АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Патогенез заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека.

Имеется два типа вируса иммунодефицита человека – ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Их происхождение связано с двумя разными вирусами иммунодефицита обезьян (ВИО

Прогрессирование ВИЧ-инфекции

Вскоре после того, как человек заражается ВИЧ, происходит значительное увеличение содержания вируса в крови. У некоторых людей в это время наблюдается заболевание, напоминающее ангину или грипп. Иммунная система хозяина в этот период до некоторой степени контролирует репликацию вируса, и чаще всего данный период протекает бессимптомно. В отсутствии применения лекарств, этот период в типичном случае длится 8–10 лет, однако он может быть и значительно короче, и значительно длиннее, в зависимости от особенностей хозяина и вируса.

В течение всего бессимптомного периода протекает экстенсивная репликация вируса, и по оценкам более 1000 новых вирионов ВИЧ-1 продуцируется каждый день. Инфекция выживает, несмотря на иммунную реакцию против вируса. Причин этому несколько. Одна из них состоит в том, что вирус убивает клетки (CD4 Т-лимфоциты и макрофаги), которые участвуют в иммунном отклике. Есть также данные, что неинфицированные вирусом CD4 Т-лимфоциты погибают из-за индукции апоптоза. CD4 Т-лимфоциты играют центральные роли как хелперы различных типов клеток иммунной системы, включая В-лимфоциты, предшественники цитотоксических Т-клеток, клеток природных киллеров и макрофагов. Таким образом, иммунная реакция в значительной степени оказывается нарушенной.

Вторая причина состоит в том, что в ходе инфекционного процесса вирус эволюционирует, образуя новые антигенные варианты, которые могут не распознаваться антителами и имеющимися Т-клетками. Более того, в латентно зараженных клетках вирус защищен от иммунной системы.

У примерно 50% зараженных людей в течение бессимптомного периода начинают появляться штаммы ВИЧ X4 и R5X4; таким образом у вируса смещается предпочтение корецепторов.

Некоторое время тело человека может выдерживать натиск вируса на иммунную систему, быстро заменяя разрушенные вирусом клетки новыми, но концентрация CD4 Т-лимфоцитов в крови устойчиво снижается и достигает точки, когда в крови резко увеличивается содержание вирусных частиц и развивается СПИД. Для СПИДа характерно усиленное заражение человека патогенными микроорганизмами, также быстро могут развиться заболевания мозга и опухоли.

Если между собой сравнить ВИЧ-1 и ВИЧ-2, то для при заражении ВИЧ-2 асимптотический период длиться дольше, прогрессирование болезни происходит медленнее.

Предотвращение заражения ВИЧ

Для предотвращения передачи ВИЧ важны как мероприятия, осуществляемые самим человеком, так и ряд инструментов и процедур, которые выполняются обществом. Важным является например то, что потенциальные доноры крови или органов проверяются на ВИЧ; в их крови проверяется наличие ВИЧ-специфических антител. При приготовлении продуктов крови для гемофиликов их обрабатывают гидрофобными растворителями и детергентами для разрушения ВИЧ и других вирусов с оболочкой.

Имеется опасность передачи ВИЧ, как и некоторых других вирусов, через шприцы и иглы, если их использовать более чем для одного человека. При использовании самоуничтожающихся шприцов подобное будет исключено. Самоуничтожающиеся шприцы представляют собой простое остроумное изобретение, и их поршни ломаются при попытке использовать шприц второй раз.

Риск передачи ВИЧ от матери ребенку находится в пределах от 25 до 40%; более высокий риск связан со вскармливание грудью. В развитых странах риск передачи вируса ребенку и ВИЧ-инфицированных матерей в значительной степени снижают использованием противовирусных препаратов перед и после родов.

Основной целью исследований ВИЧ является разработка эффективной вакцины. Однако после исключительных затрат, вакцины, пригодной для массовой иммунизации людей, пока еще не видно даже на горизонте. Основная причина этому – исключительно высокая вариабельность вируса, постоянно развивающего новые антигенные варианты в результате высокого уровня мутаций.

