АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА

Основным источником прогестерона в организме женщины является желтое тело. Различные дефекты этой железы могут приводить к тому, что количество вырабатываемого прогестерона снижается. С одной сто роны, можно постараться «создать» нормально функционирующее желтое тело, обеспечив адекватное созревание фолликула во время пер вой фазы менструального цикла и своевременное наступление овуляции. Это несложная задача, но плохо контролируемая в отношении результа та. Да, с использованием, к примеру, клостилбегита мы выращиваем фолликул, вовремя вводим разрешающую дозу хорионического гонадо-тропина и вот оно — желтое тело, четко отображенное на экране УЗ аппарата. Однако, узнать его функциональные способности мы можем только проводя ряд исследований крови на содержание прогестерона, и в случае, если «создать» нормальное желтое тело у нас не получилось, узнаем мы об этом только ретроспективно. Теперь рассмотрим другую ситуацию, когда мы знаем, что существование желтого тела обеспечи вается Л Г, таким образом, если мы станем экзогенно вводить аналог Л Г, то тем самым поддержим функцию желтого тела, но к сожалению это тоже не совсем надежный вариант, поскольку у нас нет гарантий, что лютсиновые клетки не содержат тонкого внутреннего дефекта, к примеру, в ферментных системах, и сколько ЛГ не вводи, лучше желтое тело не заработает. А если вообще не обращать внимание на дефектные функции желтого тела, от которого нам нужен только прогестерон, и просто провести заместительную терапию прогестероном?! Другими словами, нам нужна только овуляция и полноценная яйцеклетка, а функцию желтого тела можно полностью и с успехом заместить. Адекватная секреторная трансформация эндометрия является не отъемлемым условием процесса имплантации во время так называемо го «имплантационного окна». Однако не только полноценное секре- торное превращение эндометрия играет роль в процессе имплантации эмбриона. Не менее важным является синхронность трансформации эндометрия созреванию яйцеклетки и в последующем развитию эмбри она на преимплантационной стадии. Другими словами, если этапы секреторной трансформации отстают от стадии развития яйцеклетки или эмбриона, то имплантация может не случиться совсем или произой ти с погрешностями, которые в дальнейшем могут стать причиной пре рывания беременности. Секреторная трансформация эндометрия и соответственно его спо собность к адекватной имплантации эмбриона зависят от двух факторов: полноценного воздействия эстрогенов во время первой фазы менстру ального цикла и достаточной концентрации и длительности секреции прогестерона в лютеиновую фазу. Эстрогены являются «подготовительными» гормонами. Они готовят ткани к «разрешающему», если использовать музыкальные сравнения, эффекту прогестерона. В частности, эстрогены индуцируют появление рецепторов прогестерона в тканях, а также рецепторов факторов роста, выработка которых стимулируется прогестероном. Прогестерон в своей «ощутимой» концентрации появляется в организме женщины только после овуляции, то есть овуляция — «входные ворота для прогестерона». Появляясь в организме, прогестерон начина ет готовить организм женщины к беременности, эта его единственная основная задача. Эффект его воздействия на организм сравни прояви телю для отснятой пленки — он «проявляет» функциональный потенци ал ткани, подготовленный эстрогенами. Как и проявитель, он не спосо бен коренным образом изменить свойства, он способен лишь усилить или ослабить их. Итак, прогестерон — это единственный гормон в организме,

основная функция которого заключается в развитии и поддержании беременности, другие же его свойства дублируются другими гормонами. В связи с тем, что развитие и поддержание беременности требует мобилизации практически всех систем организма, прогестерон

прямо или косвенно способен запускать и контролировать множество разносторонних био логических процессов. Итак, начало и продолжение беременности невозможно без адекватного воздействия прогестерона на организм женщины. Как отмечалось

выше, основным источником прогестерона является желтое тело. Желтое тело, по сути, является финальной стадией развития фолликула и, таким образом, основной эндокринной железой яичника. Как известно, яичники содержат около 6-7 на 106 примордиальных

фолликулов и только в среднем 350 смогут достичь стадии образования жел того тела, остальные же подвергнутся атрезии. После преовуляторной ЛГ-волны происходит лютеинизация гранулезных и тека клеток, которые начинают синтезировать прогестерон и

в малых количествах эстрадиол. Процесс синтеза прогестерона желтым телом крайне сложен и имеет множество «тонких мест», повреждение которых может нарушить функцию железы.

