АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гипофосфатемические синдромы

Хроническая гипофосфатемия приводит к развитию рахита или остеомаляции независимо от действия других предрасполагающих факторов. Однако основные гипофосфатемические синдромы, сопровождающиеся остеомаляцией или рахитом, включают также и другие сдвиги, которые могут препятствовать минерализации костной ткани. Хронический дефицит фосфата может быть связан с его недостаточностью в пище (как у строгих вегетарианцев), сниженным всасыванием в кишечнике или почечными потерями. При быстром перемещении фосфата из сыворотки в клетки (например, при инфузии инсулина с глюкозой) развивается кратковременная острая гипофосфатемия, но это состояние не приводит к поражению костей.
В норме в тощей кишке всасывается 70-90% фосфата, поступающего с пищей. Всасывание фосфата не является объектом строгой регуляции, хотя 1,25(OH)₂D стимулирует этот процесс (что необходимо учитывать при назначении кальцитриола по поводу других заболеваний). Основными пищевыми источниками фосфата служат мясо и молочные продукты. Частота остеомаляции среди строгих вегетарианцев неизвестна, но такие случаи описаны. Заболевания тонкого кишечника и операции на нем нарушают всасывание фосфата и, если сопровождаются поносом или стеатореей, могут стать причиной снижения уровня фосфата в крови. Многие антациды (миланта, маалокс, амфоджель и т.п.) содержат гидроксид алюминия, который связывает фосфат и препятствует его всасыванию. В условиях почечной недостаточности, когда нарушена продукция 1,25 (OH)2D, снижение уровня фосфата в сыворотке в сочетании с алюминиевой интоксикацией может вызывать тяжелую остеомаляцию. В норме в почках (преимущественно в проксимальных канальцах) реабсорбируется 85-90% фосфата, фильтруемого в клубочках. Этот процесс регулируется ПТГ, который снижает КРФ. Метаболиты витамина D, напротив, усиливают КРФ, действуя в основном через фактор роста фибробластов 23, который блокирует включение натрий-фосфатных котранспортеров в клетки проксимальных канальцев. Остеомаляция характерна для многих заболеваний, влияющих на обмен фосфата в почках, особенно тех, при которых нарушается метаболизм витамина D и продукция или клиренс ФРФ23.
Лечение дефицита фосфата обычно направлено на устранение его причины. Внутрь можно назначать такие препараты, как Флит Фосфо-сода (6,12 мл) и нейтрофос (300 мл). Их обычно применяют дробно в дозах, обеспечивающих поступление в организм 1-3 г элементарного фосфора в сутки, хотя из-за поноса дозы часто приходится снижать. Необходимо тщательно следить за концентрациями кальция и фосфора в сыворотке, чтобы не допустить развития гипокальциемии, метастатического каль-циноза или вторичного гиперпаратиреоза.

Х-сцепленная и аутосомно-доминантная гипофосфатемия
Х-сцепленная гипофосфатемия (Х-ГФ), ранее называвшаяся витамин D-резистентным рахитом, характеризуется почечной потерей фосфата, сниженным его уровнем в сыворотке и неадекватной по отношению к гипофосфатемии продукцией 1,25(OH)₂D. Клинические проявления могут быть разными, но у детей (особенно у мальчиков) часто имеет место тяжелый рахит. Сходный, но генетически иной синдром, аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит (АДГР), встречается реже, с равной частотой у мужчин и женщин, и может проявляться в более позднем возрасте (от 20 до 40 лет). Опыты на животных показывают, что причина почечных потерь фосфата при Х-ГФ заключается в нарушении гуморальной регуляции транспорта фосфата, а не в структурных дефектах самого транспортера фосфата, и скорее всего связана с изменением уровня ФРФ23 в крови (хотя не исключена роль и других факторов). Повышенный уровень ФРФ23, по-видимому, определяет как снижение реабсорбции фосфата в проксимальных почечных канальцах, так и меньшую продукцию 1,25 (OH)₂D в ответ на развивающуюся гипофосфатемию. Ген, ответственный за Х-ГФ, получил название РНЕХ. Он локализован на Х-хромосоме и обладает структурной гомологией с рядом генов эндопептидаз. Предполагается, что белок РНЕХ прямо или косвенно расщепляет и тем самым инактивирует ФРФ23, «снимая тормоз» с реабсорбции фосфата и продукции 1,25(OH)₂D.
С другой стороны, АДГР обусловлен мутацией гена ФРФ23, придающей этому фактору устойчивость к расщеплению. Надавние исследования указывают на то, что нарушения при Х-ГФ и АДГР не ограничиваются проксимальными почечными канальцами, но влияют и на функцию остеобластов, которые также экспрессируют РНЕХ.
Лечение Х-ГФ требует применения фосфата (1-4 г/день, дробно) в сочетании с кальцитриолом (1-3 мкг/день). Витамин D менее эффективен, чем кальцитриол, и использовать его при этом заболевании не следует. Адекватная терапия устраняет проявления рахита и увеличивает скорость роста детей. Однако при таком лечении часто развивается гиперпаратиреоз, который может становиться автономным и требовать паратиреоэктомии. Лечение фосфатом и кальцитриолом может вызывать также метастатический кальциноз, и в том числе — нефрокальциноз. Поэтому больные нуждаются в тщательном наблюдении.

