 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
III типАнтитела преципитирующие. Антиген в избытке. Образование ИК. Реакция протекает без предварительного связывания АГ или AT на клетке IV тип. Сенсибилизированные лимфоциты. Реакция не связана с действием AT Утип. Антитела,циркулирующие в крови. Антиген(рецепторы клеточных мембран) фиксирован на поверхности клетки Рис. 39. Типы иммунных повреждений
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ Классификация иммунопатологических реакций в зависимости от типа иммунного повреждения тканей и органов Таблица 27
ности, к которым образуются антитела. Образующийся на поверхности клеток комплекс антиген-антитело активирует систему комплемента, в результате чего возникают повреждение и лизис клеток. Примерами такого типа цитотокси-ческого повреждения являются: аллергические реакции на некоторые лекарственные вещества - лекарственная тромбоцитопеническая пурпура, аллергический лекарственный агранулоцитоз (антигеном является лекарственный препарат или продукт его метаболизма, включенный в состав клеточной поверхности); гемотрансфузионные реакции, возникающие вследствие несовместимости групп крови (антигенами являются естественные клеточные структуры); аутоиммунные заболевания - аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, миастения гравис и др. III тип иммунного повреждения связан с образованием токсических иммунных комплексов (антиген-антитело: IgM, IgG,, IgG3). Примером являются: аллергические реакции - экзогенный аллергический альвеолит (при попадании ингаляционных антигенов), сывороточная болезнь, феномен Артюса; аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, системные васкулиты и др.). IV тип иммунного повреждения - клеточно- V тип иммунного повреждения (антирецеп Пятый тип иммунного повреждения является ведущим в развитии иммунного типа сахарного диабета, иммунных заболеваний щитовидной железы, гипофиза и др. В развитии бронхиальной астмы, атонического дерматита и некоторых других антирецепторный тип повреждения может быть одним из механизмов, осложняющих течение заболевания. При многих аллергических заболеваниях возможно одновременно обнаружить механизмы
Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ различных типов повреждения. Например, при анафилактическом шоке участвуют механизмы I и III типов, при аутоиммунных заболеваниях -реакции II и IV типов и т. д. Однако для патогенетически обоснованной терапии всегда важно установить ведущий механизм. Аллергия у человека имеет чрезвычайно многообразные проявления: бронхиальная астма, поллинозы (аллергический ринит, конъюнктивит), крапивница, аллергические дерматиты, отек Квинке, анафилактический шок, сывороточная болезнь, поствакцинальные аллергические осложнения (лихорадка, гиперемия, отек, сыпь, феномен Артюса). Наряду с самостоятельными, чисто аллергическими заболеваниями, существуют заболевания (главным образом, инфекционные), где аллергические реакции и процессы участвуют как сопутствующие или вторичные механизмы: туберкулез, бруцеллез, лепра, скарлатина и ряд других. 7.5. ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ Независимо от того, к какому типу повреждения относится аллергическая реакция, в ее развитии можно выделить три стадии. I. Стадия иммунных реакций (иммунологическая). Начинается с первого контакта организма с аллергеном и заключается в образовании в организме аллергических антител (или сенсибилизированных лимфоцитов) и их накоплении. В результате организм становится сенсибилизированным, или повышенно чувствительным к специфическому аллергену. При повторном попадании в организм специфического аллергена происходит образование комплексов АГАТ (или АГ-сеисибилизированный лимфоцит), которые и обусловливают следующую стадию аллергической реакции. П. Стадия биохимических реакций (патохи-мическая). Суть ее состоит в выделении готовых и образовании новых биологически активных веществ (медиаторов аллергии) в результате сложных биохимических процессов, запускаемых комплексами АГ-АТ (или АГ-сенсибили-зированный лимфоцит). III. Стадия клинических проявлений (патофизиологическая). Представляет собой ответную реакцию клеток, органов и тканей организма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиаторы. 