания.

С. Серотонинергическая активность. Важное значение в реализации психотропного эффекта нейролептиков (ососбенно атипичной группы) играет их способность модулировать активность серотониновых рецепторов. Данные о влиянии нейролептиков на работу серотониновых рецепторов суммированы в таблице 2.

Фармакокинетика (общие сведения).

Пути введения и всасывание. Практически все нейролептики оказывают раздражающее действие на ткани, что необходимо учитывать при их назначении пациенту. Частый и длительный контакт кожных покровов медперсонала или самого больного с нейролептиками способен вызывать у них контактные дерматиты.

Таблица 2. Серотонинергическое действие нейролептиков.

В случаях острых психотических реакций или психомоторного возбуждения в психиатрической практике, для оказания неотложной медицинской помощи при инфаркте миокарда, эклампсии, астматическом статусе, частой рвоте (более 5 раз в сутки) следует отдавать предпочтение парентеральным путям введения препаратов – внутривенному или внутримышечному (при невозможности первого варианта). При назначении препарата внутримышечно введение должно осуществляться строго глубоко в мышечные ткани, чтобы избежать реактивного воспаления в форме инфильтрата, развитие которого обусловлено раздражающим действием препарата. При лечении хронически протекающих психозов и во всех случаях, когда скорость наступления эффекта препарата не играет ведущей роли, следует отдавать предпочтение энтеральным путям введения, как более щадящему и комфортному для пациента способу. При этом, если специально не оговорено инструкцией, препарат назначают через 30-60 мин. после еды. Такой режим обеспечивает устранение раздражающего действия препарата на слизистую оболочку ЖКТ за счет буферных свойств пищи. У лиц с воспалительными заболеваниями ЖКТ, прием препарата рекомендуется с молоком, небольшим количеством крахмальной слизи.

Практически все нейролептики имеют рК приблизительно 6,0-7,0 и переходят в растворимую высокоионизированную форму только при кислой реакции среды (для этого все растворимые лекарственные формы нейролептиков стабилизируют растворами кислот до рН~3,5-4,5). Прием таблетированных лекарственных форм нейролептиков после еды, обеспечивает их поступление в желудок на максимуме секреции соляной кислоты. При этом в кислом содержимом желудка препарат практически полностью ионизируется и быстро переходит в растворимую форму. При контакте с перицеллюлярным пространством слизистой оболочки желудка, которое имеет значения рН приближающиеся к 6,0-7,2 (за счет щелочных валентностей гликозаминогликанов), нейролептик переходит в неионизированную форму и быстро абсорбируется. Оставшаяся часть препарата поступает в кишечник, где в его щелочной среде она быстро диссоциирует, но при этом ионы нейролептика вступая в реакцию с бикарбонатами кишечного сока образуют малорастворимые и медленно абсорбирующиеся соли, биодоступность препарата при этом понижается. Кишечная фаза абсорбции обеспечивает поэтому поддержание достигнутого уровня препарата в системном кровотоке, несмотря на интенсивно протекающие процессы его метаболизма.

Распределение в организме. Нейролептики хорошо проникают через гистогематические барьеры в том числе и через ГЭБ, накапливаясь преимущественно в подкорковых образованиях: лимбической системе, стриопаллидарной системе головного мозга, структурах ствола мозга. Нейролептики хорошо проникают через гемато-маммарный барьер и обнаруживатся в молоке лактирующих женщин, поэтому, при необходимости назначения нейролептиков кормящим матерям ребенка следует перевести на искусственное вскармливание в течение всего периода лечения матери.

Метаболизм. Практически все известные нейролептики метаболизируются в печени, путем N-деметилирования и S-окисления. При этом часть из образующихся метаболитов, как правило, также обладает психотропной активностью. Последующая инактивация метаболитов идет путем их дальнейшего окисления, глюкуронизации и выведением с желчью. Поэтому при нарушении детоксицирующей функции печени, а также лицам с органическими заболеваниями печени и желчевыводящих путей нейролептики, как правило, противопоказаны или должны назначаться в индивидуальном режиме (малые дозы, редкие приемы) после консультации специалиста. Все вышеизложенное также правомочно в отношении пожилых лиц, у которых наблюдается естественное снижение функций печении.

Некоторые справочные данные по фармакокинетике отдельных нейролептиков приведены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры некоторых нейролептиков

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 723 | Нарушение авторских прав