АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

Применяются для седации и в качестве гипнотиков, для поддержания анестезии, как противосудорожные средства. Точкой приложения бензодиазепинов явл. полисинаптические пути передачи в спинном и головном мозге, особенно в среднем, ретикулярной формации (воздействуют на бодрость, бдительность), ядра лимбической системы; влияют на смену проявления эмоций: подавляют беспокойство, стимулируют тормозящее влияние ГАМК, вызывают пресинаптическое подавление проведения импульсов в ЦНС. В клинической практике используют

3 агониста бензодиазепиновых рецепторов:1) диазепам - длительного действия, 2) лоразепам - средней длитель-ности, 3) мидазолам - короткого действия.

NB! Все бензодиазепины жирорастворимы при физиологическом значении pH.

- Диазепам - неводорастворим, но высоко жирорастворим.

- Лоразепам - почти не растворим в воде, несколько меньше, чем диазепам, растворим в липидах.

- Мидазолам - растворим в воде при pH < 4, высоко жирорастворим при pH > 4.

МЕТАБОЛИЗМ: Биотрансформация происходит в печени. Существует 2 главных пути: 1) печеночная микросомальная оксидация, 2) глюкоронидовая конъюгация. Отличие между ними заключается в том, что оксидация более чувствительна к внешним воздействиям и легко может повреждаться следующими факторами:

- популяционные характеристики (старческий возраст), болезненными состояниями (цирроз печени), совместным назначением др. препаратов, повреждающих печеночную оксидацию (циметидин удлиняет действие бензодиазепинов). Конъюгационный путь менее подвержен этим факторам. Мидазолам и диазепам более подвержены оксидации, чем лоразепам. Поэтому циметидин, угнетая оксидационную активность печени, нарушает клиренс диазепама, пролонгируя его действие, при этом не влияя на метаболизм лоразепама. На снижение клиренса диазепама влияет также возраст. Курение повышает клиренс. При хр. употреблении алкоголя клиренс диазепама повышен =>необходимость увеличения ИД.

Мидазолам биотрансформируется до гидрокси-мидазолама, который неактивен.

Лоразепам образует 5 метаболитов (только 1 связывается с глюкоронидом, водорастворим, неактивен, быстро выделяется почками).

Диазепам имеет два активных метаболита: оксазепам и десметилдиазепам, которые пролонгируют его действие.

ФАРМАКОКИНЕТИКА: ФК препаратов бензодиазепинового класса определяется их метаболизмом и клиренсом:

| клиренс,мл/кг/мин | Т _1/2

--------------|--------------------------|-------------------

диазепам | 0,2-0,5 | 20 час

лоразепам | 0,8-1,8 | 11-12(ср.15час)

мидазолам| 6-11 | 1,5-3час

-----------------------------------------------------------

Отличие между ними определяется не степенью белковой связываемости и скоростью распределения, а клиренсом. И, если при однократном введении дозы, их действие определяется перераспределением из ЦНС в другие ткани, то при повторных назначениях или инфузиях на ограничение их действия влияют

метаболизм и клиренс.

Факторы, влияющие на кинетику бензодиазепинов: - возраст, - пол, - уровень активности ферментов, - заболевания почек, печени. Наиболее зависим от них диазепам, менее - мидазолам, лоразепам не зависит от возраста, пола, болезней почек. При ожирении метаболизм и элиминация этих препаратов удлинены, что обусловлено их накоплением в жировой ткани. ИД мидазолама, как и других, должна рассчитываться, исходя из степени тучности больных, но доза, необходимая для поддержания анестезии, должна рассчитываться на основании истинного веса мышечной ткани.

ФАРМАКОЛОГИЯ: Все бензодиазепины обладают гипнотическим, седативным, анксиолитическим, противо-судорожным действием, а также миорелаксирующими свойствами, которые обусловлены центральным воздействием. Точкой приложения их действия являются GABA-рецепторы. Степень сродства к GABA-рецепторам и мощность: лоразепам > мидазолам > диазепам. Если мощность диазепама условно принять за 1, то мощность мидазолама =4, а лоразепама = 5.

ЦНС: 1. Седация: доз-зависимый переход от седации через сон к бессознательному состоянию. В больших дозах вызывают анестезию, развитие которой замедленно. В малых дозах снижают МАК ингаляц. анестетиков. Диазепам может вызвать преходящую анальгезию при в/в инъекции, но другие бензодиазепины не обладают этим свойством.

