Иммунные факторы в системных механизмах поведения
В ряде проведенных нами экспериментов обнаружено участие иммунных факторов в формировании биологических мотиваций и эмоциональных реакций - ведущих компонентов системной организации поведенческих актов человека и животных [42]. В исследованиях С.К. Судакова [45, 46] показано, что антигастриновые иммуноглобулины при их введении в боковые желудочки головного мозга блокируют у накормленных кроликов классическое проявление пищевой реакции при электрической стимуляции "центра голода" латерального гипоталамуса.
В опытах А.Ф. Мещерякова установлено, что введение в боковые желудочки головного мозга интерлейкина-1-бета изменяло пороговые величины электрического раздражения вентромедиального гипоталамуса, вызывающего у крыс оборонительную реакцию, проявляющуюся в вокализации, активном избегании раздражения и появлении груминга. После введения интерлейкина-1-бета пороговая сила раздражения вентромедиального гипоталамуса снижалась, а через 90 мин - возрастала.
Интерлейкин-1-бета, как известно, является ведущим фактором каскада иммунных реакций в организме [17]. Обнаруженное действие интерлейкина-1-бета в механизмах отрицательных эмоциональных реакций при раздражении вентромедиального гипоталамуса у крыс свидетельствует о его непосредственном участии в церебральных процессах интеграции мотивационного возбуждения, определяющего целенаправленную поведенческую деятельность животных.
Участие интерлейкина-1-бета и интерферона (ИФН) в механизмах оборонительной и пищевой мотивации показано в работах [2, 34, 78]. Одним из нейрохимических механизмов действия интерлейкина-1-бета является модуляция уровня гистамина в гипоталамусе, опосредованная активацией простагландина Е2 [78]. Действие же ИФН-a2 преимущественно опосредуется его дозозависимым связыванием с d- и m-опиатными рецепторами [ 4].
В опытах [62, 65, 78] введение в 3-й желудочек головного мозга кислого и основного факторов роста фибробластов значительно увеличивало у мышей прием пищи и выражено изменяло импульсную активность нейронов сенсомоторной коры.
Показано, что моноклональные антитела к нейроростовому белку А3G7 участвуют в выработке оборонительных условных реакций у крыс [54].
Введение кроликам в боковые желудочки мозга антисыворотки к b-эндорфину, ангиотензину II и пептиду, вызывающему дельта-сон, вызывало двухфазные эффекты. В первые часы при электрическом раздражении мотивациогенных центров "страха" вентромедиального гипотоламуса у кроликов наблюдали подавление оборонительных реакций, а в последующие сутки наступало облегчение этих реакций [14].
Установлено, что иммунные факторы участвуют непосредственно в ядерных механизмах активации генома нейронов, участвующих в поведенческих реакциях [71].
Показано, что введение крысам антисыворотки к негистоновым белкам хроматина нарушает у них ранее выработанную оценку результативной деятельности избегания опасного помещения [54].
С.А. Козырев и соавт. [18,19] показали, что антитела к определенным негистоновым белкам хроматина (Np 3,5) полностью подавляли условно-рефлекторные поведенческие и нейрональные, оборонительные реакции у моллюсков на условный раздражитель. При этом соответствующие антигены после обучения обнаружены у моллюсков в командных нейронах оборонительного поведения. Авторы полагают, что при выработке оборонительной условно-рефлекторной реакции происходит транслокация белка Np 3,5 в ядро клетки, где он приобретает свойства передачи информации к геному клеток и блокируется антителами. У необученных улиток этот белок обнаруживается только в цитоплазме.
В головном мозгу в процессе жизнедеятельности все время образуются информационные молекулы – белки, олигопептиды, цитокины, гликопротеины, и выделяются мозгоспецифические белки, такие, как скотофобин, амелетин и некоторые хромодиопсины [52]. В продукции этих молекул ведущая роль принадлежит глиальной ткани. Особенно агрессивны для нейронов головного мозга белковые молекулы, олигопептиды и отдельные аминокислоты.