Лютеинизация гранулезных и тека клеток в клетки, способные про изводить в больших количествах прогестерон, сопровождается активи зацией ферментов, ответственных за конверсию холестерода в прогесте рон. К этим ферментам относятся цитохром Р-450scc и

3 бета гидроксистероиддегидрогеназа. В тоже время в этих клетках резко снижается экспрессия ферментов, превращающих прогестерон в эстрадиол (17 альфа гидроксилаза и ароматаза). В процессе лютеинизации кдеток фолликула происходит образование двух типов клеток: тела-лютеиновых и грануллезо-лютеиновых. Они отличаются друг от друга по своим морфологическим и функциональным качествам. Кроме того, базальная мембрана фолликула разграничивает эти два вида клеток, выступая, в свою очередь, в качестве барьера.

Пролиферация клеток в развивающемся желтом теле по своей интенсивности сравнима с таковой в стремительно растущей опухоли. Под воздействием VEGF в желтом теле развивается богатая капиллярная сеть. Считается, что кровоснабжение этой железы превышает таковое любой другой ткани организма. Большинство мембран лютеиновых клеток прямо прилежит к капиллярам или контактирует с интсрстициальным пространством в непосредственной близости с капиллярами. Подобное соположение обеспечивает высокий метаболический «оборот» в желтом теле. Так, потребление кислорода единицей массы желтого тела в 2-6 раз превышает потребление кислорода печенью, почками или сердцем.

Основным субстратом для стероидогенеза в желтом теле является холестерин. В норме наибольшее количество холестерина синтезируется в печени, который в виде липопротеинов транспортируется в надпо чечники, фолликулы, желтое тело и яички. Транспорт холестерина к желтому телу обеспечивается липопротеидами низкой и высокой плот ности. Поглощение липопротеидов лютеиновыми клетками осуществляется посредством рецепторного эндоиитоза. В клетке от липопротеидов отщепляется холестерин, который в свою очередь эстерифицируется, образуя запасы холестерина в клетки в виде эфиров. В дальнейшем холестсролэстсраза по мере необходимости вы свобождает холстерин, создавая и клетке необходимое количество свободного холестерина. Синтез всех стероидных гормонов в большой степени зависит от процесса транспорта холестерина в митохондрии и дальнейшего прохождения холестерина от наружной мембраны митохондрии к внутренней, где расположен ферментный комплекс, отвечающий за отделениеот холестерина боковой цепочки, что превращает его в прегненолон. В процессе синтеза прогестерона клетками желтого тела в ответ на стимулы, поступающие от тройных гомонов, существует несколько

регулируемых точек или этапов, определяющих интенсивность процесса. На этих этапах происходит оперативное изменение скорости и количества образования промежуточных продуктов синтеза. Первой такой точкой является перенос холестерина от наружной мембраны митохондрий к внутренней. Этот процесс регулируется короткоживущим белком StAR (steroidogenic acute regulatory proteine). Как стало известно сравнительно недавно, стимуляция стероидогенеза тройными гормонами нуждается в образовании в клетке так называемых коротко-живущих белков, которые регулируют определенные этапы синтеза гормонов. Они способны во времени оперативно изменять интенсивность протекания отдельных этапов, тем самым контролируя количество конечного продукта. После того, как холестерин переносится от наружней мембраны митохондрии к внутренней ферментным комплексом, состоящим из цитохрома Р-450scc, от него отделяется боковая цепочка и он превращается в прегненолон. Прегненолон покидает митохондрию и попадает в гладкий эндоплазматический ретикулум, который обычно находится в тесном контакте с митохондрией. В этой органелле прегненолон под воздействием 3 бета гидроксистсроиддегидрогеназы превращается в про гестерон, который поступает в цитоплазму клетки и затем посредством диффузии выходит за се пределы в капиллярное русло. С момента своего образования желтое тело постепенно увеличивается в размере, параллельно этому возрастает секреция прогестерона. Когда желтое тело достигает максимума своего развития, оно несколько дней продолжает функционировать, а затем, если не произошло оплодотворение яйцеклетки, постепенно регрессирует.