7.5.1. Механизм аллергических реакций, развивающихся по I типу иммунного повреждения В патогенезе аллергических реакций I типа, которые также называют атопическими (реаги-новыми, анафилактическими) выделяют следующие стадии: I. Стадия иммунных реакций. В норме человеческий организм толерантен к аллергенам окружающей среды. У лиц с наличием определенных молекулярных аномалий иммунной системы (в частности, при наличии очень высокой экспрессии специфических рецепторов (Fc^RI) на тучных клетках и базофилах крови, что определяется геном на 11-й хромосоме) при избыточном поступлении данных веществ происходит активный иммунный ответ (сенсибилизация) к аллергенам. Этот вариант Схема 10 Индукция IgE - ответа Распознавание аллергена рецептором (BCR) В-клетки Интернализация образованного комплекса В-клеткой Процессинг(фрагментация) аллергена Представление комплекса «аллергенный пептид + HLA II» на поверхности В-клетки Распознавание Т-клеточным рецептором (TCR) Тх2 комплекса «аллергенный пептид + HLA II» Активация Тх2 ИЛ-4,ИЛ-3,ИЛ-5, ИЛ-6,ИЛ-10,ИЛ-13 В-лимфоцит I Плазматическая клетка igE
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ Биологические свойства иммуноглобулинов Таблица 28
Примечание. «+» - наличие; «-» - отсутствие данного свойства. ответа является Тх2-зависимым, регулируется ИЛ-4, ИЛ-13, другими цитокинами и заканчивается образованием плазматических клеток, синтезирующих IgE и IgG4 (схема 10). В ходе сенсибилизации происходит взаимодействие следующих клеток: дендритных (обеспечивают эн-доцитоз аллергена, его процессинг и презентацию в комплексе с HLA И), Т-лимфоцитов-хел-перов 2-го типа (вырабатывают цитокины соответствующего профиля, которые нужны для регуляции) и В-лимфоцитов (они сами могут выступать в качестве антигенпредставляющих, но главное - они дифференцируются в плазматические клетки-антителопродуценты и В-клетки памяти) (рис. 40). В-клетки памяти при повторном поступлении в организм причинно-значимого аллергена обеспечивают экспрессный (в течение 10-20 мин) ответ на него, что и будет соответствовать следующим стадиям патологического процесса. Течение сенсибилизации регулируется не только цитокинами профиля Тх2, но и соответствующими костимулирующими молекулами (CTLA-4, CD30L, CD40L, ОХ40 и др.). Второй тип рецепторов IgE - низкоспецифический FccRII (CD23) - экспрессируется на В-лим-фоцитах, эозинофилах, макрофагах и тромбоцитах, обеспечивает проявления IgE-опосредован-ной цитотоксичности по отношению к паразитам, регуляцию синтеза IgE и ряд других функций. IgE значительно отличаются по своим свойствам от других антител (табл.28). Прежде всего, они обладают цитотропностью (цитофильно-стью). Считается, что присущее им свойство при- крепляться к клеткам и фиксироваться в тканях связано с приобретенными в филогенезе дополнительными 110 аминокислотами на Fc-фраг-менте молекулы. Концентрация IgE в сыворотке крови потому и низка, что синтезируемые в региональных лимфоузлах молекулы IgE в меньшей степени попадают в кровоток, так как в основном фиксируются в окружающих тканях. Разрушение или инактивация этого участка Fc-фрагмента нагреванием (до 56°С) приводит к потере цитотропных свойств этих антител, т.е. они термолабильны. Фиксация антител клетками происходит при помощи рецептора, встроенного в мембрану клеток. Самой высокой способностью связывать IgE-антитела обладают рецепторы для IgE, найденные на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки получили название клетки-мишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3000 до 300000 молекул IgE. Рецептор для IgE обнаружен также на макрофагах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и лимфоцитах, однако их связывающая способность ниже. Эти клетки получили название клетки-мишени II порядка (рис. 41). Связывание IgE на клетках - зависимый от времени процесс. Оптимальная сенсибилизация может наступить через 24-48 ч. Фиксированные антитела могут долго находиться на клетках, поэтому аллергическая реакция может быть вызвана спустя неделю и больше. Особенностью IgE-антител является также трудность их обнаружения, так как они не участвуют в серологических реакциях. Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ Антиген
