АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Транспорт гормона

Большая часть циркулирующего в крови гормона роста связаны с транспортным белком гормона роста (англ. Growthhormone binding protein, GHBP), который представляет собой частичный транскрипт того же гена, который кодирует рецептор гормона роста.

Белки, связывающие соматотропный гормон (growth hormone binding proteins, GHBP), — растворимые белки, которые формируют комплексы с гормоном роста (СТГ) в кровеносной системе. Они представляют собой интегральную часть системы регуляции функции и транспорта соматотропного гормона в крови.

Высокоаффинный GHBP представляет собой внеклеточный компонент рецептора СТГ. Это гликопротеид, который состоит из одной пептидной цепи, молекулярная масса которого варьирует в широких пределах у разных видов от 28 кДа у кур до 65 кДа у человека. Белок, связывающий СТГ, характеризуется значительной эволюционной консервативностью, начиная от рыб и заканчивая человеком, он обнаружен в крови у всех исследованных видов позвоночных. У одних видов он образуется в результате протеолиза рецептора СТГ, у других (грызуны) — синтезируется как самостоятельный белковый продукт. Точная структура СТГ-связывающего белка известна лишь для отдельных видов животных, во многих случаях неизвестна структура С-концевого участка. Были обнаружены два субкомпонента, каждый из которых имеет в своем составе р-складчатые листы; субкомпонент 1 на N-конце содержит сайт связывания СТГ, а С-концевой субкомпонент 2 отвечает за димеризацию рецепторов СТГ. Субкомпонент 2 и трансмембранную спираль рецептора СТГ соединяет линейный участок белка, состоящий примерно из 10 аминокислотных остатков (Baumann, Frank, 2002). Точное расположение места расщепления, которое приводит к образованию СТГ-связывающего белка, недавно было картировано на последовательности рецептора соматотропного гормона кролика: расщепление происходит во внеклеточной части белка в области аминокислотного стержня, соединяющего субкомпонент 2 и трансмембранный компонент, так что 238-й аминокислотный остаток становится С-концом GHBP, т. Е. расщепление происходит на расстоянии 8 аминокислотных остатков от внешней стороны клеточной мембраны. У человека существуют два высокоаффинных СТГ-связывающих белка, которые отличаются наличием в их составе последовательности, кодируемой экзоном 3 гена GHR. Эти различия обусловлены полиморфизмом гена GHR в области экзона 3. Наличие в составе рецептора СТГ или СТГ-связывающего белка последовательности, кодируемой экзоном 3, не имеет существенного функционального значения для связывания с соматотропный гормоном. В то же время сообщалось о небольших отличиях в корреляциях между содержанием двух изоформ СТГ-связы-вающего белка в сыворотке крови и антропометрическими и/или метаболическими параметрами.

Как и рецептор СТГ, высокоаффинный СТГ-связывающий белок обладает способностью формировать тройные комплексы с СТГ (2 GHBP 1 СТГ), однако вследствие низкой концентрации белка в биологических жидкостях в физиологических условиях преобладают комплексы 1: 1 GHBP-СТГ.

Низкоаффинный СТГ-связывающий белок является компонентом плазмы, который соединяет Кd в микромолярном диапазоне. Этот белок обладает значительными связывающими способностями и у человека представляет собой модифицированную форму α2-макроглобулина (“трансформированный α2-макроглобулин»). О молекулярной природе низкоаффинных СТГ-связывающих белков животных практически ничего не известно. О модуляции действия СТГ низкоаффинным СТГ-связывающим белком известно крайне мало. Учитывая его низкое сродство к гормону, вполне вероятно, что он формирует с гормоном роста слабый комплекс, который легко подвергается диссоциации, поэтому, вероятнее всего, что на динамику СТГ и его действие он оказывает крайне ограниченное воздействие.

Конформацнонные изменения, происходящие с рецептором СТГ после связывания с соматотропным гормоном (димеризацня или изменения в предварительно димеризованном рецепторе СТГ), делает его менее подверженным протеолизу по сравнении с мономерным, не связанным с гормоном рецептором СТГ. На основании данных о том, что рецепторы СТГ, которые на протяжении долгого времени находятся на мембране (утратившие цитоплазматический компонент), являются наиболее вероятным источником для GHBP, считают, что “сбрасывание” GHBP происходит главным образом, если не исключительно, на поверхности клетки.

GHBP, который циркулирует в системе кровообращения, отличается по гликозилирующим остаткам от ассоциированной с тканями формы. Поскольку рецептор СТГ и экспрессируются практически всеми клетками организма, все ткани могут теоретически рассматриваться как источник GHBP. В то же время количественные аспекты выработки СТГ-связывающих белков отдельными тканями четко не определены. На основании относительно высокой представленности рецепторов СТГ в печени принято считать, что именно этот орган является основным источником GHBP. При этом следует иметь в виду, что это мнение не имеет под собой прямых экспериментальных доказательств.

Основная установленная функция СТГ-связывающих белков — образование комплекса с СТГ. Количественно эта функция имеет большее значение для высокоаффинного GHBP, чем для низкоаффинного белка. Непрямой “функцией” образования СТГ-связывающего белка является инактивация рецепторов СТГ за счет расщепления и удаления их эктокомпонента, этот процесс можно рассматривать как «обезглавливание» рецептора. Связывание с СТГ может иметь различные последствия. На локальном (клеточном/тканевом) уровне GHBP конкурирует за лиганд с рецептором СТГ, что приводит к ослаблению действия соматотропного гормона.

В отличие от своего ингибирующего воздействия in vitro, in vivo GHBP проявляет тенденцию к усилению действия соматотропного гормона. Белок, связывающий СТГ, продлевает время существования СТГ благодаря формированию комплекса большого размера, что препятствует эффективной гломерулярной фильтрации интактного гормона и выведению его с мочой — основной путь клиренса гормона роста. Комплекс также снижает клиренс гормона, происходящий при участии рецептора СТГ путем клеточной интернализации гормона, и замедляет его химическую деградацию. У человека время полураспада комплекса СТГ—GHBP в плазме крови составляет 25—29 мин, тогда как для свободного гормона оно равно 4—9 мин.

Комплекс СТГ—GHBP, циркулирующий в кровеносной системе, служит своеобразным резервуаром гормона роста, который динамически гасит колебания его концентрации, возникающие вследствие пульсообразного характера секреции.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 987 | Нарушение авторских прав