Концентрация прогестерона в плазме крови зависит от целого ряда факторов: размера желтого тела, а точнее количества лютеиновых клеток в нем, их функциональных способностей и кровотока в железе. Ключевыми ферментами в процессе синтеза прогестерона являются StAR, Р-450scc и 3 бета ГСД. Поддерживают жизнедеятельность желто го тела два основных гормона, имеющих гомологичную структуру, — Л Г и хорионический гонадотропин. В случае развития беременности концентрация прогестерона

прогрессивно возрастает до 7 недели беременности, после чего наступает плато вплоть до 10 недели гестационного периода, и затем происходит постепенное возрастание уровня прогестерона вплоть до момента родов.

На ранних этапах беременности основным источником прогестерона является желтое тело, при этом пик его секреции приходится на 6 неделю гестации. Как было показано в эксперименте, удаление желтого тела до 6 недели беременности во всех случаях приводит к выкидышу. После же этого срока, секреция прогестерона плацентой становится до статочной, чтобы продолжать развитие беременности. Таким образом, адекватное функционирование желтого тела является неотъемлемым условием развития беременности в первые 6 недель гестации. Совершенно не случайно мы привели выше подробное описание нормальной физиологии желтого тела. Мы показали всю сложность и уязвимость организации секреции прогестерона. Самые различные факторы способны нарушить эти тонкие механизмы. В частности, к ним относятся следующие факторы. Перенесенные ранее и текущие в настоящий момент воспалительные процессы в придатках могут существенным образом нарушить функцию желтого тела. В первую очередь, это связано с тем, что наиболее мощным лютеолитическим эффектом обладают простагландины, и, в частности, просталгандин F2-альфа. Как известно, воспалительный процесс сопро вождается выраженным накоплением

простагландинов. Кроме воспалительного процесса накопление простагландинов наблюдается при эндометриозе. Нарушения во время созревания фолликула могут привести к тому, что сформировавшееся желтое тело будет содержать неполноценные лютеиновые клетки, которые не способны будут синтезировать прогестерон в должных количествах.

Для восполнения недостаточности прогестерона в настоящий момент используются синтетические натуральный прогестерон в микронизированной форме.

Создание синтетических аналогов прогестерона было обусловлено тем, что натуральный прогестерон быстро метаболизируется в организме. В синтетических аналогах молекула прогестерона изменена таким образом, что он стано вится устойчивым к воздействию ферментов, но при этом у них снижа ется способность адекватным образом вызывать секреторную трансфор мацию эндометрия и, кроме этого, появляются нежелательные побочные эффекты на организм женщины в целом. В частности, синтетические аналоги прогестерона изменяют липидный спектр крови, а наличие у них дополнитель-

ных андрогенных свойств оказывает тератогенное воз действие на

формирующийся плод. Учитывая эти факты, использование синте-

тических аналогов в репродуктивной гинекологии нежелательно.

В отношении метаболизма андрогенов у микронизированного

про гестерона существуют значительные отличия от синтетических

аналогов. Так, уникальное строение молекул микронизированного

прогестерона позволяет ему осуществлять конкуренцию с андроге-

нами на уровне фермента 5 альфа редуктаза. Этот фермент перево-

дит андрогены в более активную форму — дегидротестостерон. Та-

ким образом, микронизированный прогестерон способен снижать

количество активных андрогенов в организме женщины, что сказы-

вается на течении беременности и со стоянии кожи.

Однако ограничение синтеза активных андрогенов — не

единствен ный механизм контроля метаболизма андрогенов, осу-

ществляемый микронизированным прогестероном. Основной ме-

таболит микронизи рованного прогестерона — 5 альфа прегнандион

способен конкурировать с тестостероном в процессе его метаболиз-

ма и связывания с рецептора ми. Из этого вытекает, что микронизи-

рованный прогестерон имеет два механизма контроля метаболиз-

ма андрогенов: уменьшение синтеза ак тивных форм и конкуренцию

на уровне рецепторов.