2. Амнезия: при применении диазепама возникает доз-зависимая анте градная амнезия в результате воздействия бензодиазепинов на раннюю консолидационную фазу процессов памяти (объединительных). Бензодиазепины вызывают также ретро градную амнезию.

3. Подавление чувства тревоги - эффективно при острых и хронических тревожных состояниях, в связи с этим применяются для премедикации.

4. Противосудорожное действие - предотвращают субкортикальное распространение судорожной активности.

ДЫХАНИЕ: Большие в/в дозы вызывают угнетение дыхания, снижают ответ дыхательной системы на гиповолемию и гиперкапнию, умеренное снижение тонуса дыхательных мышц (более выражено у пожилых и слабоумных).

ССС: Снижают СВ и АД, особенно при совместном применении с опиоидами, часто - рефлекторная тахикардия, потенцируют эффект ганглиоблокаторов и др. гипотензивных препаратов.

МИОРЕЛАКСАЦИЯ: Вызывают релаксацию гладкой мускулатуры посредством подавления полисинаптической передачи, с умеренной депрессией двигательных нервов и нарушением функции мышц. Эффективны при тетанусе и спастических состояниях; однако, вызываемая ими релаксация неадекватна хирургическому вмешательству.

Возможно незначительное усиление действия деполяризующих и антидеполяризующих релаксантов, благодаря центральному механизму.

ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ: 1). Хорошо проходят через плаценту, вызывают депрессию плода.

2). Длительное применение приводит к психической и физической зависимости.

ПОКАЗАНИЯ: 1. Премедикация, гипнотики на ночь, эндоскопия.

2. В малых дозах - в стоматологии для умеренной седации беспокойных пациентов, локальная анестезия.

3. Кардиоверсия (седация + анальгезия), но с замедленным выходом.

4. Седация в ОРИТ.

5. Индукция и поддержание анестезии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: - остаточная сонливость, - нарушение психической функции, дизартрия, атаксия,

- угнетение дыхания, - мышечная слабость, - головная боль, головокружение, - тошнота, рвота, - боль в суставах, груди. Вероятность побочных эффектов более выражена у пожилых.

* ДИАЗЕПАМ

Относительно жирорастворим, нерастворим в воде. При в/м введении всасывание медленное, неполное, поэтому вводится только в/в, либо per os, per rectum. Вязкий раствор, содержит органические растворители, выпускается также в виде жировой эмульсии "Диаземульс". Оба препарата содержат 5 мг/мл., ампулы 0.5%-2мл. При назначении per os начало действия через 35-40 мин, длит. 4-6 часов. При в/в разовых дозах седация наступает через 1-2 мин, Т _1/2 высокий.

Является коронаролитиком, анти-аритмиком (усиливает действие лидокаина), мощным антигипоксантом (как ГОМК, но длительного действия – до 4-5часов после введения).

ДОЗЫ: мин. седативная доза – 0.1мг/кг (0,15-0,2 мг/кг в/в медленно). Через 6-8часов уровень диазепама и его основного метаболита (диметил-диазепама) в плазме возрастает (выход из жирового депо) => сомноленция.

Дозы - у детей: 1-5 мг; у пожилых: доза снижается на 50%.

Премедикация: 10-15 мг per os; индукция: 0,3-0,5 мг/кг; поддержание анестезии: 0,05 мг/кг;

Интенсивная терапия: - разовая доза: 0,1-0,2 мг/кг

- при тетанусе: суточная доза до 5 мг/кг, не применять в виде длительной инфузии

- эпилептический статус: 0,2-0,3 мг/кг в/в медленно, повторно - через 30-60 мин та же доза.

ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: 1). Запрещен прием алкоголя, вождение автомобиля; 2). Нельзя применять в 1 триместре беременности (повышает риск развития пороков: расщепление твердого неба, незаращение верхней губы).

ПОБОЧНЫЙ ЭФФЕКТ: У 50-60% - риск развития тромбофлебитов при в/в применении.

* МИДАЗОЛАМ (midazolam hydrochlorid - VERSED, midazolam maleat – DORMICUM)

Водорастворимый, короткого действия, препарат выбора для в/в седации, премедикации, индукции, дополнения к анестезии. Форма выпуска: ампулы по 2 мл 0.5% р-ра - 5 мг/мл; по 5 мл - 2 мг/мл, 1 мг/мл, 5 мг/мл. Действие быстрее и короче, чем у диазепама. Т½ = 60-80 мин. (может быть 1.5-12часов) Метаболиты неактивны. Метаболизм снижен у критических больных, что приводит к удлинению Т _1/2 и задерживает восстановление сознания.

