АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Бессемейственные» цитокины

Трансформирующий фактор рост а-β (TGF-β — transforming grows factor-β): в молекуле 112 аминокислотных остатков, гомо- или гетеротример. Клетки-продуценты: хондроциты, активированные мо-ноциты, активированные Т-лимфоциты. Открыт в экспериментальной тест-системе культивирования клеток in vitro какпродукт опухолевых клеток, способствующий выживанию invitro неопухолевых клеток — фибробластов.

Второй фактор изопухолевых клеток — T G F - α — способствует пролиферацииin vitro исходно неопухолевых клеток. TGF-β — семейство из нескольких близкородственных молекул (и соответственногенов): TGF-β 1, β2 и β3 и др. Т-лимфоциты и моноциты синтезируют главным образом TGF-β 1. Вероятно, в клетках может в каком-то количестве депонироваться биологически неактивный предшественник TGF-β, который активируется протеазами.

Биологические эффекты TGF-β различны при действии на разные клетки-мишени. TGF-β индуцирует синтез белков межклеточного матрикса — коллагенов, индуцирует на клетках экспрессию рецепторов для межклеточного матрикса (темсамым он, вероятно, и способствует выживанию клеток в культуре in vitro). In vivo TGF-β способствует росту кровеносных сосудов (ангиогенезу) при регенерации и репарации тканей. Его воздействия на лимфоциты и моноциты противоположны: TGF-β является самым сильным ингибитором пролиферации лимфоцитов, ингибирует функциональное созревание ЦТЛ, ингибирует активацию макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов, ингибирует активацию эндотелия другими цитокинами провоспалительной «направленности», т.е.TGF-β 1 — иммуносупрессор. Нокаут гена TGF-βΙ приводит к летальным воспалительным процессам.

И н т е р л е й к и н - 1 a (I L - l a): в молекуле 159 аминокислотных остатков, мономер. Рецепторы: CD121a, CD121b.Клетки-продуценты: макрофаги, эпителий покровных тканей. Биологические эффекты: локальные — активация Т-лимфоцитов и макрофагов; системные — лихорадка и другие симптомы септического шока.

И н т е р л е й к и н-1 β (IL -1 Jβ): в молекуле 153 аминокислотных остатка, мономер. Рецепторы: CD121a, CD121b.

Структурная гомология между IL-1а и IL-1β составляет менее 30 %, но у них не только общий рецептор и, следовательно, известные на сегодня биологические эффекты, но и клетки-продуценты. Однако IL-la преимущественно находится в клетке, причем будучи синтезированной в цитоплазме, молекула мигрирует в ядро клетки. IL-Ιβ в основном секретируется клеткой во вне. Обе формы IL-1 синтезируются в виде белка-предшественника с молекулярной массой 33 000,который расщепляется до активной дефинитивной формы(мол. масса 17 000) под действием особой протеазы, экспрессированной в макрофагах и названной IL-1-конвертирующим ферментом. IL-la проявляет биологическую активность и в виде предшественника с молекулярной массой 33 000. Нокаут гена IL-Ιβ обусловливает невозможность развития реакций острой фазы.

И н т е р л е й к и н - 1 - р е ц е п т о р - а н т а г о н и с т (IL-1 R А) — единственный известный на сегодня естественный цитокин-антагонист: он связывается с одним из рецепторов для IL-1 — С121а, но не вызывает активационных эффектов в клетке-мишени. Его синтезируют макрофаги, моноциты,нейтрофилы, гепатоциты.

И н т е р л е й к и н - 1 0 (IL-1 0) (ингибитор синтеза цитокинов F): в молекуле 160 аминокислотных остатков, гомодимер. Клетки-продуценты: Th2, макрофаги и В-лимфоциты,инфицированные вирусом Эпштейна—Барр (один из вирусных генов кодирует белок, гомологичный IL-10). Он является сильным ингибитором активности макрофагов, в том числе и их функционирования в роли антигенпредставляющих клеток и, следовательно, IL-10 ингибирует Т-лимфоцитарные реакции. Но при этом, по-видимому, тот же IL-10 стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в направлении пере-ключения синтеза изотипа иммуноглобулинов на G4 у человека (аналога IgGl у мыши). Нокаут (knock-out) гена IL-10 или рецептора для него приводит к развитию у животных тяжелой анемиии и задержке роста. "'