Дендритная клетка
Первичные клетки-мишени: тучная клетка,базофил т БАВ:протеазы,оксиданты,проста-гландины,лейкотриены,тромбок-саны,арилсульфатаза-В, гистаминаза
Нарушение структуры и функции органов Рис.40. Патогенез аллергических реакций I типа
Итак, первичное попадание аллергена в организм запускает через кооперацию дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов сложные механизмы синтеза IgE, фиксирующихся на клетках-мишенях. Повторная встреча организма с этим аллергеном приводит к образованию комплекса АГАТ, причем через фиксированные молекулы IgE и сам комплекс тоже станет фиксированным на клетках. Если аллерген оказался связанным хотя бы с двумя соседними молекулами IgE, то этого достаточно для нарушения структуры мембран клеток-мишеней и их активации. Начинается II стадия аллергической реакции. II.Стадия биохимических реакций. В этой стадии основную роль играют тучные клетки и базофилы крови, т. е. клетки-мишени I порядка. Тучные клетки (тканевые базофилы) - это клетки соединительной ткани. Они обнаруживаются преимущественно в коже, дыхательных путях, по ходу кровеносных сосудов и нервных волокон. Тучные клетки имеют большие размеры (10-30 мкм в диаметре) и со-
Часть I, ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
Лейкотриены ФХН-А ФАТ Калликреин Простагландины Оксиданты,лизосомальные ферменты, лейкотриены,ФАТ, простагландины,протеазы
держат гранулы диаметром 0,2-0,5 мкм, окруженные перигранулярной мембраной. Гранулы тучных клеток и базофилов крови содержат медиаторы: гистамин, гепарин, фактор хемотаксиса эозинофилов аллергии (ФХЭ-А), фактор хемотаксиса нейтрофилов аллергии (ФХН-А) (табл.29). Образование комплекса АГ-АТ на поверхности тучной клетки (или базофила крови) приводит к стягиванию белков-рецепторов для IgE, клетка активируется и секретирует медиаторы. Максимальная активация клетки достигается связыванием нескольких сотен и даже тысяч рецепторов. В результате присоединения аллергена рецепторы приобретают энзиматическую активность и запускается каскад биохимических реакций. Увеличивается проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Последние стимулируют эндомембранную проэстеразу, которая переходит в эстеразу и переводит в активную форму фосфолипазу D, гидролизующую мембранные фосфолипиды. Гидролиз фосфолипидов способствует разрыхлению и истончению мембраны, что облегчает слияние цитоплазматической мембраны с перигранулярной и разрыв цитоплазматической мембраны с выходом содержимого гранул (и медиаторов) наружу, происходит экзоци-тоз гранул. При этом важную роль играют процессы, связанные с энергетическим обменом,
Рис. 41. Кооперация клеток-мишеней и взаимодействие медиаторов аллергических реакций I типа особенно гликолиз. Энергетический запас имеет значение как для синтеза медиаторов, так и для выхода медиаторов через внутриклеточную транспортную систему. По мере развития процесса гранулы перемещаются на клеточную поверхность. Для проявления внутриклеточной подвижности определенное значение имеют микроканальцы и микрофиламенты. Энергия и ионы кальция необходимы для перехода микроканальцев в функционирующую форму, в то время как повышение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или снижение циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) дает обратный эффект. Энергия требуется также для освобождения гистамина из рыхлой связи с гепарином. По окончании реакции АГ-АТ клетка остается жизнеспособной. Кроме выхода медиаторов, уже имеющихся в гранулах тучных клеток и базофилов, в этих клетках происходит быстрый синтез новых медиаторов (табл.29). Источником их являются продукты распада липидов: фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, тромбок-саны и лейкотриены. Следует отметить, что дегрануляция тучных клеток и базофилов может происходить и под влиянием неиммунологических активаторов, т.е. активирующих клетки не через IgE-рецепторы. Это - АКТГ, вещество Р, соматостатин, нейро-тензин, химотрипсин, АТФ. Таким свойством
Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ Таблица 29 Медиаторы аллергических реакций I типа
обладают продукты активации клеток, вторично вовлекаемых в аллергическую реакцию, -катионный белок нейтрофилов, пероксидаза, свободные радикалы и др. Некоторые медикаменты также могут активировать тучные клетки и базофилы, например морфин, кодеин, рент-геноконтрастные вещества. В результате выделения из тучных клеток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов последние скапливаются вокруг клеток-мишеней I порядка. Нейтрофилы и эози-нофилы активируются и тоже высвобождают биологически активные вещества и ферменты. Часть из них являются также медиаторами повреждения (например, ФАТ, лейкотриены и др.), а часть (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфоли- паза Д и др.) - ферментами, разрушающими определенные медиаторы повреждения. Так, арилсульфатаза из эозинофилов вызывает разрушение лейкотриенов, гистаминаза - разрушение гистамина. Образующиеся простагландины группы Е снижают высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов. III.Стадия клинических проявлений. В результате действия медиаторов развивается повышение проницаемости микро-циркуляторного русла, что сопровождается выходом жидкости из сосудов с развитием отека и серозного воспаления. При локализации процессов на слизистых оболочках возникает гиперсекреция. В органах дыхания развивается бронхос-пазм, который, наряду с отеком стенки бронхи-
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ ол и гиперсекрецией мокроты, обусловливает резкое затруднение дыхания. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступов бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы (волдырь+гиперемия), кожного зуда, местного отека, диареи и др. В связи с тем, что одним из медиаторов является ФХЭ-А, очень часто I тип аллергии сопровождается увеличением количества эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате. В развитии аллергических реакций I типа выделяют раннюю и позднюю стадии. Ранняя стадия появляется в течение первых 10-20 мин в виде характерных волдырей. В ней преобладает влияние первичных медиаторов, выделяемых тучными клетками и базофилами. Поздняя стадия аллергической реакции наблюдается через 2-6 ч после контакта с аллергеном и в основном связана с действием вторичных медиаторов. Она характеризуется отеком, краснотой, уплотнением кожи, которое формируется в течение 24-48 ч с последующим образованием петехий. Морфологически поздняя стация характеризуется наличием дегранулирован-ных тучных клеток, периваскулярной инфильтрации эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами. Окончанию стадии клинических проявлений способствуют следующие обстоятельства: а) в ходе III стадии удаляется повреждающее б) благодаря в первую очередь ферментам эози 7.5.2. Аллергические реакции II типа (цитотоксический тип аллергии) Цитотоксическим его называют потому, что образующиеся к антигенам клеток антитела соединяются с ними и вызывают их повреждение и даже лизис (цитолитическое действие). В создание учения о цитотоксинах значительный вклад внесли выдающиеся русские ученые И.И. Мечников, Е.С. Лондон, А.А. Богомолец, Г.П. Сахаров. Свою первую работу о так называемых клеточных ядах (цитотоксинах) И. И. Мечников опубликовал еще в 1901 г. Причиной цитотоксических реакций является возникновение в организме клеток с измененными компонентами цитоплазматической мембраны. Большую роль в процессе приобретения клетками аутоаллергенных свойств играет действие на них различных химических веществ, чаще лекарственных препаратов. Они могут изменять антигенную структуру цитоплазматичес-ких мембран за счет конформационных превращений присущих клетке антигенов, появления новых антигенов, образования комплексов аллергенов с белками мембраны, в которых химическое вещество играет роль гаптена (например, 2-метилдофа-гипотензивный препарат). По одному из указанных механизмов может развиться аутоиммунная гемолитическая анемия. Повреждающее действие на клетку могут оказывать лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток, бактериальные энзимы, вирусы. Поэтому многие паразитарные, бактериальные и вирусные инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к различным клеткам тканей и развитием гемолитической анемии, тромбоцитопении и др. Патогенез цитотоксических аллергических реакций включает следующие стадии: I.