Воздействие на рецепторы андрогенов имеет большое значение

во время всей беременности, но особенно важно в период половой

дифференцировки мозга плода и в период активного формирова-

ния половой системы, то есть начиная с середины первого триме-

стра беременности и во втором триместре беременности.

В связи с этим, назначение во время беременности прогестинов,

об ладающих андрогенной активностью, опасно вследствие воз-

35

можного отрицательного влияния на плод.

Также крайне нежелательно назначение и синтетических анало-

гов натурального прогестерона, которые не имеют прямого андро-

генизирующего влияния, но не способны контролировать уровень

андрогенов в женском организме, что косвенно может приводить к

гиперандрогении.

Так, исходная гиперандрогения у матери может привести к повы-

шению риска развития гирсутизма, СПКЯ и маскулинизации у плода

женского пола и повышению агрессивности, нарушению сексуаль-

ной ориентации и повышению риска сердечно-сосудистых заболе-

ваний у плода мужского пола. Приведенные данные находятся на

стадии теорий и до конца не изучены.

Кроме того, необходимо учитывать и то, что сам прогестерон слу-

жит необходимым субстратом для синтеза тестостерона в яичках

плода, и введение любого синтетического аналога прогестерона не

может вос полнить необходимое количество прогестерона, который

также нужен для правильного формирования плода мужского пола.

Может возникнуть вопрос, существует ли угроза снижения уров-

ня андрогенов на фоне приема микронизированного прогестерона

за счет его антиандрогенного действия на плод мужского пола. Нет,

потому что существует конкурирующее взаимодействие между

прогестероном и тестостероном.

Таким образом, применение микронизированного прогесте-

рона во время беременности является наиболее приемлемым и

целесообраз ным.

Какой же путь введения прогестерона следует предпочесть, что-

бы добиться полноценной подготовки эндометрия к имплантации

оплодот воренной яйцеклетки и обеспечения оптимальной пере-

стройки организ ма для развития беременности на ранних стадиях?

В клинической практике были протестированы самые различные

пути введения прогестерона: интраназальный, сублингвальный,

ректаль ный, оральный, внутримышечный и вагинальный. Наиболее

часто ис пользуются три последних.

В связи с тем, что натуральный прогестерон при приеме внутрь

до статочно быстро метаболизируется, было предложено множе-

ство мето дик, позволяющих улучшить фармакоинетические свой-

ства данного вещества. Микронизация прогестерона — одна из

таких методик, которая заключается в размельчении вещества про-

гестерона, эмульгации основ ного наполнителя арахисового масла,

в результате чего каждая частичка прогестерона находится во взве-

36

шенном состоянии в капельке арахисо вого масла, что и приводит

к увеличению его абсорбции и, соответствен но, биодоступности.

Кроме этого, комбинация микронизированного про гестерона с по-

ликарбоксидом позволяет длительно и равномерно высвобож дать

прогестерон во влагалище при таком пути его введения. Кроме

того, сама форма препарата в желатиновой капсуле позволяет дли-

тельно и равномерно высвобождать прогестерон во влагалище при

таковом пути введения.

Множество исследований посвящено оценке способности

прогесте рона при различных путях его введения вызывать адекват-

ную и хроно логически верную секреторную трансформацию эндо-

метрия.

Что такое «хронологически верная секреторная трансформация

эн дометрия»? Во время лютеиновой фазы менструального цикла

каждый день происходят последовательные изменения, которые

имеют опреде ленную морфологическую картину. Когда произво-

дится биопсия эндо метрия в период второй фазы менструального

цикла, то можно четко определить, соответствует ли эндометрий по

своему морфологическому строению тому дню цикла, в который он

был получен, или имеет место отставание. В том случае, если се-

креторная трансформация эндометрия отстает, эндометрий имеет

плохие имплантационные свойства, что может приводить к беспло-

дию или невынашиванию беременности.