ФАРМАКОКИНЕТИКА: Начало действия: в/в - 30 сек - 1 мин; в/м - 15 мин; per os/rectum - <10 мин.

Пик эффекта: в/в - 3-5 мин; в/м - 15-30 мин; per os - 30 мин; rectal - 20-30 мин.

Длительность: в/в, в/м: - 15-80 мин; per os/rectal - 2-6 час.

Взаимодействие с другими препаратами: - воздействие на ЦНС и ССС (депрессия) потенцируется алкоголем, наркотиками, седативными средствами, газовыми анестетиками; - уменьшает МАК газовых анестетиков.

Антагонист мидазолама - флюмазенил.

ФАРМАКОЛОГИЯ: Коротко действующий. Обладает седативным, анксиолитическим, амнестическим, противосудорожным действием. Умеренно расслабляет скелетную мусскулатуру. В связи с наличием в структуре имидазольного кольца мидазолам высоко водорастворим при рН < 4 и жирорастворим при рН > 4.

Водорастворимость облегчает смешивание при в/в введении, а липофильные свойства уменьшают вероятность раздражения вены. Механизм действия: облегчает действие ГАМК. На ЭЭГ а-волны сменяются на b-волны.

Мидазолам уменьшает ВЧД,CBF (cerebral blood flow), уровень процессов метаболизма в мозгу, угнетает дыхание и уменьшает ОПС и АД, особенно при премедикации наркотиками и при гиповолемии. Сравнит. с диазепамом, мидазолам имеет более быстрое начало действия с минимальными местными реакциями, короче длительность действия, большую амнезию и в 3-4 раза более мощный седативный эффект. Элиминация почками.

ДОЗЫ: 1). Седация с сохранением сознания: в/в 0,5-5 мг(0,025 - 0,1 мг/кг), медленно титровать до достижения желаемого эффекта (до начала спутанной речи). Постоянно – контроль дыхания и гемодинамики.

2). Седация: в/в медленно 2,5-7,5 мг (0,03-0,01 мг/кг) у взрослых (у пожилых max доза - 2,5 мг.) Необходим контроль дыхания и гемодинамики; в/м 0,07-0,1 мг/кг, вводить медленно (при в/м введении клинический эффект задержан - опасность передозировки.); ректальная седация: 15-20 мг.

3). Премедикация: в/м 2,5-10 мг (0,05-0,2 мг/кг); рer os - 20-40 мг (0,5-0,75 мг/кг)- необходимо предварительно ввести атропин для ограничения гиперсекреции.

4). Индукция: в/в 50-350 мкг/кг медленно; 5). Поддержание: 0,05 мг/кг; 6). Противосудорожное действие: в/в, в/м

2-5 мг (0,025-0,1 мг/кг), каждые 10-15 мин по необходимости. Необходимо снижать дозу у пожилых, больных с гиповолемией, больных высокой группы риска при сопутствующем назначении наркотиков и седативных.

При передозировке - ИВЛ +обеспечение гемодинамики + в/в медленно антидот - флюмазенил 0,2-1 мг. Осторожно при глаукоме!

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: ССС: тахикардия, вазо-вагальные эпизоды, гипотензия; Легкие: бронхоспазм, ларингоспазм, апноэ, гиповентиляция; ЦНС: эйфория, острый делирий, тонико-клонические навязчивые движения, словесное возбуждение, гиперактивность; ЖКТ: гиперсаливация, кислый привкус во рту; Кожа: сыпь, потепление или похолодание в месте инъекции.

ПРЕИМУЩЕСТВА: 1). Короткого действия; 2). Min выраженность остаточных психических расстройств;

3). Низкая вероятность тромбофлебитов.

НЕДОСТАТКИ: 1). Вызывает дыхательную депрессию у пожилых; 2). ССС-депрессия у больных с гиповолемией;

3). Удлинение выхода из анестезии у критических больных.

* ЛОРАЗЕПАМ (LORAZEPAM - ATIVAN)

Средней длительности действия. Использование (предназначение): премедикация, амнезия, индукция, лечение синдрома острой отмены алкоголя, лечение послеоперационной тошноты и рвоты.

ФАРМАКОЛОГИЯ: Вызывает доз-зависимую седацию, снижает предоперационное чувство тревоги, вызывает амнезию к событиям в день операции. Оказывает минимальный депрессивный эффект на дыхание и крово-обращение. Оказывает действие на ГАМК (GABA-gamma amino butirik acid). Имеет непредсказуемые соотношения между уровнем в крови и ответами со стороны ЦНС.