64. Какие группы вирусов вызывают развитие злокачественных опухолей у людей? Раковые опухоли человека и животных являются злокачественными новообразованиями, которые являются результатом непрерывной пролиферации клона клеток, имеющего происхождение от нормальных клеток тела. Клетки претерпевают изменения, известные как трансформация, в результате событий, которые включают мутацию, активацию онкогенов (опухолевых генов) и инактивацию супрессоров опухоли. Некоторые типы опухолей и типы клеток, из которых эти опухоли образуются, показаны на слайде.

Для большинства опухолей полная последовательность событий, которые превращают нормальную клетку в клетку опухоли, остается не до конца известной; как считают, необходимы от четырех до шести шагов. Некоторые из этих шагов в трансформации клетки могут быть запущены факторами среды, включая некоторые химические вещества, некоторые формы облучения и некоторые вирусы.

Вирусы, способные вызывать опухоли, называют онкогенными вирусами. Доказательством того, что вирус онкогенный, служит в частности постоянное присутствие в клетках опухоли ДНК вируса, которая может быть частью вирусного генома или представлять весь геном. В некоторых типах опухолей ДНК вируса интегрировано в хромосому клетки, в других случаях присутствуют множественные ковалентно замкнутые копии кольцевой ДНК. Во многих случаях в клетках опухоли экспрессируется один или несколько генов вируса, и можно выявить вирусные белки. Для некоторых типов опухолей показано участие вируса в большинстве случаев возникновения опухоли, но не во всех. Есть опухоли, у которых ДНК и/или белки вируса обнаруживаются в меньшинстве случаев опухоли. В подобных случаях возможно, что вирус является только одним из ряда канцерогенных факторов, которые вызывают образование данного типа опухолей.

65. Благодаря каким механизмам вирусы индуктируют злокачественные опухоли? 9.8. Как вирусы вызывают образование опухолей?

Большинство индуцированных вирусами опухолей развиваются после длительного периода персистентной инфекции онкогенного вируса; например для лейкемии зрелых Т-клеток этот период составляет около 60 лет. Вирусная инфекция сохраняется в хозяине, несмотря на иммунные отклики, такие как образование специфических для вирусов антител. В некоторых случаях персистентная инфекция является латентной в течение длительного времени, когда незначительное число генов вирусов экспрессируется, например для вируса Эпштейна-Барр. В других случаях, например для вирусов гепатита В и гепатита С, инфекция является продуктивной.

Хотя очень многие люди имеют персистентную инфекцию вирусов, которые являются потенциально онкогенными, только у относительно небольшой доли развиваются связанные с вирусами опухоли. Около 90% людей заражены вирусом Эпштейна-Барр, но только у небольшого числа развиваются связанные с эти вирусом опухоли. У женщин, имеющих персистентную инфекцию вируса папилломы человека, относящегося к типу с высоким риском развития опухоли, рак шейки матки развивается примерно у трех процентов. Примерно такие жк цифры имеются для людей, персистентно зараженных вирусом гепатита В или вирусом гепатита С, или Т-лимфотропным вирусом человека 1.

Поскольку злокачественные опухоли развиваются только у небольшой доли людей, зараженных вирусами, очевидно, что сама по себе вирусная инфекция не вызывает рак. В этом участвуют и другие причины, в частности воздействие определенных факторов окружающей среды, генетические особенности и иммунодефицит.

Иммунодефицит резко усиливает риск развития многих связанных с вирусами опухолей, и природа иммунодефицита влияет на тип опухолей, которые могут развиваться. У больных СПИДом более сильно возрастает риск развития саркомы Капоши, чем у больных после трансплантации органов, которым дают иммунодепрессанты. При этом иммунодефицит не увеличивает рис всех видов рака, связанных с вирусами. Например, больные СПИДом не имеют увеличенного риска развития рака печени.

Таким образом, риск развития злокачественной опухоли у хозяина, зараженного онкогенными вирусами, зависит от сложного взаимодействия между состоянием хозяина, факторами окружающей среды, которые воздействуют на хозяина, и изменениями в клетках, которые вызываются заражением вирусом.