Стадия иммунных реакций. В ответ на появление аутоаллергенов начинается выработка аутоантител IgG- и IgM-клас-сов. Они обладают способностью фиксировать комплемент и вызывать его активацию. Часть антител обладают опсонизирующими свойствами (усиливающими фагоцитоз) и обычно не фиксируют комплемент. В ряде случаев после соединения с клеткой происходят конформацион-ные изменения в области Fc-фрагмента антитела, к которому затем могут присоединяться К-клетки (киллеры). Общее свойство киллерных клеток - наличие у них мембранного рецептора для Fc-фрагмента IgG и способность к цитотоксическому действию (так называемая антителозависимая клеточная цитотоксичность), т.е. они способны к уничтожению только тех измененных клеток, которые покрыты антителами. К таким эффек-торным клеткам относят: гранулоциты, макрофаги, тромбоциты, клетки из лимфоидной ткани без характерных маркеров Т- и В-клеток и называемые К-клетками. Механизм лизиса у всех этих клеток одинаков. Антитела (IgG) участвуют в К-клеточном лизисе Fab- и Fc-фрагмента-
Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ Медиаторы аллергических реакций II типа Таблица 30
Fab
Fab Молекула IgG Рис.42. К-клеточный лизис Fab- и Fc-фрагментами IgG Клетка-мишень
Антигенные детерминанты Клетка-киллер
СЗ.С4 "Fc-рецептор,^~"V_
Цитолиз за счет комплемента Рис.43. Патогенез цитотоксических реакций ми (рис.42). Считается, что антитела служат «мостиком» между эффекторной клеткой и клеткой- мишенью. И. Стадия биохимических реакций. На этой стадии появляются медиаторы, иные, чем в реакциях реагинового типа (табл. 30). 1. Основными медиаторами комплемент-опосредованной цитотоксичности являются активированные по классическому пути (через комплекс АГ-АТ) компоненты комплемента: С4в2аЗв; СЗа; С5а; С567; С5678; С56789, образующие в мембране клетки гидрофильный канал, через который начинают проходить вода и соли. 2. Во время поглощения опсонизированных клеток фагоциты выделяют ряд лизосомальных ферментов, которые могут играть роль медиаторов повреждения (рис.43). 3. В ходе реализации антителозависимой клеточной цитотоксичности принимает участие сек-ретируемый гранулоцитами крови супероксидный анион-радикал. III. Стадия клинических проявлений. Конечным звеном комплемент- и антителозависимой цитотоксичности служат повреждение и гибель клеток с последующим удалением их путем фагоцитоза. Клетка-мишень является совершенно пассивным партнером в акте лизиса, и ее роль заключается лишь в экспозиции антигена. После контакта с эффекторной клеткой клетка-мишень гибнет, а эффектор-ная клетка выживает и может взаимодейство-
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ к*ть с другими мишенями. Гибель клетки-мишени обусловлена тем, что в поверхности мембран клетки образуются цилиндрические поры Явметром от 5 до 16 нм. С появлением таких грвнсмембраиных каналов возникает осмотическая ток (вход в клетку воды) и клетка гибнет. Цитотоксический тип играет важную роль в иммунном ответе, когда в качестве антигена выступают чужеродные для данного организма клетки, например микробы, простейшие, опухолевые или отработавшие свой срок клетки организма. Однако в условиях, когда нормальные клетки организма под влиянием воздействия приобретают аутоантигенность, этот защитный ■еханизм становится патогенным и реакция из юшунной переходит в аллергическую, приводя к повреждению и разрушению клеток тканей. Цитотоксический тип реакции может быть здним из проявлений лекарственной аллергии в виде лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии и др. Этот же механизм включается и при попадании в организм гомологичных антигенов, например при