И н т е р л е й к и н -12 (I L - 12) — гетеродимер: одна цепь состоит из 197 остатков аминокислот, вторая — из 306. Клетки-продуценты: макрофаги, В-лимфоциты. Рецептор состоит из двух субъединиц — β, и βτ Субъединица β1 ассоциирована в клетке с Jak2, β2 — с Tyk2. β,,-Цепь экспрессирована в ТЫ,но отсутствует в Th2. В клетке сигнал от IL-12 проводитSTAT4, который связывается с фосфорилированным остатком тирозина в участке LPSNID /?2-цепи. Нокаут гена STAT4 приводит к дефекту развития ТЫ. Но двойной нокаут STAT4/STAT6 приводит к тому, что у мыши ТЫ все-таки есть, ноотсутствуют Th2.Именно субъединица β2 имеет решающее значение дляпроведения сигнала внутрь CD4+ ThO-лимфоцита для програм-мирования дифференцировки ThO в направлении ТЫ. Сигнал

с рецептора для IL-12 стимулирует экспрессию генов IFN-y,а также рецептора для IL-18 и $2~цепи рецептора для самогоIL-12. Соответственно, главная биологическая активность сигнала от IL-12 — направлять дифференцировку CD4+ ThO-лимфоцитов в сторону ТЫ. Кроме того, IL-12 — сильный стимулятор функций NK. IL-12 стимулирует функциональное созревание CD8+ ЦТЛ, т.е. IL-12 — весьма значимый регулятор эффекторных этапов развития иммунного ответа. Нокаут гена IL-12 приводит к развитию дефицита продукции IFN-y в организме и дефициту ТЫ. Описан ребенок с гомозиготной делецией генов /?2-цепи рецептора для IL-12. Клинически у него наблюдали тяжело текущие внутриклеточные бактериальные инфекции.

И н т ер л е й к и н -1 6 (IL-16): в молекуле 130 аминокислотных остатков, гомотетрамер. Рецептор — CD4. Клетки-продуценты: Т-лимфоциты, тучные клетки, эозинофилы. Биологические эффекты: хемоаттрактант для CD4+ Т-лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов; защищает от апоптоза Т-лимфоциты, стимулированные IL-2.

И н т е р л е й к и н - 1 7 (IL-17) (он же mCTLA-8): в молекуле 150 аминокислотных остатков, мономер. Клетки-продуценты — CD4+ Т-лимфоциты памяти. Биологический эффект — индуцирует продукцию цитокинов клетками эпителия, эндотелия и фибробластами.

И н т е р л е й к и н-18 (IL-18) (он же IGIF — interferon-у inducing factor): в молекуле 157 остатков аминокислот, мономер. Рецептор — IL-lRrp (IL-1R related protein — протеин, гомологичный рецептору для IL-1). Клетки-продуценты: активированные макрофаги, в том числе купферовские клетки печени. Биологические эффекты: индуцирует продукцию IFN-y Т-лимфоцитами и NK, способствует дифференцировке ТЫ.

Миграцию ингибирующий фактор (МIF): в молекуле 115 аминокислотных остатков, мономер. Клетки-продуценты: Т-лимфоциты, клетки гипофиза. Биологические эффекты: ингибирует миграцию моноцитов, «высаживая» их в виде тканевых макрофагов, активирует макрофаги.

Семейство молекул TNF. Это семейство включает в себя по крайней мере 8 известных членов, из которых два — секретируемые цитокины (TNF-α, LT), а остальные — молекулы клеточной мембраны. Для молекул этого семейства характерна гомотримерная структура.

Ф а к т о р н е к р о з а о п у х о л ей- в молекуле 157 аминокислотных остатков, тример. Рецепторы: TNFR-I (CD120a,р55), TNFR-II (CD120b, p75). Клетки-продуценты: активированные макрофаги, активированные нейтрофилы, NK и тучные клетки.

Локальные эффекты TNF-α создают очаг местного воспаления в барьерных тканях при внедрении в них патогена: поверхность эндотелия активируется таким образом, что инициирует свертывание крови в сосудах микроциркуляции, закупоривая их. Это является попыткой «не пустить» патоген в системную циркуляцию. Локальный отек способствует дренажу патогена в регионарные лимфатические узлы, где в норме есть все условия для развития лимфоцитарного иммунного ответа. Насколько существен TNF-α для обще организменного контроля инфекции, показывают эксперименты. Если здоровому животному вводят внутрикожно определенную дозубактерий, то процесс ограничивается локальным воспалением в месте введения. Если ту же дозу бактерий вводят после инъекции антител к TNF-α, то у животного развивается смертельный сепсис.