Паранеопластическая остеомаляция
Связь остеомаляции и гипофосфатемии с опухолями, особенно мезенхимального происхождения, известна уже более полувека. Однако причина этого синдрома до сих пор не выяснена. Удаление опухоли (которую из-за малых размеров часто трудно обнаружить) устраняет гипофосфатемию. Этот синдром наблюдается не только при мезенхимальных опухолях (фибромах и остеобластомах), но и при раке молочных желез, предстательной железы и легких, миеломной болезни и хроническом лимфолейкозе. Больные обычно жалуются на боли в костях и мышечную слабость; в большинстве случаев выявляется остеомаляция. Симптомы могут существовать в течение многих лет до установления диагноза. Характерные лабораторные признаки включают повышенную экскрецию фосфата с мочой, гипофосфатемию при нормальной концентрации кальция в сыворотке и нормальном уровне 25(OH)D, но неадекватно низком уровне 1,25(OH)₂D. Таким образом, это состояние напоминает Х-ГФ и АДГР. В экстрактах опухолей обнаружены соединения, угнетающие транспорт фосфата в почках и продукцию 1,25(OH)₂D (так называемый «фосфатонин»). Многие из таких опухолей продуцируют большие количества ФРФ23, что может объяснять метаболические сдвиги при паранеопластической остеомаляции.
Наиболее эффективное лечение — удаление опухоли, но это не всегда возможно. С ограниченным успехом применяются фосфат и кальцитриол. Как и при Х-ГФ, дозы этих препаратов следует подбирать в зависимости от их переносимости.

Синдром де Тони-Дебре-Фанкони и наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией
Синдром де Тони-Дебре-Фанкони включает гетерогенную группу заболеваний, поражающих проксимальные почечные канальцы и проявляющиеся фосфатурией, гипофосфатемией, аминоаци-дурией, глюкозурией, бикарбонатурией и прокси-мальноканальцевым ацидозом. Не все эти проявления необходимы для постановки диагноза. В основе данного синдрома лежит повреждение проксимальных почечных канальцев вследствие генетических или приобретенных причин. При более распространенном синдроме I типа продукция 1,25(OH)₂D не соответствует степени гипофосфатемии. При синдроме II типа продукция 1,25(OH)₂D возрастает соответственно гипофосфатемии, что приводит к гиперкальциурии.
Проявления синдрома II типа совпадают с таковыми при наследственном гипофосфатемическом рахите с гиперкальциурией. Это редкое заболевание с неустановленным способом наследования, которое проявляется в детстве болями в костях и деформациями скелета. Для него характерны потери фосфата с мочой, гипофосфатемия, гиперкальциурия и нормальная концентрация кальция в сыворотке, а также повышенный уровень 1,25(OH)₂D. Остеомаляция, развивающася при всех этих синдромах, обусловлена, вероятно, гипофосфатемией в сочетании с ацидозом и сниженным уровнем 1,25(OH)₂D (при синдроме I типа).
Установить (а тем более устранить) исходный дефект удается далеко не всегда. Поэтому во всех случаях применяют фосфорные добавки, а при синдроме I типа — корригируют ацидоз и дополнительно вводят 1,25(OH)₂D.

Дата добавления: 2015-10-11 | Просмотры: 304 | Нарушение авторских прав