Предполагают, что в мозгу существуют антибелковые иммунные механизмы, существенно влияющие на различные физиологические процессы, включая поведение [52, 55]. Взаимодействие белковых и антибелковых веществ мозга наряду с соответствующими энзимами все время контролируют специальные иммунные механизмы. При этом специальные рецепторы связывают и интернизируют белки и иммунные комплексы внутрь клеток, где осуществляется их лизис. Важную роль при этом играют глиальные элементы.
Установлено, что вещества гликопротеиновой природы эпендимины - секреторные белки нервной системы - связывают в нейронах ионы кальция и могут при изменении концентрации последних изменять конформационное состояние их белков - рецепторов. Антитела к эпендиминам в опытах нарушали у рыб ранее выработанные реакции активного избегания [80].
В исследованиях [79] обнаружено, что прочная выработка двигательно-координационных навыков сопровождается у золотых рыбок активацией в мозгу синтеза трех индивидуальных пептидных продуктов (a, b и g). Введение антисывороток к этим факторам после обучения значительно тормозило последующее воспроизведение рыбками указанных навыков.
В.В. Шерстневым [53] из ткани головного мозга быков выделено 6 олигопептидов, специфически связывающихся с иммобилизованными антителами к белкам S-100. Введение антисыворотки к одному из них (AT-I-I), локализующемуся в ядрах астроцитов, блокировало у крыс реакции страха, обычно вызываемые этим олигопептидом.
А.А. Мехтиев и соавт. [25, 26] показали, что введение крысам поликлональных антител к серотонинмодулирующему белку коры головного мозга повышает у них исследовательскую активность.
В.В. Шерстнев и соавт. [54] продемонстрировали, что моноклональные антитела против белка А3G7, определяющего дифференцировку нейронов мозжечка и дорсального гиппокампа, оказывают избирательное влияние на отдельные виды оборонительного поведения и процессы обучения и памяти у крыс. При прямой аппликации на кору мозжечка в дозе 50 нг антитела избирательно нарушали процессы консолидации и хранения следов памяти, определяющие долговременное привыкание у крыс к акустической стартл-реакции. В дозе 5 мкг антитела блокировали у крыс долговременную память поведения замирания, а в дозе 10 мкг нарушали процессы угашения акустической стартл-реакции. В то же время антитела не оказывали влияния на процесс воспроизведения выработанного угашения акустической стартл-реакции.
Установлено также, что антитела к водорастворимым лектинам головного мозга GSL и мембраносвязанным лектинам R1, апплицированные за час до и через 2 часа после обучения, также блокируют у крыс привыкание к выработанной акустической стартл-реакции [52]. Авторы полагают, что нейроростовые факторы участвуют в механизмах консолидации и сохранения следов памяти. Их устранение антителами нарушает эти процессы.
S. Rose [74] показал, что антитела к молекулам адгезии нервной ткани N-CAM и L-1 также оказывают амнестическое влияние на навык избегания у цыплят.
Регуляторные и информационные олигопептиды, которые сами по себе характеризуются сниженной иммуногенной активностью, становятся иммуноагрессивными при их конъюгации с различными белковыми молекулами. Эту сторону действия олигопептидов оказалось возможным изучить в наших экспериментальных исследованиях путем введения животным белковых конъюгатов олигопептидов.
У иммунизированных конъюгатом b-эндорфина с бычьим сывороточным альбумином (БСА) макак отмечено снижение реакций агрессии и страха на биологически значимые раздражители. При этом у животных усиливалось половое поведение и уменьшалось количество потребляемой пищи. Иммунизация макак конъюгатом b-эндорфина с БСА изменяла также иерархическое положение животных в группе [ 24].
При иммунизации крыс конъюгатом ангиотензина II с БСА у крыс на фоне увеличения в крови титра специфических к ангиотензину II антител наблюдалась выраженная полидипсия [48].
Установлено, что при иммунизации конъюгатом олигопептида группы бомбезина литорина с БСА на фоне возрастания в плазме крови уровня антител к литорину у вододепривированных крыс избирательно снижается объем потребления раствора хлорида натрия. При этом не изменяется потребление животными раствора сахарозы [39].