переливании крови в виде аллергических гемотрансфузионных реакций (на многократное переливание крови), при гемолитической болезни новорожденных. Действие цитотоксических антител не всегда ааканчивается повреждением клеток. При этом имеет большое значение их количество. При малом количестве антител вместо повреждения можно получить феномен стимуляции. Например, с длительным стимулирующим действием естественно образовавшихся аутоантител к щитовидной железе связывают некоторые формы тиреотоксикоз а. 7.5.3. Аллергические реакции III типа (реакции иммунных комплексов) Повреждение при этом типе аллергических реакций вызывается иммунными комплексами АГ-АТ. Вследствие постоянного контакта человека с какими-либо антигенами в его организме постоянно происходят иммунные реакции с образованием комплекса АГ-АТ. Эти реакции являются выражением защитной функции иммунитета и не сопровождаются повреждением. Однако при определенных условиях комплекс АГАТ может вызывать повреждение и развитие заболевания. Концепция о том, что иммунные комплексы (ИК) могут играть роль в патологии, была высказана еще в 1905 г. К. Пирке и Б. "лава 7 / АЛЛЕРГИЯ I 2 Заказ Кг 532 Шиком. С тех пор группа заболеваний, в развитии которых основная роль отводится ИК, получила название болезней иммунных комплексов. Причиной иммунокомплексных заболеваний являются: лекарственные препараты (пенициллин, сульфаниламиды и др.), антитоксические сыворотки, гомологичные у-глобулины, пищевые продукты (молоко, яичные белки и др.), ингаляционные аллергены (домашняя пыль, грибы и др.), бактериальные и вирусные антигены, антигены мембран, ДНК клеток организма и др. Важно, что антиген имеет растворимую форму. В патогенезе реакций иммунных комплексов различаются следующие стадии (рис.44): I. Стадия иммунных реакций. В ответ на появление аллергена или антигена начинается синтез антител, преимущественно IgG- и IgM-классов. Эти антитела называют также преципитирующими за их способность образовывать преципитат при соединении с соответствующими антигенами. При соединении AT с АГ образуются ИК. Они могут образовываться местно, в тканях либо в кровотоке, что в значительной мере определяется путями поступления или местом образования антигенов (аллергенов). Патогенное значение ИК определяется их функциональными свойствами и локализацией вызываемых ими реакций. От количества и соотношения молекул АГ и AT зависят величина комплекса и структура решетки. Так, крупнорешетчатые комплексы, образованные в избытке AT, быстро удаляются из кровотока ретикулоэндотелиальной системой. Преципитированные, нерастворимые ИК, образованные в эквивалентном соотношении, обычно легко удаляются при помощи фагоцитоза и ие вызывают повреждения, за исключением случаев их высокой концентрации или образования в мембранах с фильтрующей функцией (в гло-мерулах, сосудистой оболочке глазного яблока). Небольшие комплексы, образованные в большом избытке антигена, циркулируют длительное время, но обладают слабой повреждающей активностью. Повреждающее действие обычно оказывают комплексы растворимые, образованные в небольшом избытке антигена, м.м. 900-1000 КД. Они плохо фагоцитируются и долго находятся в организме. Значение вида антител определяется тем, что их разные классы и подклассы обладают различной способностью активировать комплемент и фиксироваться через Fc-рецепторы на фагоцитирующих клетках. Так, IgM и IgG, э связывают комплемент, a IgE и IgG4 - нет. При образовании патогенных ИК развивается воспаление различной локализации. Ингаляционные антигены способствуют прежде всего реакциям в альвеолярных капиллярах (аллергический альвеолит). Решающую роль для циркулирующих в крови ИК играют проницаемость сосудов и наличие определенных рецепторов в тканях. И. Стадия биохимических реакций. Под влиянием ИК и в процессе их удаления образуется ряд медиаторов, основная роль которых заключается в обеспечении условий, способствующих фагоцитозу комплекса и его перевариванию. Однако при определенных условиях процесс образования медиаторов может оказаться чрезмерным, и тогда они начинают оказывать и повреждающее действие.