66. Каким образом можно предотвратить развитие индуктируемых вирусами злокачественных опухолей? Логичные подходы к предотвращению индуцируемого вирусами рака включают попытки предотвратить передачу вирусов от инфицированных людей неинфицированным, поэтому знание путей передачи вирусов является важным. Такое знание позволяет разработать стратегии, направленные на снижение риска передачи вируса. Например, большинство онкогенных вирусов человека передается через кровь или половым путем, поэтому применение методов, разработанных для предотвращения распространения ВИЧ, также снижает риск заражения онкогенными вирусами.

Другим подходом к снижению частоты передачи вирусов является вакцинация. Передача вируса гепатита В в большинстве случаев происходит от матери к ребенку во время родов, поэтому в некоторых странах с высокой частотой встречаемости вируса гепатита В начаты программы по вакцинации детей вакциной против этого вируса в течение первых двух дней после рождения. Реализация такой программы на Тайване уже снизила частоту рака печени у детей, и с течением времени ожидается снижения распространенности этого заболевания и у взрослых. Имеются и другие программы вакцинации как людей, так и домашних животных.

Альтернативным подходом в предотвращении развития индуцированных вирусом опухолей являются попытки удаления из тела персистентной инфекции онкогенных вирусов. Однако, за редким исключением частичного контроля вируса, эти попытки пока не привели к успеху.

67. Что такое вирусные вакцины и на чем основанный механизм их действия? Термин вакцинация происходит от латинского слова vacca, означающего корову. Вакцина содержит материал, предназначенный для индукции приобретенного иммунитета. Целью применения большинства вирусных вакцин является индукция длительной иммунности против вируса посредством установления иммунологической памяти. Благодаря этому реакции иммунитета запускаются при попадании вируса в тело. Для установления достаточно мощной иммунологической памяти необходимо, чтобы вакцина индуцировала энергичные реакции иммунитета; другими словами, для вакцин необходим вирусный материал с высокими иммуногенными свойствами.

По отношению к ряду вирусов имеются эффективные вакцины, защищающие от многих вирусов, таких как вирусы оспы, полиомиелита, краснухи, кори и ящура у животных.

Однако в отношении многих других вирусов, таких как ВИЧ, гепатита С, Эбола или простого герпеса, попытки разработать вакцины пока не привели к успеху, по разным причинам, чаще всего из-за высокой изменчивости антигенных вариантов вирусов.

70. Почему противовирусные препараты со временем теряют эффективность? Вскоре после введения антивирусных препаратов в клиническую практику, начали появляться устойчивые к препаратам штаммы вирусов. Подобно устойчивым к антибиотикам штаммам бактерий, устойчивым к пестицидам вредным организмам, это явилось результатом давления отбора. Таким образом, устойчивые генотипы вирусов начали быстро возникать, особенно РНК-содержащих вирусов, и такие генотипы получали селективное преимущество и становились доминантными в организме хозяина, в котором присутствовало лекарство.

У устойчивых изолятов вирусов имеются одна или более мутаций в генах, которые кодируют белки, являющиеся мишенями для антивирусных лекарств. В гене обратной транскриптазы ВИЧ-1 мутации, обеспечивающие устойчивость к аналогам нуклеозидов и к ингибиторам не нуклеозидной природы, происходят в разных кодонах. Некоторые мутации обеспечивают множественную устойчивость, то есть устойчивость к разным типам лекарств. Большинство мутаций, наблюдаемых у ВИЧ-1, являются заменами аминокислот; однако некоторые мутации являются делециями или инсерциями.

Возникновение устойчивых штаммов вируса представляет клиническую проблему. В таком случае необходимо применять альтернативное лекарство. В настоящее время стандарт лечения инфекции ВИЧ предусматривает использование нескольких препаратов в комбинации. Например, могут использоваться два ингибитора обратной транскриптазы и ингибитор протеазы. Вероятность появления организме больного штамма вируса, одновременно устойчивого ко всем лекарствам, очень мала. Такой подход называют высокоактивно антиретровирусной терапией (ВААРТ).

71. Что собой представляют пріони и каким образом вины вызывают болезнь? Нет никаких доказательств, что инфекционные агенты, вызывающие ТГЭ, содержат какую-либо нуклеиновую кислоту; по-видимому эти агенты представляют собой неправильно свернувшиеся формы нормального белка клетки. Эта «только белковая» гипотеза была предложена Стенли Прузинером (Stanley Prusiner), который и предложил термин «прион».