Л.А. Бошарова и соавт. [10] показали, что антитела к серотонину предотвращают развитие у крыс толерантности к морфину и снижают проявление абстинентного синдрома, вызванного налоксоном. В исследованиях показано, что иммунизация к аминооксидазам, алкогольдегидрогеназе, ацетальдегидрогеназе, холецистокинину-4 и ингибиторам МАО выраженно влияет на характер поведения белых крыс.
Установлен протективный эффект иммунизации крыс коньюгатом серотонин-БСА на моделях алкогольного и абстинентного синдромов. Выявлено снижение потребления алкоголя при иммунизации крыс конъюгатами серотонина с крысиным и бычьим сывороточным альбуминами [24].
Б.В. Журавлев и соавт. [15, 16] и В.Ю. Сулин [47] показали, что иммуномодуляторы интерлейкин-1-бета и фрагмент ИФН-a2 PITLY у крыс улучшают процессы запоминания и воспроизведения активно-оборонительного навыка, увеличивают межсигнальную и ориентировочно-исследовательскую активность.
Y. Oomura и соавт. [70] отметили улучшение процессов обучения у старых крыс под влиянием иммуномодулятора - кислого фактора роста фибробластов.
Проведенные опыты позволяют думать о том, что наработка в крови титра антител к олигопептидам приводит к выраженному нарушению оценки животными своих внутренних потребностей и приспособительных результатов их поведенческой деятельности. Возможно, что эффекты, наблюдаемые при введении животным конъюгатов олигопептидов с БСА, зависят не только от связывания образующихся при этом антител и соответствующих лигандов, но также и от компенсаторной наработки указанных олигопептидов, а также различного реагирования на их введение периферических и центральных иммунных механизмов.
При иммунизации кроликов конъюгатом ангиотензина II с БСА нами выявлены возрастание активности ангиотензинпревращающего фермента в крови и снижение его активности в ряде структур головного мозга, особенно в гипоталамусе. При иммунизации кроликов конъюгатами БСА с лей-энкефалином в мозгу обнаружено увеличение активности энкефалинообразующей карбоксипептидазы [23].
Мы исследовали влияние белково-пептидных комплексов (БПК) ангиотензина II (БПК А-II) и b-эндорфина (БПК b-Э) с БСА на врожденные и приобретенные формы питьевого поведения крыс [48].
Обнаружено, что иммунизация БПК А-II с БСА у животных сопровождается изменениями врожденного питьевого поведения в виде длительного увеличения приема воды, снижения двигательной активности, гипоалгезии, тенденции к гипотонии. В крови у этих животных на фоне возрастания титра специфических антител к А-II увеличивалось содержание альдостерона, кортизола, А-I, возрастала активность ангиотензин-превращающего фермента, что косвенно указывало на увеличение содержания А-II и свидетельствовало об изменении процессов его синтеза и деградации.
Иммунизация крыс БПК b-Э с БСА провоцировала длительное увеличение потребления пищи (без увеличения массы тела), фазные изменения болевой чувствительности (гипо- и гипералгезия), уменьшение реакции на "хэндлинг", изменение иерархического статуса у животных в группах. Сопряженные биохимические изменения на фоне увеличения титра антител к b-Э проявлялись в виде увеличения содержания в плазме b-Э, тироксина, снижения содержания АКТГ, кортизола и др., что свидетельствует об изменении процессов синтеза и деградации b-Э.
Активная иммунизация БПК А-II с БСА влияла преимущественно на выработанное питьевое поведение. При этом эффекты иммунизации были более выраженными и долговременными. При анализе характера приобретенного инструментального поведения животных были обнаружены специфические изменения реализации его начальных (инициативных) и завершающих (результативных) этапов. Наблюдалось облегчение реализации и замедление выполнения заключительных результативных стадий питьевых поведенческих актов. Это позволило сделать предположение о том, что эндогенные БПК А-II участвуют в механизмах прогнозирования и эмоциональной оценки конечного результата деятельности в условиях приобретенных форм питьевого поведения, что обеспечивает комплементарность взаимодействия мотивационного и подкрепляющего возбуждений. В условиях проведенной иммунизации инъекции капотена усиливали описанные изменения выработанного питьевого поведения у крыс, а введение специфического антагониста А-II - саралазина изменяло реализацию целостных поведенческих актов и временные показатели этапов их выполнения.