При приеме внутрь, прогестерон не способен вызывать хроно-

логи чески верное секреторное преобразование эндометрия. Вну-

тримышечное введение приводит к созданию высокой концентра-

ции прогестерона в плазме крови, но при этом отмечается низкая

биодоступность препара та в эндометрии. Ежедневные внутримы-

шечные инъекции прогестерона создают выраженный дискомфорт

для женщины, в особенности, если лечение этим препаратом дли-

тельно. Самое важное в отношении вну тримышечных инъекций

прогестерона заключается в том, что его ис пользование может не

столько пролонгировать беременность, сколько создавать угрозу

для ее прерывания. Это связано с тем, что в состав масляного рас-

твора прогестерона входит касторовое масло, которое способно

вызвать повышение тонуса миометрия и, тем самым, нивели ровать

эффект прогестерона.

Вагинальное введение прогестерона приводит к адекватной,

хроно логически верной секреторной трансформации эндометрия,

несмотря на то, что концентрация прогестерона в сыворотке кро-

37

ви может быть даже ниже, чем обычно наблюдается во время лю-

теиновой фазы менструаль ного цикла. Подобное, клинически очень

выгодное, несоответствие между адекватной секреторной транс-

формацией эндометрия и концен трацией прогестерона в сыворот-

ке объясняется так называемым «эф фектом первого прохождения

через матку» («first uterine pass effect») — прямое воздействие про-

гестерона на эндометрий препаратом, введенным во влагалище.

Прием прогестерона внутрь имеет свои особенности и преиму-

щества, если необходимы системные эффекты самого прогесте-

рона и его мета болитов. После приема внутрь прогестерон быстро

абсорбируется, про никает в системный кровоток, затем частично

метаболизируется в пече ни, опять поступает в системный кровоток

в виде прогестерона и его метаболитов. При этом максимальная

концентрация прогестерона в плазме крови наблюдается через 2-3

часа, однако через шесть часов значительно снижается, через во-

семь часов фактически приходит к на чальному уровню. Очень важ-

но, что в организме женщины продолжают действовать естествен-

ные метаболиты, которые сами по себе обладают определенными

прогестагенными свойствами.

Внутримышечный путь введения прогестерона относится к са-

мым неудобным и небезопасным, в связи с чем в настоящее время

практиче ски не используется.

В настоящий момент «золотым стандартом» насыщения организ-

ма прогестероном является введение микронизированной формы

этого ве щества, которую можно вводить как внутрь, так и вагиналь-

ным путем.

Эпителий слизистой влагалища характеризуется хорошей

способ ностью быстро абсорбировать белки и жиры. Введенный

прогестерон находится во влагалище как в резервуаре, при этом

эпителий выступает в качестве лимитирующей мембраны, обеспе-

чивающей равномерное поступление прогестерона в организм. Из-

вестно, что способность адек ватно абсорбировать прогестерон из

влагалища зависит от степени пред шествующей эстрогенизации

эпителия, а также формы, в которой на ходится гормон (таблетки,

свечи, крем, масляный раствор или поликарбофильный гель).

Вагинальный путь введения прогестерона позволяет избежать

его прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень. После

введе ния во влагалище концентрация прогестерона в плазме до-

стигает своего максимума через 4-6 часов, после чего остается на

постоянном уровне при приеме утром и ве чером.

38

Как показали многочисленные исследования, прогестерон,

введен ный во влагалище, оказывал непосредственный эффект на

эндометрий, при этом его концентрация в сыворотке крови была

невысокой. Введение радиоактивномеченного микронизированно-

го прогестерона во влагалище в эксперименте выявило его избира-

тельное накопление в эндоме трии. Оценка концентрации прогесте-

рона в маточных артериях после вагинального введения препарата

показала значительное превышение концентрации данного гормона

по сравнению с системным кровотоком. Интересно, что несмотря на

то, что при вагинальном введении проге стерона, его концентрация

в сыворотке крови была наименьшей по сравнению с пероральным

и внутримышечным путями введения, секре торная трансформация

эндометрия в значительно большем проценте была адекватной. От-

ставание секреторной трансформации эндометрия чаще всего на-

блюдалось в группе женщин, получавших прогестерон внутрь, при

этом отставание составляло 2-3 дня. Таким образом, кон центрация

прогестерона в сыворотке крови не является отражением адекват-

ного воздействия этого гормона на эндометрий.