Версии нормального белка клетки были найдены у млекопитающих, птиц и рептилий; у человека этот белок кодируется геном Prnp. Роль нормальной формы белка в клетки до сих пор не ясна. Он циклически перемещается между эндосомами и поверхностью клетки, где он «заякоривается» в плазматической мембране за счет гидрофобного якоря на С-конце. Он найден во многих типах клеток, но особенно обилен в клетках центральной нервной системы.

В нормальной форме белок имеет 42% α-спиралей и 3% β-структур, тогда как в виде неправильно свернувшейся формы белок доля участков с α-спиралями уменьшается до 30%, а доля участков с β-складчатым слоем возрастает до 43%. Такое изменение конформации сопровождается изменением свойств белка. Если нормальный белок полностью разрушается протеиназой K, то неправильно свернувшийся белок высоко устойчив к действию фермента. Ошибочное сворачивание также делает белок нерастворимым в не ионных детергентах. В содержащих прионы тканях молекулы неправильно свернувшихся белков агрегируют в виде фибрилл, палочек или других форм, в зависимости от вида хозяина и штамма приона.

В отношении нормальной и неправильно свернувшейся форм белков используются различные обозначения. Нормальный белок обычно обозначают как PrP^c (PrP = prion protein; c = cell), тогда как неправильно свернувшуюся форму обозначают как PrP^Sc (Sc = scrapie) или как PrP^res (res = resistant to proteinase).

Механизм, посредством которого прион «реплицируется», является непонятным. Как сказано в одной из книг по вирусологии, предполагается, что здесь задействована форма своего рода «евангельской проповеди», когда прионы «обращают» нормальные белки и вызывают их неправильное свертывание. Говоря другими словами, неправильно свернутый белок каким-то образом вызывает изменения в конформации нормального белка.

Предполагается далее, что инициация процесса репликации приона требует своего рода «зерна» или «семени», состоящего з агрегата нескольких молекул неправильно свернутого белка (слайд). Такое «зерно» может быть сформировано после заражения прионами, или после очень редко наблюдаемого конформационного изменения нормальной молекулы, или как результат экспрессии мутантного гена приона.

Молекулы неправильно свернувшегося белка накапливаются в эндосомах и лизосомах, что особенно выражено в нервных клетках. При некоторых прионных заболеваниях такой белок обнаруживается также в ряде других органов и тканей, включая селезенку и лимфатические узлы.

Инфекционность прионов сохраняется при нагревании, она в некоторой степени сохраняется даже после автоклавирования в течение длительного времени. Кроме этого, прионы устойчивы также по отношению ко многим другим типам обработок.

69. Какие механизмы действия имеют противовирусные препараты? Аналоги нуклеозидов

Ряд антивирусных лекарств является синтетическими соединениями, структурно подобными нуклеозидам, и они действуют, вмешиваясь в синтез нуклеиновой кислоты вируса. После поглощения клеткой, аналоги нуклеозидов, подобно нуклеозидам, фосфорилируются и становятся аналогами нуклеотидов. Таким образом, активной формой препарата являются трифосфатпроизводные аналогов нуклеозидов; они действуют как конкурентные ингибиторы вирусной полимеразы, например обратной транскриптазы. При синтезе нуклеиновой кислоты, если один из этих аналогов нуклеотидов встраивается в растущую цепь, синтез нуклеиновой кислоты прекращается. Структура аналогов нуклеотидов предотвращает присоединение следующего нуклеотида.

68. Какие типы вирусных вакцин существуют? Какие преимущества и недостатки имеет каждый тип? 10.1.1. Живые ослабленные вирусные вакцины

Живые ослабленные (аттенуированные) вакцины содержат мутантны штамм вируса, который имеет происхождение от вирулентного штамма дикого типа. Вакцины такого вида имеют ряд преимуществ перед вакцинами других видов. Одним из преимуществ является то, что в теле накапливается увеличенное количество вирусных антигенов по мере репликации вируса. Другим преимуществом является то, что в иммунной реакции участвуют В-лимфоциты, CD4 T-лимфоциты и CD8 (цитотоксические) Т-лимфоциты.