Рис.44. Патогенез аллергических реакций III типа 178 Основными медиаторами являются: 1. Комплемент, в условиях активации которого различные компоненты и субкомпоненты оказывают цитотоксическое действие. Ведущую роль играет образование СЗ, С4, С5, которые усиливают определенные звенья воспаления (СЗв усиливает иммунную адгезию ИК к фагоцитам, СЗа играет роль анафилатоксина, как и С4а, и т.д.). 2. Лизосомальные ферменты, освобождение которых во время фагоцитоза усиливает повреждение базальных мембран, соединительной ткани. 3. Кинины, в частности брадикинин. При повреждающем действии ИК происходит активация фактора Хагемана, в результате из а-гло-булинов крови под влиянием калликреина образуется брадикинин. 4. Гистамин, серотонин играют большую роль в аллергических реакциях III типа. Источником их являются тучные клетки, тромбоциты и ба-зофилы крови. Они активируются СЗа- и С5а-компонентами комплемента. 5. Супероксидный анион-радикал также принимает участие в развитии реакции этого типа. Действие всех перечисленных основных медиаторов характеризуется усилением протеоли-за. III. Стадия клинических проявлений. В результате появления медиаторов развиваются воспаление с альтерацией, экссудацией и пролиферацией, васкулиты, приводящие к появлению узловатой эритемы, узелкового периартериита. Могут возникать цитопении (например, гранулоцитопения). Вследствие активации фактора Хагемана и/или тромбоцитов иногда происходит внутрисосудистое свертывание крови. Третий тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка и др.). При значительной активации комплемента развивается системная анафилаксия в виде шока. 7.5.4. Аллергические реакции IV типа (опосредованные Т-клетками) Эта форма реактивности сформировалась на поздних этапах эволюции на основе иммунологических реакций и воспаления. Она направле- Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ Медиаторы аллергических реакций, опосредованных Т-клетками Таблица 31
на на распознавание и ограничение действия аллергена. IV тип иммунного повреждения лежит в основе многих аллергических и инфекционных заболеваний, аутоиммунных болезней, отторжения трансплантата, контактного дерматита (контактная аллергия), противоопухолевого иммунитета. Самым ярким ее проявлением служит туберкулиновая реакция, которая в клинической практике используется в виде реакции Манту. Относительно позднее проявление этой реакции (не ранее чем через 6-8 ч в месте введения возникает покраснение, в дальнейшем эритема увеличивается и достигает расцвета через 24-48 ч после введения антигена) позволило также назвать ее гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ). Этиология и особенности антигенной стимуляции при ГЗТ. Антигены, индуцирующие ГЗТ, могут иметь различное происхождение: микробы (например, возбудители туберкулеза, бруцел- Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ леза, сальмонеллеза, дифтерии, стрептококки, стафилококки), вирусы коровьей оспы, герпеса, кори, грибы, тканевые белки (например, коллаген), антигенные полимеры аминокислот, низкомолекулярные соединения. По химической природе антигены, которые способны вызвать ГЗТ, относятся чаще к белковым соединениям. Белки, вызывающие ГЗТ, отличаются низкой молекулярной массой и «слабыми» иммуноген-ными свойствами. Поэтому они не способны в достаточной мере стимулировать антителообра-зование. Иммунологическая реакция при ГЗТ обладает рядом отличительных особенностей. Иммунный ответ направлен не только к гапте-ну, как это имеет место при реакциях немедленного типа, но и к белку-носителю, причем специфичность в отношении антигена при ГЗТ выражена гораздо сильнее, чем при реакциях немедленного типа. На формирование ГЗТ могут оказать влияние и качество, и количество поступающего в организм антигена. Как правило, для воспроизведения ГЗТ требуется небольшое количество антигена (микрограммы). В патогенезе аллергической реакции IV типа условно, как и в аллергических реакциях I, II, III типов, можно