Суммируя все вышесказанное, можно сделать вывод, что для

нор мального начала и последующего развития беременности на

ранних этапах необходимо нормально функционирующее желтое

тело. Основной функцией желтого тела является продукция про-

гестерона. Множество факторов способны нарушить функцию этой

железы, при этом часто обнаружить скрытые дефекты бывает прак-

тически невозможно. Учитывая тот факт, что роль прогестерона в

инициации и поддержании беремен ности ключевая, то «полагаться»

на сложно устроенное и столь уязвимое желтое тело в случае невы-

нашивания беременности несколько опро метчиво. Одним из самых

простых и надежных способов решения данной проблемы являет-

ся заместительная терапия прогестероном, начиная с лютеимовой

фазы менструального цикла. Из имеющихся путей введения про-

гестерона в организм самым оптимальным является вагинальный,

поскольку при таком пути введения прогестерон непосредственно

воз действует на матку, создавая в ней наибольшую концентрацию.

Как показали исследования, использование синтетических анало-

гов проге стерона в репродуктивной гинекологии нежелательно в

связи с побоч ными эффектами и тератогенным воздействием на

плод. Использование перорального пути введения прогестерона

хоть и создает достаточную концентрацию данного гормона в сыво-

ротке крови, но в то же время не приводит к адекватной секреторной

39

трансформации эндометрия, не способного в большинстве случаев

придерживаться хронологии морфоло гических изменений, что при-

водит к недостаточной готовности эндоме трия к имплантации.

В настоящий момент в России зарегистрирован только один

пре парат микронизированного прогестерона — Утрожестан. Вне

беремен ности Утрожестан обычно назначается в дозе 2-3 капсулы

в день глубо ко во влагалище. В случае развития беременности вве-

дение Утрожестана продолжается обычно по 3-4 капсулы в сутки, но

при этом доза может быть увеличена до 10 капсул, в зависимости от

конкретной клинической ситуации. В дальнейшем доза Утрожеста-

на постепенно снижается в среднем на 1-2 капсулы в неделю. Утро-

жестан можно вводить вплоть до 32-33 недели беременности. Этот

факт может показаться несколько странным, поскольку известно,

что прогестерон обычно вводится до 12-20 недели беременности,

то есть, до того, как формируется полно ценная плацента. Считает-

ся, что в дальнейшем плацента вырабатывает прогестерон в доста-

точном количестве.

При угрозе самопроизвольного выкидыша больших сроков и при

угрозе преждевременных родов с целью снижения тонуса миоме-

трия принято использовать β-миметики. Однако было установле-

но, что два основных метаболита Утрожетстана - 5β-прегнандион

и 5β-прегнено-лон — обладают выраженными токлитическими эф-

фектами, помога ют прогестерону осуществить необходимое рас-

слабление матки. Это влияние осуществляется благодаря следую-

щим механизмам: ингибиции связывания эндогенного окситоцина

с рецепторами в матке, конкуренции с активаторами сокращения

(окситоцин, серотонин, АХ, ПРГ-Е2). Кроме того, β-метаболиты

прогестерона повышают β-адренергический ответ, снижают коли-

чество α-адреналовых рецепто ров. Таким образом, использование

Утрожестана на более поздних сроках беременности помогает эф-

фективно пролонгировать беремен ность, снижая или даже исклю-

чая применение лекарственных средств, которые не безразличны

для матери и плода (β-миметиков, спазмо литиков и прочих препа-

ратов), заменяя их на естественный для орга низма прогестерон.

Хороший эффект при лечении недостаточности лютеиновой

фазы менструального цикла достигается комбинацией Утрожеста-

на с клостилбегитом, который обычно назначается с 5 по 9 день

цикла в дозе 100 мг однократно на ночь. Суть такой комбинации за-

ключается в том, что клостилбегит улучшает процесс созревания

фолликула, другими слова ми, поддерживает первую фазу, созда-

40

вая условия для формирования в последующем полноценного жел-

того тела, функцию которого, в случае необходимости, может под-

держать Утрожестан.