Живая вакцина должна обладать двумя свойствами. Во-первых, ее антигены должны быть идентичными антигенам штамма дикого типа или высоко подобными им, чтобы иммунный отклик против вируса вакцины обеспечивал защиту и против вируса дикого типа. Во-вторых, вирус, присутствующий в вакцине, должен иметь очень низкую вирулентность или не быть вирулентным вообще.

Большинство ослабленных вирусных вакцин получают в результате процедур типа повторных пассажей вируса дикого типа в клетках, не родственных нормальному хозяину. Вакцина штаммов трех серотипов вируса полиомиелита, который был ослаблен в результате утраты способности поражать нервные клетки, была получена путем пассажей штаммов дикого типа в обезьянах и культуре клеток почки обезьяны. Эту пионерскую работу выполнил Альберт Сэйбин (слайд). Мутации, которые ответственны за ослабление трех серотипов вируса полиомиелита, хорошо известны: в геномной РНК вируса в участке, называемом домен 5, произошли замены одного нуклеотида на другой.

Другие ослабленные вакцины получают при использовании подобного подхода, включая вакцины вирусов свинки, кори, краснухи, желтой лихорадки, чумки собак.

В число других подходов при получении вакцин, содержащих ослабленные вирусы, входят:

• «Адаптированные к холоду» штаммы вирусов. Такие вакцины получают инкубацией зараженных вирусом клеточных культур при температурах, ниже оптимальных для репликации вируса. «Адаптированные к холоду» штаммы вирусов со сниженной вирулентность используют для приготовления вакцин вируса гриппа и респираторного синцитиального вируса (вызывает инфекции дыхательных путей).

• Использование реассортантов. Для вакцины получают реассортанты ротавирусов, у которых некоторые гены принадлежат вирусу человека, а некоторые вирусу животных.

• Использование обратной генетики. Использование обратной генетики позволяет конструировать геномы вирусов для приготовления вакцины, имеющих сниженную вирулентность, например благодаря целенаправленному мутагенезу.

При всех преимуществах использования живых ослабленных вирусов, остается опасность обратной мутации в ходе репликации вирусов, которая вернет вирусу высокую вирулентность. Также есть опасность формирования рекомбинантных штаммов между вирусом вакцины и вирусом дикого типа. Из-за такой опасности, во многих странах перешли от использования ослабленной вирусной вакцины против полиомиелита к использованию инактивированной вакцины.

10.1.2. Инактивированные вирусные вакцины

Инактивированные, или убитые вирусные вакцины приготавливают при массовом производстве вирулентных штаммов вируса, при этом полученные вирусы лишают инфекционности, обычно обработкой химическими препаратами типа формальдегида. Сложность метода состоит в подборе комбинации химических препаратов и времени реакции, которые полностью инактивируют вирус, но оставляют его антигены достаточно неизмененными, так что они остаются способными вызвать защитный иммунный отклик.

Такой метод был использован Йонасом Салком для обработки вируса полиомиелита, что привело к разработке вакцины, носящей имя Салка. Обработка вируса полиомиелита включает суспендирование вируса в растворе формалина при 37° С в течение 10 суток. Другими примерами убитых вакцин являются инактивированные вирионы вируса гриппа, гепатита А и ящура.

Поскольку для производства инактивированных вакцин используются вирулентные штаммы вируса, крайне важно иметь гарантию 100%-ной инактивации вируса. Необходимость такой гарантии стала наиболее очевидной после случая в США в 1955 году, когда четыре миллиона доз недостаточно инактивированной вакцины Салка были использованы для вакцинации детей. Среди вакцинированных оказалось 204 случая паралитической формы полиомиелита и 11 смертей.

10.1.3. Вакцины из субъединиц вирионов

Вакцины из субъединиц вирионов содержат очищенные компоненты вирионов. В случае вирусов гриппа, вакцины содержат поверхностные гликопротеины гемаглютинин (H) и нейраминидазу (N). Метод производства такой вакцины показан на слайде.

Инфекционность партии вирусов гриппа инактивируется формальдегидом или β-пропиолактоном, затем оболочка вирионов удаляется обработкой детергентом, таким как Тритон Х-100. Это высвобождает гликопротеины, которые очищаются центрифугированием в градиенте плотности сахарозы и затем объединяются для получения вакцины.