Системные эффекты TNF-α наступают при септическом заражении крови, когда доза микробных «раздражителей»настолько велика, что активирует огромную массу тканевых макрофагов во всем теле (в первую очередь в печени), и макрофаги выбрасывают значительные количества TNF-α в кровь. Если животному при этом ввести достаточное количество антител, нейтрализующих TNF-α, то симптомы септического шока удастся отменить (но не инфекционный процесс, который все равно закончится летальным исходом). Таким образом, именно TNF-α в первую очередь и индуцированные им цитокины IL-1 и 6 ответственны за развитие характерных симптомов септического шока (лихорадка, коллапс,ДВС-синдром и др.).

Системные эффекты TNF-α при септическом шоке или иных тяжелых генерализованных патологических процессах следующие:

® системная вазодилатация, следовательно, падение кровяного давления (коллапс);

β повышение проницаемости сосудов, экстравазация плазмы из сосудов в ткани (отеки);

β диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), как следствие — массированная потеря факторов коагуляции и, следовательно, повышенная кровопотеря при травматизации тканей;

β развитие органной недостаточности почек, печени, сердца и легких в результате нарушения их перфузии;

TNF-α, прямо действует на клетки гипоталамуса, индуцируя высокую лихорадку;

концентрация глюкозы в крови падает до уровней, несовместимых с нормальным метаболизмом в мозге;

TNF-α, действует на эндотелий костного мозга таким образом, что «заставляет» его выбросить в циркуляции имеющиеся запасы нейтрофилов. Если процесс развивается под остро и есть время для наблюдения за организмом, то через несколько дней можно зарегистрировать признаки угнетения кроветворения. При под остром развитии процесса можно также зарегистрировать существенную потерю массы тела (раннее название TNF-α, — кахектин) в результате повышенного и несбалансированного катаболизма жиров и белков в жировой и мышечной тканях.

В совокупности названные острые патологические процессы приводят к высокой летальности в случаях септического шока (TNF-α при столь «серьезном» внедрении патогенов во внутреннюю среду, которое бывает при септическом шоке, выполняет роль «индуктора апоптоза» на уровне организма в целом).TNF-α индуцирует биосинтез и секрецию в циркуляцию теми же макрофагами еще двух цитокинов — IL-1 и 6, которые помогают TNF-α «организовать» индукцию биосинтеза белков острой фазы в печени: СРП (С-реактивного протеина из семейства пентраксинов), МСЛ [маннансвязывающего лектина из семейства коллектинов (collectins)], фибриногена и (у мыши) сывороточного амилоида. Белки острой фазы вырабатываются печенью гораздо раньше, чем может состояться лимфоцитарный иммунный ответ и выработаются специфические антитела.Белки острой фазы «пытаются» связать и элиминировать микроорганизмы уже в первые 2 суток после заражения. Антитела могут появиться только спустя почти неделю, если организм до тех пор сможет выжить. Так эволюционно новый и прогрессивный лимфоцитарный иммунитет не заменил собой доиммунные механизмы резистентности, но только «присоединился» к ним со своими новыми возможностями в общем деле защиты организма от инфекций.

Контрольные вопросы:

1.Что какое цитокины?

2.Перечислите общие свойства цитокинов?

3.На какие функциональные группы делят цитокины?

4.Какую функцию выполняют хемокины?

5. На какие классы делят цитокины по структуре рецепторов?

6.Какие функции выполняют ИЛ-2,ИЛ-4,ИЛ-6?

7.Какие функции выполняют IFN-α, IFN-β, IFN-y?

8. Кто относится к «бессемейственным» цитокинам?

9.Перечислите функции «бессемейственных» цитокинов?

10.Перечислите все группы цитокинов?

Литература:

1.Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник –М: медицина 2000:-432 с. Ил.(учеб. лит. Для медвузов)

2.Ройт Т.А.,Бростофф Д.,Мейл А.Иммунология.Пер.с анг.-М:Мир2000-592 с.Ил.

3.http://www.cytokines.ru/

4. http://www.medactiv.ru/yguide/c/guide-c-0068.shtml

5.http://nsau.edu.ru/images/vetfac/images/ebooks/microbiology/stu/immun/cytokyni.htm

Дата добавления: 2015-01-12 | Просмотры: 1398 | Нарушение авторских прав