Если у женщины диагностируется нарушение функции щитовид-

кой железы, и других причин привычного невынашивания беремен-

ности выявить не удается, то, вероятно, правильно подобранное

эндокрино логом лечение может способствовать успешному протека-

нию беремен ности.

Инфекция является еще одной из причин привычного невынашива-

ния беременности, лечение которой проводится по принципу ех

juvantibus. В связи с тем, что основными возбудителями, ассоцииро-

ванными с привычным невынашиванием беременности являются ми-

коплазмы и уреаплазмы, с целью их элиминации можно использовать

следующую пропись: офлоксин 200 по 1 таблетке 2 раза вдень, 10

дней, затем вибромицин (или другой препарат доксициклина) по 100

мг 2 раза в день, 10 дней.

Важно отметить, что лечение должно проводиться параллельно обоим

партнерам. Контрольное исследование на наличие данных воз будителей

производится через месяц после окончания антибиотикоте-рапии.

ЛЕЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПРИЧИН ПРИВЫЧНОГО

НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Антифосфолипидный синдром

В связи с тем, что антифосфолипидный синдром приводит к разви-

тию тромбозов в плаценте, в основе его лечения лежит использование

препаратов с антмкоагулянтной активностью, таких как аспирин и ге-

парин. Так же, для лечения этого синдрома используются кортикосте-

роиды, однако они оказывают много побочных эффектов на организм

матери, в связи с чем их использование ограничено. Комбинация аспи-

рина с гепарином является более эффективным средством лечения

анти-фосфолипидного синдрома по сравнению с комбинацией аспи-

рина с кортикостероидами. Вследствие высокого риска развития ост-

сопороза, кортикостероиды нельзя назначать совместно с гепарином.

При использовании гепарина предпочтение отдастся низкомолеку-

лярному гепарину, вследствие его меньшего влияния на развитие

остс опороза. Как показали исследования in vitro гепарин также спосо-

бен связывать аСL, что, собственно, может объяснять снижение уров-

ня этих антител у женщин, получающих гепарин.

В целом, лечение антифосфолипидного синдрома не безопасно,

41

даже в случае использования низких доз аспирина. Это связано с воз-

можностью развития тромбоцитопении, которая в свою очередь может

привести к появлению ретро плацентарной гематомы, осложняющей-

ся отслойкой нормально расположенной плаценты и гибелью плода.

Иногда бывает достаточно трудно определить соотношение пользы и

риска при выборе терапии в связи с тем, что поражение плаценты мо-

жет проис ходить у женщин с антифосфолипидным синдромом и без

проводимой терапии.

Начинать прием гепарина и аспирина до зачатия опасно, это связа-

но с риском развития кровотечения во время овуляции. После зача-

тия аспирин обычно назначается в дозе 81 мг вдень, а гепарин в дозе

10000-20000 единиц подкожно. Как уже отмечалось выше, предпочте-

ние долж но отдаваться низкомолекулярному гепарину, доза которого

составляет 2500-5000 единиц.

Другими подходами к лечению антифосфолипидного синдрома яв-

ляются плазмаферсз и внутривенное введение иммуноглобулинов.

Плазмаферез в настоящий момент не рассматривается как эффек-

тивный метод лечения привычного невынашивания беременности,

поскольку целый ряд исследований показал отсутствие эффекта в тех

случаях, ког да он применялся изолировано. Использование внутри-

венных иммуноглобулинов основано на их эффективности в отноше-

нии других аутоим мунных заболеваний.

К сожалению, как уже отмечалось выше, ни одно из исследований,

посвященных изучению эффективности различных методов лече-

ния привычного невынашивания беременности, не соответствует 12

разра ботанным критериям. Тем не менее, хотя эти исследования и вы-

полнены с погрешностями, исходя из их результатов, можно сделать

вывод, что проведение антикоагулянтной терапии антифосфолипид-

ного синдрома лучше, чем полное отсутствие какого-либо лечения.

Не менее удручающая ситуация складывается и в отношении ле-

чения алломммунных причин привычного невынашивания. Во мно-

гом это об условлено тем, что отсутствуют достоверные подходы к

диагностирова нию этих состояний.