Следует иметь в виду, что вакцина из субъединиц обычно вызывает более слабую иммунную реакцию, поэтому для установления адекватного иммунитета часто требуется несколько доз.

10.1.4. Использование вирусоподобных частиц

Вирусоподобные частицы представляют собой структуры, собранные из вирусных белков. Эти частицы напоминают вирион, однако в них нет никакой нуклеиновой кислоты, и они являются более безопасными, чем вакцины с ослабленными или инактивированными вирусами.

Подобным образом изготавливается вакцина против вируса гепатита В. Для ее производства используют дрожжи, в геном которых вставлен ген вирусного белка. После нарастания культуры трансгенных дрожжей, их затем разрушают для высвобождения вирусного белка. После очистки, молекулы подвергают химической обработке, что вызывает их агрегацию в сферические структуры, подобные неинфекционным частицам, образуемым при заражении вирусом гепатита В людей.

Аналогично получают вакцину против вируса папилломы человека. Основной белок капсида вируса может самособираться в вирусоподобные структуры, которые содержат эпитоп, необходимый для выработки противовирусных антител. Белок вируса папилломы получают с использованием либо клеток насекомых, либо дрожжей.

10.1.5. Вакцины, содержащие синтетические пептиды

Каждый белковый антиген имеет один или больше эпитопов. Эти короткие аминокислотные последовательности можно синтезировать искусственно, и предполагается, что полученные пептиды могут быть использованы в качестве вакцин. По сравнению с традиционными вакцинами, в них легче обеспечить отсутствие загрязнений, типа вирусов и белков.

Был выполнен ряд работ в попытке разработать пептидные вакцины против вируса ящура. У этого вируса важным является эпитоп в пределах белка VP1. Синтетические пептиды, имеющие последовательность этого эпитопа, обеспечивали приемлемый уровень защитных антител у лабораторных животных, но при испытаниях у животных на фермах результаты пока оказались разочаровывающими.

10.1.6. Вакцины, содержащие ДНК

Наиболее революционным подходом к вакцинации является введение вакцинируемому объекту ДНК, кодирующей антиген, с целью вызвать у вакцинированного объекта синтез антигена. Одним из преимуществ такого подхода является то, что он обеспечивает стабильное выделение нового антигена для стимуляции иммунной системы, как и живая вирусная вакцина. Поскольку антиген, то есть в данном случае белок вируса, продуцируется внутри клеток вакцинированного объекта, является вероятным стимулировать достаточный обусловленный Т-лимфоцитами ответ.

Процедура получения ДНК-вакцины показана на слайде. Кодирующая антиген последовательность, полученная непосредственно из ДНК-вирусов или с помощью обратной транскрипции из РНК-вирусов, вставляется в плазмиду между сильным промотором и сигналом поли(А). Плазмида реплицируется в клетках бактерий и далее очищается для использования в качестве вакцины. Введение вакцины может быть проведено либо инъекцией в мышцу, либо с использованием метода генной пушки, при котором микроскопические частицы золота, покрытые ДНК, доставляются непосредственно в клетки кожи.

Экспериментальные ДНК-вакцины были разработаны для ряда вирусов, включая ВИЧ-1, коронавирус атипичной пневмонии, вирус Западного Нила и вирус ящура. Испытания проводили на мышах, свиньях, лошадях и людях. Однако до того, как такие вакцины попадут в клиническую практику, необходимо решить ряд проблем, связанных с безопасностью. В частности, необходима гарантия, что введение ДНК не инициирует анти-ДНК аутоиммунное заболевание, а также что вводимая ДНК при встраивании в геном хозяина не вызовет мутаций, приводящих к злокачественной трансформации.

72. Какие болезни человека и животных вызывают приони? В одних случаях прионное заболевание возникает спонтанно, в других случаях наследуется, и в некоторых случаях приобретается в результате попадания инфекционного агента в тело. В случае попадания прионов в тело, чаще всего они попадает в желудочно-кишечный тракт, далее через тонкий кишечник попадают в организм и транспортируется в лимфоретикулярную систему (то есть селезенку, лимфатические узлы), где молекулы амплифицируются. Из этих участков они могут быть перенесены в центральную нервную систему.