выделить три стадии (рис. 45). I. Стадия иммунных реакций. Поступающий в организм антиген чаще всего встречается с макрофагом, обрабатывается им, а затем в переработанном виде передается Txl, имеющим на своей поверхности рецепторы для антигена. Они распознают антиген, а затем с помощью интерлейкинов запускают пролиферацию эффекторных Т-клеток воспаления с фенотипом CD4+, а также клеток памяти. Последнее немаловажно. Клетки памяти позволяют сформировать быстрый иммунный ответ при повторном попадании антигена в организм. Осуществляющие ГЗТ лимфоциты захватыва- ют антиген, по-видимому, в непосредственной близости от места его введения. Необходимым условием активации лимфоцитов является одновременное связывание Т-клетки как с антигеном, так и с молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA). В результате одновременного «двойного распознавания» антигена и продуктов HLA начинается пролиферация клеток (трансформация лимфоцитов) и превращение их из зрелых в бласты. П. Стадия биохимических реакций. Антигенная стимуляция лимфоцитов сопровождается их трансформацией, образованием и дальнейшим выделением медиаторов ГЗТ. Для каждого медиатора на клетках-мишенях обнаружены рецепторы. Действие медиаторов неспецифично (для их действия не нужен антиген). Биологический эффект цитокинов разнообразен (табл.31). Они изменяют клеточную подвижность, активируют клетки, участвующие в
Рис. 45. Патогенез аллергических реакций IV (клеточно-опосредованного) типа Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
воспалении, способствуют пролиферации и созреванию клеток, регулируют кооперацию им-мунокомпетентных клеток. Клетками-мишенями для них служат макрофаги и нейтрофилы, лимфоциты, фибробласты, стволовые клетки костного мозга, опухолевые клетки, остеокласты и др. Все цитокины ГЗТ - белки, большинство из которых гликопротеиды. В зависимости от оказываемого эффекта, цитокины делятся на две большие группы: 1) факторы, подавляющие функциональную активность клеток (МХБ, ФНО); 2) факторы, усиливающие функциональную активность клеток (фактор переноса; МВБ; ми-тогенный и хемотаксические факторы). Ш. Стадия клинических проявлений. Зависит от природы этиологического фактора и той ткани, где «разыгрывается» патологический процесс. Это могут быть процессы, протекающие в коже, суставах, внутренних органах. В воспалительном инфильтрате преобладают мононуклеарные клетки (лимфоциты, мо-коциты и макрофаги). Нарушение микроцирку-дяции в очаге повреждения объясняется повышением проницаемости сосудов под влиянием медиаторов белковой природы (кинины, гидролитические ферменты), а также активацией свертывающей системы крови и усилением образования фибрина. Отсутствие значительного отека, так характерного для иммунных поражений при аллергических реакциях немедленного типа, связано с весьма ограниченной ролью гистами-на в ГЗТ. При ГЗТ повреждение может развиваться в результате: I) прямого цитотоксического действия СШ+Т-лимфоцитов на клетки-мишени (ФНО и комплемент не принимают участия в этом про-I щессе); 2) цитотоксического действия ФНО (так как ■ даться могут не только те клетки, которые выз- вали его образование, но и интактные клетки в зоне его образования); 3) выделения в процессе фагоцитоза лизосо- Составной частью ГЗТ является воспаление, которое присоединяется к иммунной реакции действием медиаторов патохимической стадии. Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ Как и при иммунокомплексном типе аллергических реакций, оно подключается в качестве защитного механизма, способствующего фиксации, разрушению и элиминации аллергена. Однако воспаление является одновременно фактором повреждения и нарушения функции тех органов, где оно развивается, и ему отводится важнейшая патогенетическая роль в развитии инфекционно-аллергических, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 596 | Нарушение авторских прав |
Гистамин
ФХЭ-А
OJy Тромбоциты ™ ~~^ Серотонин,гистамин,тромбоксан А2
'Ре-рецептор --< I $%$%