Активная иммунизация животных БПК b-Э с БСА как и иммунизация БПК А-II облегчала у крыс проявления выработанного питьевого поведения, вызывая аналогичные изменения временных показателей этапов его выполнения. Эти изменения не блокировались введением налоксона. Влияние активной иммунизации БПК b-Э на осуществление выработанного питьевого поведения сохранялось в течение более длительного времени.
В отличие от связанного с белком А-II, БПК b-Э участвует в интеграции процессов иного уровня, обеспечивающих актуализацию процесса достижения потребного результата деятельности.
Общепринято, что свободные регуляторные олигопептиды (РП) не обладают иммуногенной активностью, их рецепция детерминирована генетически. В отличие от этого, БПК РП, являются конформационно подвижными белками, способными модифицироваться при обучении и приобретать антигенные свойства. Об этом косвенно свидетельствуют данные о синтезе новых белковых соединений в процессе обучения животных навыкам [56,64,75,82]. Использованные нами БПК b-Э и А-II с БСА представляют собой мультивалентные антигены, содержащие 8-12 молекул олигопептида на 1 молекулу белка-носителя. Их структурные особенности определяются антигенными детерминантами как белков-носителей, так и связанных с ними олигопептидов. При этом в процессе иммунизации БПК образуются антитела соответствующей конформационной структуры. Известно, что в организме с участием иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоцитов, макрофагов, астроглии и др.) и белков главного комплекса гистосовместимости постоянно осуществляется представление экзо- и эндогенных антигенов [2,58,81,82]. Процесс представления антигенов является триггерным при формировании "иммунной памяти". Существуют немногочисленные данные о присутствии этого механизма и непосредственно в нейронах ЦНС и причастности его к механизмам памяти и обучения [60,62,82]. При этом на ранних этапах иммунного ответа В-лимфоциты синтезируют IgM, которые секретируются, встраиваются в их плазматическую мембрану и служат в последующем рецепторами к антигену [2, 63, 81].
Можно предположить, что в течение первичного иммунного ответа в иммунокомпетентных клетках и в нейронах образуются мембранные рецепторы нового типа, характеризующиеся способностью специфически связываться как с эндогенными свободными РП, так и с соответствующими БПК РП. Эти рецепторы, благодаря присущим им особым свойствам, обеспечивают запуск иной, отличной от только РП-индуцированной, интеграции внутриклеточных процессов. Предполагаемые свойства новых рецепторов обуславливают сопряженный характер вовлечения модальностно-специфических и универсальных для обучения молекулярных механизмов в процессы становления и сохранения приобретенных навыков. Наши данные об эффектах сочетанного введения капотена и саралазина с БПК А-II с БСА и А-II, налоксона с БПК b-Э и b-Э указывают на различия в механизмах рецепции и действия связанных с белком РП сравнительно со свободными РП. По-видимому, БПК РП, модифицирующиеся при обучении, становятся "эндогенными антигенами", инициирующими образование новых клеточных рецепторов к ним на основе механизмов иммунной памяти.
Таким образом, в отличие от свободных РП, комплексы этих соединений с белками, как самостоятельный класс информационно-емких соединений, играют особую роль в интеграции мотивационно-обусловленных форм поведения. В целом представляется, что различные БПК А-II и b-Э обеспечивают функциональное сопряжение нейрогуморальных и иммунных механизмов в системной организации регуляции поведения животных в постоянно меняющихся условиях внешней среды.
Можно думать, что сигнальные молекулы БПК А-II и b-Э участвуют как в фиксации в памяти информации о модальности доминирующей потребности, так и в последующих процессах извлечения "следов" опыта ее удовлетворения.
Приведенные данные указывают на то, что иммунные механизмы на основе метаболических потребностей участвуют в формировании доминирующих биологических мотиваций. При этом, по-видимому, нарушается ответственный механизм системной организации поведения - извлечение следов генетической и индивидуально приобретенной памяти из акцепторов результатов действия.
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 622 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
|