Репликация прионов протекает медленно, однако поскольку неправильно свернувшиеся белки не разрушаются, их концентрация постепенно возрастает. Молекулы формируют нерастворимые агрегаты, накопление которых приводит к нарушению функций и гибели нервных клеток. В результате этих событий образуются полости и отверстия в ткани мозга. Неизбежным исходом этих событий является смерть хозяина прионов.

11.2.1. Заболевания животных

Скрепи (называемая также почесуха, "овечья трясучка", "дрожание баранов") известна в Европе в течение сотен лет. Многие больные животные начинали чесаться о твердые объекты, например об столбы изгородей, откуда и произошло название болезни. Больные животные скрипели зубами, спотыкались и падали, и в конце концов умирали. В 1930-х годах было показано, что скрепи может быть передана от овцы к овце посредством введения ткани мозга.

В США в 1947 году была впервые описана трансмиссивная губчатая энцефалопатия у разводимых на ферме норок, затем в конце 1980-х хроническая изнуряющая болезнь была описана у чернохвостых оленей и лосей, содержащихся в неволе. Далее это заболевание было обнаружено у диких чернохвостых оленей, белохвостых оленей и лосей; оно является единственной формой ТГЭ у живущих в дикой природе животных.

Губчатая энцефалопатия коров, или коровье бешенство, впервые было описано в Великобритании в 1986 году, и вскоре произошла вспышка этого заболевания. Болезнь распространялась путем использования для корма крупного рогатого скота мясокостной мука в качестве источника белка. Части тел больных животных использовали для производства мясокостной муки, и это привело к широкому распространению болезни. Внешне здоровые коровы могли фактически содержать большие количества неправильно свернувшихся молекул белка в головном и спинном мозге. Остается неизвестным, имел ли исходный инфекционный материал отношение к овцам, больным скрепи, или он принадлежал коровам, у которых заболевание возникло спонтанно.

Коровье бешенство было экспортировано из Великобритании в живых коровах, а также вероятно в экспортируемой мясокостной муке. В дальнейшем о губчатой энцефалопатии коров сообщали во многих странах мира. В ранний период вспышки коровьего бешенства о губчатой энцефалопатии сообщали у многих домашних и содержащихся в неволе животных, включая домашних кошек, пум и тигров, а также бизонов и антилоп. Вероятно, что эти случаи были результатом кормления животных мясом и мясокостной мукой коров, больных коровьим бешенством.

11.2.2. Заболевания у людей

У людей имеется ряд вызываемых прионами заболеваний, подразделяемых на три категории: спонтанные, наследственные и приобретенные (слайд).

Спорадическая болезнь Крейтцфельдта — Якоба является наиболее распространенной и встречается с частотой около 1,7 случаев на миллион человек в год. Наследственные прионные болезни имеют высокую частоту возникновения в семьях, у которых геномы кодируют определенные аминокислоты в некоторых кодонах гена Prnp.

Куру и вариант БКЯ приобретаются при использовании продуктов с прионами в пищу. Ку́ру — болезнь, встречающаяся почти исключительно в высокогорных районах Новой Гвинеи у аборигенов племени форе, впервые обнаружена в начале XX века. В 1950-х годах Даниэл Карлтон Гайдушек раскрыл инфекционную природу куру. Живя долгое время среди аборигенов племени и изучая эту болезнь, он связал появление заболевания с традицией каннибализма — поедания мозга умерших. Он считал, что куру вызывается «латентным вирусом». Однако позже выяснилось, что инфекционный агент куру — прион, то есть нормальный белок организма, принявший патогенные свойства из-за изменения конформации.

Вариант БКЯ является относительно новой болезнью. Первый случай этого заболевания произошел в Великобритании в 1995 году, когда умер молодой человек. После этого произошел ряд случаев заболевания, в том числе и за пределами Великобритании. Не было никаких доказательств, что эти случаи обусловлены наследственной формой прионного заболевания, также они отличались от спорадической формы. В дальнейшем было установлено, что прионы, вызывающие коровье бешенство, по молекулярным характеристикам прионам, вызывающим вариант БКЯ. Было высказано предположение, что это заболевание наблюдалось у людей, использовавших в пищу мясо больных коров, и прион, вызывающий губчатую энцефалопатию коров, является возбудителем варианта БКЯ. Несколько случаев этого заболевания, как полагают, были связаны не с употреблением мяса, а с переливанием крови больных людей здоровым.