ДОЗЫ: 1). Седация: в/в, в/ м 1-4 мг (0,02-0,08 мг/кг). При в/в введении развести в равном объеме D5W. При в/м назначении использовать нерастворяемые инъекционные формы (т.е. дополнительно не разводить). рer os: 2-3 мг

(у пожилых - 1-2 мг/сут). 2). Как антиэметик (противорвотное): в/в 0,5-1 мг(0,01-0,02 мг/кг), per os: 1-2 мг.

3). Индукция: в/в 0,5-1 мг/кг.

ФОРМА ВЫПУСКА: Ампулы 2 мг/мл, 4 мг/мл; таблетки 0,5-1-2 мг.

ФАРМАКОКИНЕТИКА: Начало действия: в/в 1-5 мин, в/м 15-30 мин, per os 20-30 мин.;

Пик эффекта: в/в 15-20 мин, per os 2 часа; Длительность действия: в/в,в/м 6-10 часов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ: Потенцируется алкоголем, наркотиками, седативными, барбитуратами, фенотиазинами, ингибиторами МАО и газовыми анестетиками. Антагонист - флюмазенил.

ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ И РЕКОМЕНДАЦИИ: 1. Случайная инъекция в артерию – артериоспазм => гангрена!

Лечение: локальная инфильтрация фентоламином (5-10 мг в 10мл физ.раствора) и симпатическая блокада.

2. Для лучшей амнезии - в/в за 15-20 мин, или per os за 2 час до ожидаемой операции.

3. Осторожно с опиоидами (гипотензия, депрессия АД).

4. Осторожно у пожилых (чрезмерная седация, гиповолемия).

5. Не применять у детей до 12 лет.

6. Противопоказан у больных с открытоугольной глаукомой.

7. Лечить передозировку обеспечением дыхания и гемодинамики + флюмазенил (в/в медленно 0,2-1 мг).

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: 1). ССС: гипотензия, гипертензия, брадикардия, тахикардия; 2). Дыхание: депрессия;

3). ЦНС: слабость, возбуждение, истерия, психоз; 4). ЖКТ: нарушение аппетита; 5). Другие: зрительные нарушения, уртикарная сыпь на коже.

.

ФЛЮМАЗЕНИЛ (Анексат, Мазикон) – ампулы 0.01%- 5 и 10мл (0.1мг/мл)

Конкурентный антагонист бензодиазепиновых рецепторов в ЦНС (действует только на ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс). Имеет относительно короткий период перераспределения - 7-15 мин, Т _1/2 - 60 мин. Метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Применяется в качестве антагониста бензодиазепинов (реверсирует седацию, амнезию, и психомоторные эффекты бензо-диазепинов, в меньшей степени - гиповентиляцию). Может понадобиться повторное назначение флюмазенила из-за его быстрого перераспределения и элиминации. Применение: в/в однократные дозы по 0,3 мг каждые 30 сек,

титрованно (max однократная доза - 1 мг; max общая доза - 3 мг/час.); Начало действия: 1-2 мин.;

Пик эффекта: 2-10 мин.; Длительность действия: 30-45-90 мин.

Противопоказания: - у больных с передозировкой трициклических антидепрессантов, - с высоким ВЧД,

с высокой вероятностью развития судорожного синдрома. С осторожностью использовать у больных, длительно получавших бензодиазепины (синдром "отмены"), и у неуравновешенных больных (может вызвать панику),

- нельзя применять до полного разрешения действия миорелаксантов.

Побочные действия: Аритмии, гипертензия, тахикардия, чувство приливов, судороги, возбуждение, эмоциональная лабильность, тошнота, рвота, боль в месте инъекции, реседация через 120минут.

:

ПРЕГНАНОЛОН - стероидный препарат, используется в анестезии в качестве гипнотика. Метаболит прогестерона, но не обладает эндокринной активностью. Индукция в анестезию легкая, безболезненная, с умеренным снижением АД и повышением ЧСС. Доза 0,4 мг/кг при индукции обеспечивает потерю ресничного рефлекса.

ЭЛТАНАЛОЛ – в работе с начала 90-х годов. Низкая токсичность, быстрая индукция, отсутствие болей при введении, наилучшая из всех старых и новых в/в средств для индукции гемодинамическая стабильность, - повод рекомендовать его для индукции в наркоз и анестезии у хилых, хотя относительно медленное пробуждение ограничивает его использование в амбулаторной хирургии.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1114 | Нарушение авторских прав