Тем не менее, против TH1 типа иммунной реакции на антигены

трофобласта можно использовать интравагинальное введение про-

гестерона (Утрожестан) по 100 мг 3 раза в день, начиная с третьего

дня после на ступления овуляции до 20 недели беременности. Проге-

стерон также на зывают «натуральным иммуносупрессором», так как

в концентрации, которая наблюдается в маточно-плацентарном кро-

вотоке (10-5 моль/л), прогестерон способен ингибировать фагоци-

42

тарную функцию макрофагов, пролиферацию лимфоцитов, функцию

НК-клеток и активность цитоток-сических Т-клеток. У женщин с ве-

рифицированной ТН 1 иммунной ре акцией на антигены трофобласта

прогестерон может угнетать высвобож дение ТН 1 цитокинов и других

эмбриотоксических факторов.

Несмотря на то, что гипотеза о необходимости наличия блокирую-

щих антител для нормального течения беременности была опровер-

гнута, до сих пор ряд авторов советует использовать аллоиммуноте-

рапию. Она включает в себя активную иммунизацию с использованием

лейкоцитов из периферической крови отца и пассивную иммунизацию

внутривен ным иммуноглобулином.

В результате множества проведенных исследований так и не уда-

лось достоверно показать эффективность иммунизации лейкоцитами в

от ношении благоприятного исхода беременности. В то же время часто-

та развития побочных эффектов от этой процедуры составляет 1 слу-

чай на 50 пролеченных женщин, что выглядит значительно, учитывая тот

факт, что побочные эффекты могут угрожать жизни матери и плода. К

побоч ным эффектам иммунизации лейкоцитами отца относятся: тран-

фузионный синдром, развитие аутоиммунной патологии, сенситизация

эритро цитов и тромбоцитов, инфекции, прекращение внутриутробно-

го раз вития плода, реакция по типу «трансплантат против хозяина» и

тромбо-цитопения, ведущая к неонатальной гибели плода.

Проблема побочных эффектов от иммунизации лейкоцитами отца и

отсутствие достоверных данных об эффективности данной процедуры

заставила многих отказаться от этой методики. В замену активной им-

мунизации стало широко популяризироваться использование внутри-

венных иммуноглобулинов для лечения привычного невынашивания.

Ни одно из исследований, посвященных применению внутривенных

иммуноглобулинов, не содержит достоверных данных об эффективно-

сти этого метода, Так, в ряде протоколов не производилось деление

женщин в зависимости от их возраста и количества перенесенных вы-

кидышей. В других выявляются погрешности в рандомизации или от-

сутствует плацебо контроль.

Терапия внутривенными иммуноглобулинами очень дорогая. К по-

бочным эффектам этой терапии относятся; гипотензия, тошнота и го-

ловная боль. У женщин с дефицитом LgА на фоне введения внутривен-

ного иммуноглобулина возможно развитие анафилактического шока.

Кроме того, до сих пор не известны отсроченные эффекты от этого

ле чения. Есть достаточно реалистичные предположения, что внутри-

венные иммуноглобулины могут содержать латентные вирусы, к при-

меру, вирус коровьего бешенства, так как для приготовления одного

флакона имму ноглобулинов используется кровь 150 доноров.

Стремительное развитие молекулярной иммунологии и трансплан-

тационной биологии поможет в будущем создать новые подходы к им-

мунотерапии привычного невынашивания беременности. В арсенале

средств иммунотерапии в будущем могут быть иммунные клетки, фак-

торы роста цитокинов, антицитокины, растворимые рецепторы цито-

кинов и блокаторы рецепторов. Во многом реализация такого лечения

зависит от выявления и изучения инициализирующих антигенов или

антигена, запускающих каскад иммунных реакций, приводящих к пре-

рыванию беременности.

Важно подчеркнуть, что при всех лечебных мероприятиях антифос-

фолипидного синдрома, необходимо всегда назначать только

натураль ный прогестерон, который создает естественную гормональ-

ную коррек цию и практически не имеет негативных влияний на свер-

тывающую систему крови.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 423 | Нарушение авторских прав