73. Какие есть теории происхождения вирусов? Происхождение и эволюция многих клеточных организмов предполагаются на основании изучения ископаемых остатков. Однако в отношение вирусов, ископаемых остатков фактически не имеется. По этой причине, вопрос происхождения вирусов является в значительной степени умозрительным. То же относится и к эволюции вирусов, хотя в последние годы использование современных методов исследований позволяет строить филогенетические деревья и предполагать рациональны объяснения механизмам эволюции вирусов.

Вирусы по определению являются молекулярными паразитами клетки, поэтому до возникновения клеток вирусы не могли появиться. Считается, что первые ископаемые остатки, по которым установлено наличие живых клеток, имеют возраст около 3,9 млрд. лет. Разумно предположить, что первые клетки появились за несколько сотен миллионов лет до этого. Многие биологи считают, что до появления этих примитивных прокариотов, была фаза эволюции, которая включала в себя эволюцию органических молекул. Этими молекулами, возможно, были белки и РНК, и некоторые из РНК приобрели способность к саморепликации.

Археи и бактерии, обитающие на земном шаре сегодня, являются прокариотными потомками первичных клеток. Является возможным, что вирусы появились уже на ранней стадии эволюции этих примитивных прокариот, но в какой степени вирусы современных прокариот напоминают эти ранние вирусы древних прокариот, остается неизвестным.

Эукариотические клетки появились намного позже, поэтому временная шкала вирусов, поражающих эукариот, является намного более современной, чем для вирусов прокариот.

В ответ на вопрос, откуда произошли вирусы, пока можно дать только один определенный ответ: в общем, это остается неизвестным. На уровне предположений, высказывается три возможных предка вирусов. В число них входят:

1. Молекулярные предшественники клеточных организмов.

2. Компоненты клеток.

3. Внутриклеточные микроорганизмы.

Относительно происхождения вирусов, соответственно имеются три основные гипотезы, каждая из которых связана с одним из трех потенциальных предков вирусов

74. Какие главные особенности геному вирусов? Какими способами вирусе увеличивают его кодувальну вместимость? Состав и структура генома вирусов варьирует сильнее, чем в целых царствах прокариот, растений, животных или грибов. Генетический материал вирусов может быть представлен РНК или ДНК, одно- и двухцепочечными, линейными, кольцевыми или сегментированными.

Какой бы состав геном не имел, должно соблюдаться одно условие. Поскольку вирусы являются облигатными внутриклеточными инфекционными агентами, которые могут реплицироваться только внутри подходящей клетки хозяина, геном вируса должен содержать информацию, закодированную в форме, которая должна быть распознана и декодирована зараженной вирусом клеткой. Генетический код, используемый вирусами, должен распознаваться организмом хозяина. Подобным образом, сигналы, контролирующие экспрессию генов и репликацию вирусного генома, должны соответствовать хозяину.

Размер вирусного генома варьирует от 3,5 тысяч или меньше нуклеотидов до 1,2 млн пар нуклеотидов у мимивирусов, что превосходит по размерам геном микоплазм. Соответственно, число генов в вирусном геноме варьирует от 3–4 у наиболее простых вирусов до более полутора сотен у сложно устроенных вирусов.

Геном вирусов по сути является гаплоидным. В случае сегментированного генома, каждый сегмент в вирусной частице представлен обычно единственной копией.

Как и в случае ДНК эукариот, геном ДНК-вирусов частот имеет сложную структуру с чередованием кодирующих и некодирующих последовательностей. У вирусов широко представлен механизм сплайсинга РНК, и в частности альтернативного сплайсинга, когда с одного транскрипта пре-мРНК получаются разные матричные РНК.

В состав геномов вирусов входят все необходимые регуляторные участки, включая промоторы и энхансеры, а также участки активации репликации ДНК.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 592 | Нарушение авторских прав